脂肪细胞外泌体miRNA骨质疏松的简单介绍

本文目录一览：

• 1、上了年纪，容易骨质疏松？提醒：不想骨头变脆，请坚持做3件事
• 2、女人进入更年期后容易患上哪些疾病？你知道吗？
• 3、细胞外miRNAs：从生物标志物到生理和疾病的调节因子
• 4、肥胖症类型有哪些?各有什么特点?
• 5、骨质疏松与减肥有关系吗？

上了年纪，容易骨质疏松？提醒：不想骨头变脆，请坚持做3件事

随着生活水平的不断提高，人类的平均寿命也在延长，但同时，老年性 骨质疏松症 的发病率也在逐年增加。

《骨质疏松症中国白皮书》中的数据显示，目前我国50岁以上人群中，骨质疏松患者数量接近 七千万 。并且根据中国外科植入物专委会的预测，到了2050年，我国骨质疏松患者或将上升到 2.12 亿人。

其中老年人，就是 骨质疏松症 的高发人群。

因此不少人有这么一个疑问：“是不是年龄越大，骨头就越松越容易得骨质疏松？”

什么是骨质疏松？这是一种以 骨量低、骨组织微结构损坏 ，导致 骨脆性增加 ，易发生 骨折 为特征的全身性骨病。

因此在患有骨质疏松症时，我们骨骼的内部结构会变得脆弱，当骨头的质量和力量都在减弱的时候，可能轻微的摔倒或磕碰就能导致骨折。

而 年龄 是骨质疏松的危险因素。

首先是因为激素的影响，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率女性占20.7%。

这是因为女性绝经后， 雌激素 对破骨细胞的抑制作用减弱，破骨细胞的数量增加就导致了骨吸收功能增强，继而发生骨质疏松。

其次是年龄的增长，老年人 机体功能逐渐减弱 ，骨头重塑、修复的速度下降，分解掉的骨组织超过了新生的骨组织，骨质加速丢失，导致骨质疏松。

再加上年纪一大，老年人的运动减少，骨骼的成骨细胞减少，而《成人成骨细胞对破骨细胞的调控作用及与骨质疏松的关系》中指出：成骨细胞自身特征变化导致 骨重建失衡 是骨质疏松的根本原因之一。

因此，年龄越大，骨头越松，也不无道理。

另外，关于骨质疏松这个沉默的杀手，我们要正确对待，才能做到正确的预防和治疗。以下这3个误区，一定要规避。

误区一：年纪大了，就会骨质疏松，是正常现象

不少朋友会认为，骨质疏松就和老年斑一样，年纪大了就在所难免，所以可以不用预防、治疗。

虽然年龄是骨质疏松的危险因素之一，但这并不代表预防不了。加之骨质疏松的危害不单单是容易发生骨折，还会因为其活动受限，而引发一些如 肺栓塞、坠积性肺炎 等危及生命的疾病。

因此积极应对骨质疏松，才是正确的选择。

误区二：骨质疏松就是缺钙，补钙就行了

首先我们要知道，对于骨质疏松的防治，归根结底就是要 增加骨骼中骨基质和骨矿物质的含量 ，防止骨质的分解和流失，减轻骨质疏松引起的疼痛。

钙是保持骨骼强壮的关键物质，一旦缺乏还会加快骨量的丢失， 因此很多人觉得，骨质疏松需要补钙，也无可厚非。

但要注意，钙并不是保持骨骼强壮的唯一关键物质，所以骨质疏松也不是单纯补钙就能防治的。

因为骨质疏松是一种遗传和环境共同作用的疾病， 雌激素、遗传、营养、物理因素 都与之息息相关。所以想要改善骨质疏松，就得先找到导致骨质疏松的成因，对症下药，而不是单纯补充营养成分。

误区三：因为骨头松，怕骨折，就干脆不运动

我们说了，骨质疏松会导致我们可能轻微地摔倒或磕碰就发生骨折，因此很多朋友在得知自己患上骨质疏松后，就拒绝运动，害怕动一下哪里就折了。

但其实骨质疏松患者更应该进行 合理的运动 ，适当的力学刺激有利于 修复骨骼微损伤、增加骨密度 。骨质疏松患者可以选择强度相对较小的运动，比如 慢跑、瑜伽、太极 等，做到循序渐进。

从以上内容中，相信不少朋友已经正确认识骨质疏松症。接下来我们再讲讲，骨质疏松的三大症状。

老年骨折患者超过三成与骨质疏松相关，而年龄越大，患骨质疏松的几率就越高。所以老年朋友一定注意，如果有以下三大症状，或提示你可能是骨质疏松了。

最常见的症状是出现了 腰背或全身骨疼痛 。通常出现在睡觉翻身、长时间起坐站立时，有时候还会伴有 肌肉痉挛 。除此之外，明显的负重能力下降、简单劳动后觉得劳累不堪，也是骨质疏松患者的症状之一。

另外一个明显症状，就是容易在 胸腰椎、髋部、肋骨、骨盆 等部位发生 骨折 。可能一个轻微的磕碰，就能发生骨折，而且愈合的时间相比不患病者更长，也容易发生 二次骨折 。

而严重的骨质疏松患者，因为 椎体压缩性骨折 ，即脊椎椎体负重增大，出现压缩变形，就会出现 身高变矮、驼背 等脊柱畸形。

当然，我们也可以通过骨密度检查准确地检测我们有没有骨质疏松。而骨密度检查报告上的数值，我们也称为“T值”。对于“T值”，根据世界卫生组织的解释可以解读为：

当T值大于等于-1.0，则正常骨密度；

当T值在-1.0到-2.5之间，则骨密度低下；

当T值小于-2.5，则提示骨质疏松。

骨质疏松如今已影响了我国上亿人，严重危害了中老年人的生活质量。因此，对于骨质疏松的预防和治疗，是我们必须要重视的 健康 问题。

《 健康 指南》指出，发生骨盆骨折后1年内，因各种并发症死亡的患者高达20%，而有50%的存活者生活不能自理，严重影响生命质量。而恰恰骨质疏松患者骨折的好发部位在 胸腰椎、肋骨、骨盆 等。

因此，改善骨质疏松尤为重要。做到 “三不吃二坚持” ，或能 强筋健骨 。

三不吃：不吃以下三种“磨骨”食物

一不吃高盐食物

很多老年人因为味蕾的敏感性下降，长期处于嘴淡无味的状态，因此特别喜欢重盐重口味的食物，比如 罐头、腌咸菜、果脯 等食物。

但这些高盐食物，和骨质疏松的发生其实密切相关。因为体内摄入过多的盐，在肾小管重吸收的时候， 增多的钠离子和钙离子会发生竞争，加快体内钙的排出 。

此外高盐还会刺激人的 甲状旁腺 ，引起破骨细胞膜上的腺苷酸环化酶， 损坏了正常的骨质代谢 ，容易发生骨质疏松，增加骨折的几率。

高盐饮食不光会影响我们的骨头，还会 增加肾脏的负担、患高血压和水肿的风险 。而世界卫生组织建议，每人每天摄入盐含量，不超过 5克 ，如果是高血压患者，每日食盐量还应该控制在 4克 以下。

二不吃脂肪含量高的食物

《肥胖与骨质疏松》指出，脂肪组织会通过 分泌细胞因子影响间充质干细胞的分化 ，同时肥胖者体内 胰源性激素水平增加 ，会和脂肪细胞因子一同组成复杂的作用网络，从而影响 骨的形成和骨密度 。

而杂志《放射学》中也有提到，肝脏与肌肉脂肪水平高的人，其骨髓的脂肪水平也会相对较高。研究中发现，血液中 甘油三酯水平越高 ， 骨髓的脂肪水平也会增高，骨骼的密度就会降低 。

这是因为 脂肪堆积导致骨质流失 ，骨头变得脆弱，增加骨骼断裂的风险，出现骨质疏松。

因此，想要预防和改善骨质疏松，日常中要少吃脂肪含量高的食物，比如 坚果类、油炸类、奶油蛋糕、肥肉 等，把体重控制在合理范围内。

三不吃烟酒

《中国吸烟危害 健康 报告》明确指出， 抽烟会加速骨密度降低 ，增加患骨质疏松的风险。其中 烟碱会刺激破骨细胞，骨吸收量增加，导致骨量减少、骨作用减弱 。

另外，香烟中的有害物质还会 促进雌激素的分解 ，而雌激素会对破骨细胞的抑制作用减弱，破骨细胞的数量增加就导致了骨吸收功能增强，继而发生骨质疏松。

而酒精则会导致骨骼中 钙、镁 等矿物质流失， 抑制骨细胞正常代谢 ，同时酒精还会对钙的吸收造成影响，继而加重骨质疏松。

说完“三不吃”，我们再来说说 “二坚持” ：坚持做好以下两件事。

一要坚持合理运动

虽然说骨质疏松患者的骨头非常脆弱，但无论是对骨质疏松的预防还是改善，运动都是必不可少的。

合理的运动，一个可以锻炼肌肉，肌肉强健可以 保护骨骼 ， 减少骨质的流失 ；第二个可以使身体 保持平衡，防止摔倒 ，要知道，对于骨质疏松患者而已，即使是一次轻微的磕碰摔倒，都有骨折的可能。

日常中，可以做像 散步、慢跑、太极拳、瑜伽、乒乓球 等运动，尽量选择户外活动，还可以通过晒太阳补充人体所需的 维生素D ，以 促进体内钙的吸收 。

二要坚持补充足够的钙

钙质的流失和钙吸收的减少 ，会导致 骨小梁的稀疏、骨密度降低 ，从而发生骨质疏松，因此钙的摄入就显得尤为重要。

根据《中国居民膳食营养素参考摄入量》公布的数据，老年人每天需要摄入 1000mg 左右的钙。而钙含量比较高的食物，包括 奶制品、西兰花、菠菜、海产品 等等。

总结：

骨质疏松作为沉默的 健康 杀手，其导致的 骨折是老年患者致残或致死的主要原因之一 。

虽然骨质疏松危害性极大，但我们仍可以通过日常的习惯入手，积极预防应对，秉承着 “早预防、早诊断、早治疗、早获益” 的原则，减少其对我们 健康 造成的影响。

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女人进入更年期后容易患上哪些疾病？你知道吗？

大部分女性进入了45岁以后都是会逐渐进到女性更年期。在更年期中间，身体会发生较多的不舒服病症；例如头昏、心慌气短、身体困乏、失眠症、月经转变等，一部分女性还会继续发生心态易起伏、出虚汗的状况，其生活品质也会因而遭受许多的危害。不仅如此，女性在女性更年期还非常容易遭受下列5种病症的侵害，大伙儿最好是保持警惕。

1、严重便秘

女性进入了女性更年期以后，发生严重便秘的频率便会大大增加。由于这些时间范围里女性的生长激素发生过大的起伏，心态也是有很有可能变得出现异常焦虑情绪，让人体内的自主神经系统作用变得混乱，肠胃就无法一切正常肠蠕动，使大便变得艰难。

再加上女性在这个期内若不是留意饮食搭配，常常吃一些过度辛辣食物、刺激性的食材，就更为非常容易发生严重便秘。

2、乳腺癌

在临床医学上面有许多的女性都是在女性更年期被诊断得了了乳癌。乳腺癌的发生和人体内的雌性激素、性激素水准有较大的关联；由于女性在女性更年期里会导致生长激素的分泌发生转变，乳房遭受过多的刺激性以后就会有很有可能发生恶化。

女性在女性更年期里，饮食结构很有可能会发生转变，假如平常吃得过度油腻感，常常吃高热量食物，身体便会变得肥胖症。此刻，身体对脂肪细胞的新陈代谢也会变得出现异常，导致雌性激素很多代谢，泌乳素也很多生成，再添加一些不好原因的刺激性，乳腺细胞也非常容易发生恶化。

3、骨质疏松

女性更年期的女性很容易遭受骨质疏松的侵害，这是由于身体的雌性激素水准变弱以后就会有很有可能导致身体不可以充足的消化吸收钙营养成分。

这个时候，身体里边的骨钙也是有很有可能很多外流，骨质疏松的情形就非常容易发生。为了更好地降低这样的事情的发生率，女性在女性更年期就需要适当地吃一些钙营养丰富的食材，例如奶制品、豆类食品、贝类、鱼种食材。

4、阴道炎症

女性进入了女性更年期，就代表着子宫卵巢逐渐衰落。子宫卵巢不可以正常的的代谢生长激素，因此子宫的功能也会变弱，不可以正常的的转化成月经，其生育功能也会慢慢缺失。此外，阴道内的均衡也被摆脱，病菌大量的繁育以后就非常容易侵害阴道内，使阴道炎症因而发生。

5、心脏病

女性在女性更年期会发生激素紊乱的状况，导致女性的心态易起伏，夜里睡眠质量不好，身体的里面自然环境造成一定的变动而造成心血管遭受损害。

例如凝血及其血糖发生转变以后就会有很有可能导致心血管的压力加剧，导致女性有时发生心率失常或是心梗这类的病症。

温馨提醒：

女性更年期的女性应当加强身体的保养，以防以上五种病症悄悄地发生。若是发觉身体发生腹疼、白带异常、身体困乏、浑身酸痛或是心慌气短这类的病症，就需要按时到医疗机构进行查验，请医师判断病况以后立即合理治疗。

假如更年期综合征比较比较严重，女性也需要在医师的辅导下服食药品调理身体，协助本身缓解更年期的症状。

细胞外miRNAs：从生物标志物到生理和疾病的调节因子

原文链接： Cell Metabolism 30, October 1, 2019. Extracellular miRNAs: From Biomarkers to Mediators of Physiology and Disease. IF: 22.415

miRNAs可在血清和其他体液中发现，并可作为疾病的生物标志物。更重要的是，分泌型miRNAs，尤其是胞外囊泡(EVs)如外泌体分泌的miRNAs，可能介导不同组织间的旁分泌和内分泌通讯，从而调节基因表达和远程调控细胞功能。分泌型miRNAs受影响时可能会导致组织功能障碍、衰老和疾病。 脂肪组织是循环外泌体miRNA的重要来源。 在许多代谢条件下发生的脂肪组织质量或功能的改变可以导致循环miRNA的改变，从而引起机体一系列的功能改变。

这篇综述回顾了得出这些结论的研究，并讨论了如何为新的研究奠定基础，有助于进一步确定细胞外miRNA作为细胞间通讯的重要介质如何发挥强大作用。

综述分为以下几个部分：

MicroRNAs (miRNAs)是由体内各种细胞产生的约22个nt的调节性非编码小RNA。许多miRNAs在进化过程中高度保守，尽管它们的多样性和数量与机体的复杂性相关。秀丽隐杆线虫的基因组包含437个miRNAs，小鼠超过1500个，而人类的miRNAs在2000到3000个之间(数据来自miRBase，第22版)。许多miRNAs可以无所不在地表达，而其他的则具有组织特异性。这种分布模式是由细胞内miRNA前体的转录和转录后调控所驱动的。

在细胞核中，初级miRNAs(pri-miRNAs)被RNA聚合酶II转录，然后由微处理器复合物(内含核糖核酸内切酶DROSHA及其RNA binding partner DGCR8)或剪接机制的组件进行处理。这导致了约70个nt的pre-miRNAs，被XPO5和Ran GTPase输出到细胞质中。pre-miRNAs被III型核糖核酸内切酶DICER和RNA结合蛋白TRBP与PACT共同处理，产生双链miRNAs duplex。这些miRNAs duplex被加载到RNA诱导的沉默复合体（RISC），在RISC中，Argonaute-2 (AGO2)及其分子伴侣HSC70/HSP90介导双链miRNAs duplex的一条链与其靶mRNA结合（另一条链一般很快被降解了），抑制mRNA的翻译和/或加速mRNA的降解。也有一些miRNAs发挥非常规的相反作用：诱导转录和上调蛋白表达的。不依赖DICER的miRNA生成也有报道，但它们的影响有限。

与mRNAs类似，miRNA表达谱也可作为细胞标志物。例如，miR-122在肝脏中高度表达，占该组织中总miRNA表达量的70%。肌肉细胞中富含miR-1、miR-133a、miR-133b、miR-206、miR-208a、miR-208b、miR-486和miR-499，因此这些miRNAs被称为myomiRs；miR-9和miR-124几乎完全在大脑中表达，后者占了该组织中近50%的miRNA含量；而β细胞是唯一高丰度表达miR-375的细胞。另一方面，一些细胞，如脂肪细胞和干细胞，表达多种miRNAs。

为了理解miRNAs 的表达如何在特定细胞类型中促进该组织的发育和稳态，产生了多种 细胞类型特异性DICER或DGCR8敲除小鼠 。中枢神经系统、胰腺、骨骼肌和心肌的DICER敲除使小鼠不能成活或出现严重的发育缺陷。而肝脏特异性DICER敲除小鼠(LDicerKO)和脂肪细胞特异性敲除小鼠DICER (ADicerKO)或DGCR8 敲除小鼠(ADgcr8KO)在成年之前与野生型的幼鼠难以区分，直到它们开始出现代谢功能障碍。包括LDicerKO小鼠肝脂质沉着症和早发性肝细胞癌；ADicerKO和ADgcr8KO小鼠部分出现脂肪营养不良和胰岛素抵抗。许多表型是因为miRNAs生成受阻改变mRNA半衰期和细胞的翻译功能，但是有一些表型因为其他组织中基因表达和功能的变化引起的二级改变，提示细胞非自治组织miRNAs损失的影响。当ADicerKO小鼠移植正常脂肪组织后，其肝脏基因表达发生逆转，提示这些变化受脂肪组织分泌的miRNAs调控。这种现象产生一个假象：每个细胞的miRNAs是内源性miRNAs产生和外源性miRNAs摄取的总和。要证实这一假设，就需要发展稳健的技术来追踪miRNAs起源和运输。

miRNAs可以通过囊泡转运和蛋白载体的机制被细胞输出和导入是miRNAs具有潜在的细胞和组织间通讯作用的强有力支持。这个概念最早是由Valadi等人在 2007年 提出的，他们在不同细胞系分泌的胞外囊泡(EVs)中识别出大量的mRNAs和miRNAs，这些囊泡可以被其他细胞吸收，然后将mRNAs和miRNAs释放到靶细胞中。 2010年 有研究表明，体液中存在miRNAs，且它们的水平与疾病进展相关。从那时起， 细胞外miRNAs转运机制 被广泛研究，目前已知 的两条主要途径 是： (1)通过EVs主动转运；(2)作为蛋白-miRNA复合物的一部分转运 。此外，可能有一些miRNAs是从破损或受损的细胞中泄漏出来的。

通常，多泡体(MVBs)与质膜融合产生的较小的EVs ( 200nm )称为外泌体(图1)，而质膜直接向外出芽和裂变形成的较大EVs ( 200nm )称为微囊泡。直接出芽也能产生类似外泌体的小泡，被称为梭状囊泡或胞外体。

除EVs外，miRNAs还可能在含有蛋白复合物的血液中被运输。这些复合物也可以进入细胞并传递miRNAs来抑制靶mRNA。 低密度(LDL)和高密度(HDL)脂蛋白 都可以在循环中运输miRNAs。在HDLs的情况下，结合的miRNAs可以通过B类I型清道夫受体被受体细胞吸收并在细胞内释放从而调节受体细胞基因表达。

尽管EVs相关和脂蛋白结合的miRNAs在功能上很重要，但它们只是占循环中发现的所有miRNAs的一部分。在一些研究中，在人类血清中发现超过一半的miRNAs可能与核糖核酸蛋白结合，包括argonaute ( AGO2 )；然而，其中只有一小部分是通过这种方式运输的。核仁蛋白核磷蛋白1 (nucleophosmin 1, NPM1 )也被发现可以携带和保护细胞外miRNAs不被降解。

生物标志物是一种可以用于疾病检测和/或预后预测的分子。一个好的生物标志物最重要的四个特征是特异性、敏感性、稳定性和非侵入性。 循环miRNAs水平的变化与多种疾病相关，包括2型糖尿病(T2D)、肥胖、心血管疾病(CVD)、癌症、神经退行性疾病等。

这部分内容参考我写的 ChemicalReviews综述 ，那里面有更详细的描述。

脂肪组织的功能除了以甘油三酯的形式储存能量外，还能分泌调控全身新陈代谢的分子来维持机体内环境平衡。这些分子包括脂肪产生的激素(被称为脂肪因子)，信号脂质，炎症介质和EVs miRNAs。 ADicerKO小鼠约三分之二的循环miRNAs显著减少，这表明了脂肪组织对循环miRNAs库的显著贡献。 患有各种脂肪营养不良的患者，其循环外泌体miRNAs也有显著改变。重要的是，脂肪组织分泌的miRNAs已经被证明可以到达肝脏和肌肉等器官，并调节该组织基因和蛋白质的表达。

脂肪来源的循环miRNAs以内分泌方式控制代谢稳态的一个例子是2017年Thomou等人通过脂肪来源的miR-99b调控肝脏FGF21。 ADicerKO小鼠循环EVs中的miR-99b水平降低，肝脏中Fgf21 mRNA及3' UTR-报告基因活性的上调，这两种现象可通过往循环中加入含有 miR-99b 的EVs显著纠正。ADicerKO小鼠还显示出其他组织(包括肌肉、β细胞和骨骼)功能障碍，以及全身胰岛素抵抗。 但具体是哪些循环外泌体miRNAs参与了这些表型仍有待确定。

其他研究表明，来源于脂肪EVs的miRNAs也可以发挥旁分泌功能。从含有 miR-16、miR-27a、miR-146b和miR-222 的大脂肪细胞中释放的EVs可以转移到小脂肪细胞中，从而刺激其脂肪生成和脂肪细胞肥大。脂肪细胞分泌这些miRNAs是由游离脂肪酸和H 2 O 2 诱导的，在老年小鼠的血清中这些miRNAs表达上调。这些结果提示促进脂质积累和胰岛素抵抗的信号可能通过脂肪细胞的分泌miRNAs从胰岛素抵抗的脂肪细胞向新形成的脂肪细胞传播。肥胖患者的多种脂肪组织衍生的循环miRNAs(通过含脂肪特异性蛋白FABP4的细胞外颗粒的亲和纯化鉴定)在减肥手术一年后发生了显著变化。估计这些miRNAs可靶向WNT/β-catenin和胰岛素信号通路的成分。减肥手术后差异表达的miRNAs中， let-7a和miR-16 的靶标涉及胰岛素受体信号传导，并且这些miRNAs的水平与支链氨基酸（BCAA）的水平相关，表明它们可能与全身胰岛素抵抗相关。

胰岛细胞不仅可以通过分泌胰岛素和胰高血糖素来控制代谢，还可以通过分泌miRNAs来控制代谢。 初级胰岛细胞和β细胞来源的MIN6细胞在收到胰岛素分泌刺激时可释放特定的miRNAs。例如，与瘦组相比，肥胖ob/ob小鼠的血清、胰岛、肝脏和骨骼肌中 miR-223 表达上调。但其前体pri-miR-223仅在胰岛中升高，这表明其他组织中成熟miR-223水平升高来源与胰岛。miR-223已被证明能与 Glut4 mRNA的3' UTR结合，下调脂肪组织中的GLUT4( 葡萄糖的代谢取决于细胞对葡萄糖的摄取，然而，葡萄糖无法自由通过细胞膜脂质双层结构进入细胞，细胞对葡萄糖的摄入需要借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（glucose　transporters）简称葡萄糖转运体（GLUT）的转运功能才能得以实现。GLUT4就是其中的一种形式 )，上调心肌细胞的GLUT4表达。

miR-155、miR-142-3p和miR-142-5p 可能从T淋巴细胞来源的EVs转移到β细胞，导致炎症通路、细胞凋亡的激活和胰岛素缺乏性糖尿病的发生。

人单核细胞在促炎刺激后分泌的EVs具有高水平的 miR-150 。用这些EVs孵育微血管内皮细胞可下调miR-150靶基因c-Myb，这是一种参与内皮细胞迁移的转录因子。miR-150在体外过表达可诱导内皮细胞迁移，这种作用可通过动脉粥样硬化患者（miR-150水平上调）血浆中的EVs孵育来模拟。来自血管平滑肌细胞的EVs已被证明能够促进 miR-155 向内皮细胞的转移，通过降低紧密连接蛋白的水平来影响内皮屏障的完整性。暴露于氧化的低密度脂蛋白（LDL）的内皮细胞分泌的EVs高表达miR-155，miR-155可以将巨噬细胞的极化从M2样表型转移到促炎性M1样表型。血清和心脏中 miR-126 水平的变化被认为通过影响MCP-1和VCAM-1的表达而在心功能障碍中发挥作用。这些过程改变内皮功能，促进动脉粥样硬化。

越来越多的证据表明，循环EVs可能穿过室管膜层和血脑屏障(BBB)作用于中枢神经系统，从而发挥组织间通讯的作用。老龄大鼠鼻腔给药含 miR-219 的血清EVs可增加中枢神经系统的髓磷脂含量。改变血脑屏障(BBB)通透性的神经退行性疾病可以促进大脑循环miRNAs与血液循环miRNAs的交换。也有证据表明 EVs可以通过胞吞机制穿过血脑屏障 。许多细胞外miRNAs被认为是神经退行性疾病的疾病生物标志物，尽管它们在这些疾病的病理生理学中的作用尚不确定。 衰老会影响下丘脑干细胞分泌EVs miRNAs，而脑室内注射下丘脑干细胞分泌产生的EVs能够延缓下丘脑衰老。（汤老师的Nature文章） 含有miRNAs的EVs也涉及神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞之间的相互作用。2018年，Huang等人发现脑损伤后小胶质细胞EVs 中miR-124水平升高，观察到这个miRNA可以转移到神经元中发挥抑制神经元炎症和促进神经元突触生长的作用。

尽管这个领域还很年轻，但细胞外miRNAs作为细胞间通讯的生理机制的概念却令人兴奋并受到关注，使用细胞外miRNAs更好地对疾病分期以及治疗的前景也是如此。目前，开发合适的工具和标准化的方法来评估miRNAs的运输和交付是该领域的瓶颈，但是在未来几年可能被克服。克服这些障碍将把这一领域带入一个新的高度：特定的细胞外miRNAs可被视为不同生理和病理生理状况的生物标志物，而外泌体或其他EVs中的miRNAs可被用于以一种特定而有效的方式治疗疾病。

感觉这篇综述的质量不如我写的上一篇 ChemicalReviews综述 ，那篇更全面，并且对某些方面描述也更具体。不过这篇也可以学到少量那篇综述没涵盖到的知识点。

原文链接： Cell Metabolism 30, October 1, 2019. Extracellular miRNAs: From Biomarkers to Mediators of Physiology and Disease. IF: 22.415

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肥胖症类型有哪些?各有什么特点?

肥胖症是一组常见的代谢症群。当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。正常男性成人脂肪组织重量占体重的15%～18%，女性占20%～25%。随年龄增长，体脂所占比例相应增加。关于肥胖的评估方法，包括人体测量学、双能X线吸收法、超声、CT、红外线感应法等多种。如无明显病因者称单纯性肥胖症，有明确病因者称为继发性肥胖症。外因以饮食过多而活动过少为主。热量摄入多于热量消耗，使脂肪合成增加是肥胖的物质基础。内因为脂肪代谢紊乱而致肥胖。

1.遗传因素

人类单纯性肥胖的发病有一定的遗传背景。有研究认为，双亲中一方为肥胖，其子女肥胖率约为50%；双亲中双方均为肥胖，其子女肥胖率上升至80%。人类肥胖一般认为属多基因遗传，遗传在其发病中起着一个易发的作用。肥胖的形成还与生活行为方式、摄食行为、嗜好、气候以及社会心理因素相互作用有关。

2.神经精神因素

已知人类和多种动物的下丘脑中存在着两对与摄食行为有关的神经核。一对为腹对侧核，又称饱中枢；另一对为腹外侧核，又称饥中枢。饱中枢兴奋时有饱感而拒食，破坏时则食欲大增；饥中枢兴奋时食欲旺盛，破坏时则厌食拒食。二者相互调节，相互制约，在生理条件下处于动态平衡状态，使食欲调节于正常范围而维持正常体重。当下丘脑发生病变时，不论是炎症的后遗症（如脑膜炎、脑炎后），还是发生创伤、肿瘤及其他病理变化，如果腹内侧核破坏，则腹外侧核功能相对亢进而贪食无厌，引起肥胖。反之，当腹外侧核破坏，则腹内侧核功能相对亢进而厌食，引起消瘦。

3.内分泌因素

许多激素如甲状腺素、胰岛素、糖皮质激素等可调节摄食，因此推想这些激素可能参与了单纯性肥胖的发病机制。肥胖者对胰岛素抵抗而导致高胰岛素血症，而高胰岛素血症可使胰岛素受体降调节而增加胰岛素抵抗，从而形成恶性循环。胰岛素分泌增多，可刺激摄食增多，同时抑制脂肪分解，因此引起体内脂肪堆积。性激素在单纯性肥胖发病机制中可能起作用。

进食过多可通过对小肠的刺激产生过多的肠抑胃肽（GIP），GIP刺激胰岛β细胞释放胰岛素。在垂体功能低下，特别是生长激素减少、促性腺及促甲状腺激素减少引起的性腺、甲状腺功能低下的情况下可发生特殊类型的肥胖症，可能与脂肪动员减少，合成相对增多有关。临床上肥胖以女性为多，特别是经产妇或经绝期妇女或口服女性避孕药者易发生，提示雌激素与脂肪合成代谢有关。肾上腺皮质功能亢进时，皮质醇分泌增多，促进糖原异生，血糖增高，刺激胰岛素分泌增多，于是脂肪合成增多，而皮质醇促进脂肪分解。

4.棕色脂肪组织异常

棕色脂肪组织是近几年来才被发现的一种脂肪组织，与主要分布于皮下及内脏周围的白色脂肪组织相对应。棕色脂肪组织分布范围有限，仅分布于肩胛间、颈背部、腋窝部、纵隔及肾周围，其组织外观呈浅褐色，细胞体积变化相对较小。白色脂肪组织是一种贮能形式，机体将过剩的能量以中性脂肪形式贮藏于间，机体需能时，脂肪细胞内中性脂肪水解动用。白色脂肪细胞体积随释能和贮能变化较大。棕色脂肪组织在功能上是一种产热器官，即当机体摄食或受寒冷刺激时，棕色脂肪细胞内脂肪燃烧，从而决定机体的能量代谢水平。以上两种情况分别称之为摄食诱导产热和寒冷诱导产热。当然，此特殊蛋白质的功能又受多种因素的影响。由此可见，棕色脂肪组织这一产热组织直接参与体内热量的总调节，将体内多余热量向体外散发，使机体能量代谢趋于平衡。

5.其他

如环境因素等。

临床表现

1.一般表现

单纯性肥胖可见于任何年龄，约1/2成年肥胖者有幼年肥胖史，一般呈体重缓慢增加（女性分娩后除外）。短时间内体重迅速地增加，应考虑继发性肥胖。男性脂肪分布以颈项部、躯干部和头部为主，而女性则以腹部、下腹部、胸部乳房及臀部为主。

肥胖者的特征是身材外型显得矮胖、浑圆，脸部上窄下宽，双下颏，颈粗短，向后仰头枕部皮褶明显增厚。胸圆，肋间隙不显，双乳因皮下脂肪厚而增大。站立时腹部向前凸出而高于胸部平面，脐孔深凹。短时间明显肥胖者在下腹部两侧、双大腿和上臂内侧上部和臀部外侧可见细碎紫纹或白纹。儿童肥胖者外生殖器埋于会阴皮下脂肪中而使阴茎显得细小而短。手指、足趾粗短，手背因脂肪增厚而使掌指关节突出处皮肤凹陷，骨突不明显。

轻至中度原发性肥胖可无任何自觉症状，重度肥胖者则多有怕热，活动能力降低，甚至活动时有轻度气促，睡眠时打鼾。可有高血压病、糖尿病、痛风等临床表现。

2.其他表现

（1）肥胖症与心血管系统肥胖症患者并发冠心病、高血压的几率明显高于非肥胖者，其发生率一般5～10倍于非肥胖者，尤其腰围粗（男性90cm，女性85cm）的中心型肥胖患者。肥胖可致心脏肥大，后壁和室间隔增厚，心脏肥厚同时伴血容量、细胞内和细胞间液增加，心室舒张末压、肺动脉压和肺毛细血管楔压均增高，部分肥胖者存在左室功能受损和肥胖性心肌病变。肥胖患者猝死发生率明显升高，可能与心肌的肥厚、心脏传导系统的脂肪浸润造成的心律失常及心脏缺血有关。高血压在肥胖患者中非常常见，也是加重心、肾病变的主要危险因素，体重减轻后血压会有所恢复。

（2）肥胖症的呼吸功能改变肥胖患者肺活量降低且肺的顺应性下降，可导致多种肺功能异常，如肥胖性低通气综合征，临床以嗜睡、肥胖、肺泡性低通气为特征，常伴有阻塞性睡眠呼吸困难。严重者可致肺心综合征，由于腹腔和胸壁脂肪组织堆积增厚，膈肌升高而降低肺活量，肺通气不良，引起活动后呼吸困难，严重者可导致低氧、发绀、高碳酸血症，甚至出现肺动脉高压导致心力衰竭，此种心衰往往对强心剂、利尿剂反应差。此外，重度肥胖者尚可引起睡眠窒息，偶见猝死。

（3）肥胖症的糖、脂代谢进食过多的热量促进甘油三酯的合成和分解代谢，肥胖症的脂代谢表现得更加活跃，相对糖代谢受到抑制，这种代谢改变参与胰岛素抵抗的形成。肥胖症脂代谢活跃的同时多伴有代谢的紊乱，会出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症等。糖代谢紊乱表现为糖耐量的异常和糖尿病，尤其是中心性肥胖者。体重超过正常范围20%者，糖尿病的发生率增加1倍以上。当BMI35kg/m时，死亡率约为正常体重的8倍。

（4）肥胖与肌肉骨骼病变①关节炎：最常见的是骨关节炎，由于长期负重造成，使关节软骨面结构发生改变，膝关节的病变最多见。②痛风：肥胖患者中大约有10%合并有高尿酸血症，容易发生痛风。③骨质疏松：以往的观点认为肥胖者骨质疏松并不多见，但近年来的研究发现，肥胖者脂肪细胞分泌多种脂肪因子和炎性因子，可能会加重肥胖者骨质疏松和骨折的发生。

（5）肥胖的内分泌系统改变①生长激素：肥胖者生长激素释放是降低的，特别是对刺激生长激素释放因子不敏感。②垂体-肾上腺轴：肥胖者肾上腺皮质激素分泌是增加的，分泌节律正常，但峰值增高，促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度也有轻微的增加。③下丘脑-垂体-性腺轴：肥胖者多伴有性腺功能减退，垂体促性腺激素减少，睾酮对促性腺激素的反应降低。男性肥胖者，其血总睾酮（T）水平降低，但轻中度肥胖者，游离睾酮（FT）尚正常，可能是由于性激素结合球蛋白（SHBG）减少所致。而重度肥胖者FT也可下降。另外，脂肪组织可以促进雄激素向雌激素的转化，所以肥胖男性部分会出现乳腺发育，肥胖女孩，月经初潮提前。成年女性肥胖者常有月经紊乱，无排卵性月经，甚至闭经，多囊卵巢综合征发生率高。④下丘脑-垂体-甲状腺轴：肥胖者甲状腺对促甲状腺激素（TSH）的反应性降低，垂体对促甲状腺素释放激素（TRH）的反应性也降低。

治疗

治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗。强调以行为、饮食、运动为主的综合治疗，必要时辅以药物或手术治疗。继发性肥胖症应针对病因进行治疗。各种并发症及伴随病应给予相应的处理。

1.行为治疗

通过宣传教育使患者及其家属对肥胖症及其危害性有正确的认识，从而配合治疗、采取健康的生活方式、改变饮食和运动习惯。自觉地长期坚持是肥胖症治疗首位及最重要的措施。

2.控制饮食及增加体力活动

轻度肥胖者，控制进食总量，采用低热卡、低脂肪饮食，避免摄入高糖高脂类食物，使每日总热量低于消耗量。多作体力劳动和体育锻炼，如能使体重每月减轻500～1000g而渐渐达到正常标准体重，则不必用药物治疗。

中度以上肥胖更须严格控制总热量，女性患者要求限制进食量在5～6.3MJ（1200～1500kcal）/d，如超过6.3MJ/d者，则无效。男性应控制在6.3～7.6MJ（1500～1800kcal）/d，以此标准每周可望减重1～2磅。食物中宜保证含适量必需氨基酸的动物性蛋白（占总蛋白量的三分之一较为合适），蛋白质摄入量每日每公斤体重不少于1g。脂肪摄入量应严格限制，同时应限制钠的摄入，以免体重减轻时发生水钠潴留，并对降低血压及减少食欲也有好处。此外限制甜食、啤酒等。如经以上饮食控制数周体重仍不能降低者，可将每日总热量减至3.4～5MJ（800～1200kcal）/d，但热量过少，患者易感疲乏软弱、畏寒乏力、精神萎顿等，必须严密观察。据研究，饮食治疗早期蛋白质消耗较多，以致体重下降较快而呈负氮平衡，当持续低热卡饮食时，发生保护性氮质贮留反应，逐渐重建氮平衡，于是脂肪消耗渐增多。但脂肪产热量约10倍于蛋白质，故脂肪组织消失量明显少于蛋白质组织量，而蛋白质相反合成较多时，反可使体重回升，这是人体对限制热卡后的调节过程。因此饮食治疗往往效果不显著，在此情况下，宜鼓励运动疗法以增加热量消耗。

关于活动量或运动量的制定应该因人而异，原则上采取循序渐进的方式。

3.药物治疗

对严重肥胖患者可应用药物减轻体重，然后继续维持。但临床上如何更好地应用这类药物仍有待探讨。用药可能产生药物副作用及耐药性，因而选择药物治疗的适应证必须十分慎重，根据患者的个体情况衡量可能得到的益处和潜在的危险作出决定。

4.外科治疗

空回肠短路手术、胆管胰腺短路手术、胃短路手术、胃成形术、迷走神经切断术及胃气囊术等，可供选择。手术有效（指体重降低20%）率可达95%，死亡率1%。不少患者可获得长期疗效，术前并发症可不同程度地得到改善或治愈。但手术可能并发吸收不良、贫血、管道狭窄等，有一定的危险性，仅用于重度肥胖、减肥失败又有严重并发症，而这些并发症有可能通过体重减轻而改善者。术前要对患者的全身情况作出充分估计，特别是糖尿病、高血压和心肺功能等，给予相应的监测和处理。

骨质疏松与减肥有关系吗？

美国老龄问题研究所曾对3683名67岁以上的妇女进行调查研究，将她们50岁时的体重及其以后8年内的体重变化和髋骨骨折发生率绘成图表，发现50岁时身体健壮的妇女，若减轻体重10%以上，在65岁发生髋骨骨折的可能性比体重保持稳定的妇女高出近1倍；体瘦的妇女髋骨骨折发生率更高。为何体瘦或过度减肥妇女容易发生髋骨骨折呢？更年期尤其是绝经后妇女，由于卵巢功能停止，雌激素生成大量减少，骨钙流失更为严重，容易引起骨质疏松症和骨折发生的几率更高。脂肪组织是体内除卵巢以外制造雌激素的重要场所，脂肪细胞能将肾上腺皮质所提供的原材料经加工转变成雌激素。所以体瘦或减肥过度妇女往往因体内雌激素水平较低，容易引起骨质疏松症和骨折。