即便是在发达国家先进的医疗技术保障下,外伤性脊髓损伤(SCI)致残的问题仍不能得到很好解决,就直接医疗费用和经济生产力损失而言,国家财政和家庭负担都是巨大的。
值得关注的是,即便是残疾不能完全恢复好,但如果能让病人恢复一定的腿脚移动或手部活动能力,也可大大降低看护成本并提高其生活质量。不过,目前业界的治疗选择仍然有限,有什么有效的方案来恢复脊髓损伤患者的部分功能呢?
日前,来自耶鲁大学和日本的研究人员在《临床神经病学和神经外科》杂志上发表了一篇报告,他们提出对脊髓损伤患者静脉注射骨髓间充质干细胞(MSCs)可显著改善运动功能。
研究人员报告说,在植入干细胞的几个星期前,这些病人有持续的、非穿透性的脊髓损伤,他们的症状包括失去运动功能和协调能力、感觉丧失以及肠和膀胱功能障碍等。在干细胞注射后的几周内,超过一半的患者的主要功能(如行走或使用手的能力)有了实质性的改善,且没有观察到实质性副作用的出现。
这些干细胞是从病人自己的骨髓中通过一种培养方案制备出来的,在一个专门的细胞培养中心里只需几周就能完成,或给病人带来新的希望。
受伤脊髓修复(来源:Yale)
本次研究的独特性
这项研究的主要作者是耶鲁大学神经病学和神经科学教授杰弗里D科西斯(Jeffery D.Kocsis),以及神经学、神经科学和药理学教授斯蒂芬G韦克斯曼(Stephen G.Waxman),实验由日本札幌医科大学的研究人员进行,札幌研究小组的主要研究人员小寒本茂(Osamu Honmou)和佐佐木正则(Masanori Sasaki)都在耶鲁大学兼任神经病学的教授。
图 | 研究团队成员 Stephen G.Waxman(来源:智慧人才)
在这项实验中,骨髓间充质干细胞被静脉注射,每个病人作为他们自己的对照,研究人员强调,还需要更多研究来证实这个初步的、非盲试验的结果,这可能再需要数年时间,尽管面临挑战,但他们对这种治疗方案充满信心。
科西斯指出:“这项临床研究是耶鲁大学和札幌大学多年来利用 MSCs 进行广泛临床前实验室研究的成果,中风患者干细胞的类似结果增加了我们的信心,这种方法可能在临床上大有用处。”
韦克斯曼则表示:“利用病人自身的干细胞,我们也许能够在大脑和脊髓受伤后恢复功能的想法多年来一直吸引着我们。现在我们在人类身上得到了一种印证,这是可能的。”
近年来,静脉输注骨髓间充质干细胞(M
按照损伤部位或程度分析,脊髓损伤有以下几个原因:
1、脊髓震荡
与脑震荡相似,脊髓震荡是最轻微的脊髓损伤。脊髓遭受强烈震荡后立即发生弛缓性瘫痪,损伤平面以下感觉、运动、反射及括约肌功能全部丧失。因在组织形态学上并无病理变化发生,只是暂时性功能抑制,在数分钟或数小时内即可完全恢复。
2、脊髓挫伤与出血
为脊髓的实质性破坏,外观虽完整,但脊髓内部可有出血、水肿、神经细胞破坏和神经传导纤维束的中断。脊髓挫伤的程度有很大的差别,轻的为少量的水肿和点状出血,重者则有成片挫伤、出血,可有脊髓软化及瘢痕的形成,因此预后极不相同。
3、脊髓断裂
脊髓的连续性中断,可为完全性或不完全性,不完全性常伴有挫伤,又称挫裂伤。脊髓断裂后恢复无望,预后恶劣。
4、脊髓受压
骨折移位,碎骨片与破碎的椎间盘挤入椎管内可以直接压迫脊髓,而皱褶的黄韧带与急速形成的血肿亦可以压迫脊髓,使脊髓产生一系列脊髓损伤的病理变化。及时去除压迫物后脊髓的功能可望部分或全部恢复;如果压迫时间过久,脊髓因血液循环障碍而发生软化、萎缩或瘢痕形成,则瘫痪难以恢复。
5、马尾神经损伤
第2腰椎以下骨折脱位可产生马尾神经损伤,表现为受伤平面以下出现弛缓性瘫痪。马尾神经完全断裂者少见。此外,各种较重的脊髓损伤后均可立即发生损伤平面以下弛缓性瘫痪,这是失去高级中枢控制的一种病理生理现象,称之为脊髓休克。2~4周后这一现象可根据脊髓实质性损害程度的不同而发生损伤平面以下不同程度的痉挛性瘫痪。因此,脊髓休克与脊髓震荡是两个完全不同的概念。
6、中医病因病机
该病属中医外伤性病证范畴,由于受到直接或间接暴力损伤,导致脑气震激,髓窍壅塞不通,阳气不能上达于脑,神明失用,而致肢体失司;或血脉损伤,血溢于脉外,阻塞髓窍,日久筋脉失养而致病。
随着世界各国经济水平的发展,脊髓损伤发生率呈现逐年增高的趋势。脊髓损伤是脊柱损伤最严重的并发症,往往导致损伤节段以下肢体严重的功能障碍。脊髓损伤不仅会给患者本人带来身体和心理的严重伤害,还会对整个社会造成巨大的经济负担。由于脊髓损伤所导致的社会经济损失,针对脊髓损伤的预防、治疗和康复已成为当今医学界的一大课题。
1.脊髓震荡与脊髓休克
(1)脊髓震荡 脊髓损伤后出现短暂性功能抑制状态。大体病理无明显器质性改变,显微镜下仅有少许水肿,神经细胞和神经纤维未见破坏现象。临床表现为受伤后损伤平面以下立即出现迟缓性瘫痪,经过数小时至两天,脊髓功能即开始恢复,且日后不留任何神经系统的后遗症。
(2)脊髓休克 脊髓遭受严重创伤和病理损害时即可发生功能的暂时性完全抑制,临床表现以迟缓性瘫痪为特征,各种脊髓反射包括病理反射消失及二便功能均丧失。其全身性改变,主要可有低血压或心排出量降低,心动过缓,体温降低及呼吸功能障碍等。
脊髓休克在伤后立即发生,可持续数小时至数周。儿童一般持续3~4天,成人多为3~6周。脊髓损伤部位越低,其持续时间越短。如腰、骶段脊髓休克期一般小于24小时。出现球海绵体反射或肛门反射或足底跖反射是脊髓休克结束的标记。脊髓休克期结束后,如果损伤平面以下仍然无运动和感觉,说明是完全性脊髓损伤。
2.脊髓损伤的纵向定位
从运动、感觉、反射和植物神经功能障碍的平面来判断损伤的节段。
(1)颈脊髓损伤
1)第一、二脊髓损伤 患者多数立即死亡,能到医院就诊者只有下列神经病学改变:①运动改变 第一、二颈神经发出纤维支配肩胛舌骨肌、胸骨舌骨肌和胸骨甲状肌,当其受伤时,会影响这些肌肉功能。②感觉改变 第一、二颈神经的前支参与构成枕大神经、枕小神经及耳大神经。当寰枢推骨折、脱位、齿状突骨折时,患者可感到耳部及枕部疼痛、麻木。检查时可发现有局部痛觉过敏或减退。
2)第三颈脊髓损伤 该部位的脊髓支配膈肌及肋间肌,损伤后不能进行自主呼吸,伤员多于受伤后立即死亡。常见的损伤原因为绞刑骨折,即第二至第三颈椎脱位,第二颈椎双侧椎弓骨折。这种骨折脱位亦可因上部颈椎于过伸位受伤引起。
3)第四颈脊髓损伤 ①运动改变 患者为完全性四肢瘫痪。膈肌受第三至第五颈神经支配,第四颈脊髓节段损伤后,创伤性反应也往往波及到第三颈神经,故患者的自主呼吸丧失。创伤性反应消退后,膈肌机能可望恢复而行自主呼吸,但呼吸仍较微弱。②感觉改变 锁骨平面以下的感觉消失,其他如括约肌功能、性机能、血管运动、体温调节机能等均消失。
4)第五颈脊髓损伤 损伤早期因第四至五颈脊髓受到创伤性水肿的影响,患者膈肌功能很差,加之创伤后患者发生肠胀气等更会加重呼吸困难。①运动改变 双上肢完全无自主活动而放置于身体两侧;肩部则因有提肩胛肌、斜方肌的牵拉而能耸肩。②感觉改变 患者除颈部及上臂前方一个三角区以外,所有感觉全部消失。③反射改变 患者除肱二头肌腱反射明显减弱或消失外,其余腱反射全部消失。
5)第六颈脊髓损伤 患者由于脊髓创伤性反应及肠胀气的影响,呼吸功能可受到明显干扰。①运动改变 胸大肌、背阔肌、肩胛下肌、三头肌瘫痪,肘部失去伸展功能。提肩胛肌、斜方肌、三角肌及肱二头肌仍可收缩,因而患者的肩部可抬高,上臂可外展90度,前臂屈曲,手放在头部附近。桡侧伸腕长肌呈下远动单位性损害,而第六颈脊髓节段以下的神经所支配的手指、躯干及下肢肌肉均呈瘫痪状态。②感觉感变 上肢的感觉,除上臂外侧、前臂背外侧的一部分以外,上肢其余部分均有感觉缺失现象。③反射改变 肱二头肌、肱桡肌反射均正常,肱三头肌反射消失。
6)第七颈脊髓损伤 伤后膈神经机能正常,患者腹式呼吸。①远动改变 上肢轻度外展,前臂屈曲于胸前,腕可向桡侧偏位。伸指总肌肌力减弱,其中以伸示指肌的肌力减弱尤为明显;旋前圆肌、桡侧屈腕肌、屈指深肌、屈指浅肌、屈拇长肌均显力弱,故手呈半握状态。肱二头肌肌力正常。②感觉改变 躯干、下肢、上臂、前臂内侧、手的尺侧3个手指、有时示指有感觉障碍。③反射改变 肱二头肌反射、桡骨膜反射均存在,三头肌反射消失或减退。
7)第八颈脊髓损伤 患者可见有单侧的或双侧Horner氏征;由卧位改为直立位时,可出现血管运动障碍,即位置性低血压,经过锻炼以后,此种现象可消失。①运动改变 屈拇长肌、伸拇短肌、骨间肌、蚓状肌、对掌肌、对指肌肌力减弱或消失;外展拇短肌完全瘫痪而呈爪形手。②感觉改变 感觉障碍范围包括4—5指、小鱼际及前臂内侧、躯干及下肢。③反射改变 三头肌反射及腹壁反射、提睾反射、膝腱反射、跟腱反射有障碍。
8)第一胸脊髓损伤 Horner氏征阳性,面部、颈部、上臂不出汗。①远动改变 拇收肌、骨间肌、蚓状肌部分瘫痪,拇展短肌完全无功能,肋间肌及下肢瘫痪。②感觉改变 感觉障碍发生在上臂远端内侧、前臂之内侧、躯干及下肢。③反射改变 上肢无反射改变,腹壁反射、提睾反射、膝腱反射、跟腱反射有障碍。
(2)胸髓损伤 仅影响部分肋间肌,对呼吸功能影响不大,交感神经障碍的平面也相应下降,体温失调也较轻微。主要表现为躯干下半部与两下肢的上运动神经元性瘫痪,以及相应部位的感觉障碍和大小便功能紊乱。
1)上胸段(第二至第五)脊髓损伤 患者仍可呈腹式呼吸。损伤平面越低,对肋间肌的影响越小,呼吸功能就越好,除有截瘫及括约肌失控症状以外,尚有血管运动障碍,患者坐起时常因位置性低血压而出现晕厥。①运动改变 损伤平面以下的肋间肌、腹肌、躯干及下肢麻痹,呈截瘫状。②感觉改变损伤平面以下感觉消失。③反射改变 腹壁反射、提睾反射、膝腱反射及跟腱反射发生障碍。
2)下胸段(第六至第十二)脊髓损伤 ①运动改变 在第六至第九胸脊髓受伤时,上段腹直肌的神经支配未受损害,具有收缩功能,而中段的和下段的腹直肌则丧失收缩功能。在第十胸脊髓节段以下损伤时,由于腹内斜肌及腹横肌下部的肌纤维瘫痪,患者咳嗽时腹压增高,下腹部向外膨出。下肢呈截瘫状态。②感觉改变 第六胸脊髓受伤时为剑突水平,第七、第八胸脊髓为肋下,第九胸脊髓为上腹部,第十胸脊髓平脐,第十一胸脊髓为下腹部,第十二胸脊髓为腹股沟。③反射改变 上、中、下腹壁反射中枢分别为胸7-8、胸9-10、胸11-12节段。
(3)腰髓及腰膨大损伤
1)第一腰脊髓损伤 ①运动改变 腰部肌肉力量减弱;下肢肌肉瘫痪,其中包括提睾肌、髂腰肌、缝匠肌以及髋关节的外展肌;膀胱、直肠的括约肌不能自主控制。②感觉改变 整个下肢、腹股沟、臀部及会阴部均有感觉障碍。③反射改变 提睾反射、膝腱反射、跟腱反射、足跖反射均消失。
2)第二腰脊髓损伤①运动改变 髂腰肌及缝匠肌肌力减弱,股薄肌隐约可见有收缩,下肢其余肌肉瘫痪。肛门、直肠括约肌失控。②感觉改变 除大腿上1/3感觉改变以外,整个下肢及会阴部鞍区均有感觉缺失。③反射改变 提睾反射、腹壁反射阳性,膝腱反射、跟腱反射、足跖反射障碍。
3)第三腰脊髓损伤①运动改变 下肢呈外旋畸形;股直肌力弱导致伸膝力量弱,膝关节以下肌肉瘫痪。②感觉改变 大腿中下1/3交界处平面以下及鞍区感觉缺失。③反射改变 膝腱反射消失或明显减退,跟腱反射及跖屈反射阴性,提睾反射可引出.
(4)第四腰脊髓损伤 ①运动改变 患者可勉强站立、行走,但由于臀中肌力弱,患者步态不稳,极似先天性髋关节脱位患者的鸭步,上楼困难;足的跖屈和外翻功能消失,但背屈和内翻功能存在;膀胱括约肌和直肠括约肌没有功能。②感觉改变 鞍区及小腿以下感觉缺失。③反射改变 膝腱反射消失或减弱。
(5)第五腰脊髓损伤①运动改变 因髂腰肌及内收肌没有拮抗肌,故患者髋关节呈屈曲内收畸形,严重者可脱位。又由于股二头肌、半腱肌、半膜肌的肌力弱或瘫痪,可出现膝过伸畸形或者膝反弓弯曲畸形。此外,由于阔筋膜张肌及臀中肌力弱,患者行走时呈摇摆步态。胫前肌及胫后肌力量较强而腓骨肌、小腿三头肌瘫痪,可导致马蹄内翻足。括约肌失控。②感觉改变 足背、小腿外侧及偏后方、鞍区感觉缺失。③反射改变 膝腱反射正常,跟腱反射消失。
(6)第一骶脊髓损伤 ①运动改变 小腿三头肌及屈趾肌瘫痪而伸肌有力;大腿的股二头肌瘫痪或有少许肌力;半腱肌、半膜肌肌力减弱;膀胱括约肌及直肠括约肌仍无功能。②感觉改变 跖面、足外侧、小腿外侧、大腿后侧及鞍区感觉减退。③反射改变 膝腱反射存在,跟腱反射消失。
(7)第二骶脊髓损伤 ①运动改变 屈趾长肌及足部小肌肉瘫痪,患者不能用足尖站立。由于足之内在小肌肉瘫痪,足趾呈爪状。括约肌失控。②感觉改变 小腿后上方及大路后外侧,足之跖面及鞍区感觉缺失。③反射改变 跟腱反射可能减弱。
(8)脊髓圆锥损伤 骶髓3-5和尾节称脊髓圆锥。损伤后,会阴部皮肤感觉减退或消失,呈马鞍状分布。由于膀胱逼尿肌受骶2-4支配,可引起逼尿肌麻痹而成无张力性膀胱,形成充盈性尿失禁。大便也失去控制。有性机能障碍。肛门反射和球海绵体反射消失。腰膨大在圆锥以上,故下肢功能无影响。
由于受损脊髓与高级中枢神经失去联系,受伤平面下方的血管扩张,血压下降。由于血管低压和缺血,许多细胞开始坏死和凋亡而死亡。损伤微环境在数小时内发生自由基和兴奋性神经元生成、铁失衡、细胞膜脂质过氧化等一系列反应,并伴随着病变面积的扩大。因此,脊髓损伤的继发性损伤比第一次严重。最新研究表明少突胶质细胞是位于神经元组织中的一种天然细胞,并排分布于神经纤维之间,包裹轴突,形成绝缘的髓鞘结构,协助生物电信号的有效跳跃传输。少突胶质细胞和少突胶质前体细胞的减少持续3周导致病变部位周围神经元完全脱髓鞘。另一种现象是小胶质细胞会分泌损伤信号,包括DNA、RNA、蛋白质,被称为“与创伤后损伤相关的分子模式”,因此炎症环境激活的肥大星形胶质细胞会被吸引到损伤边界。
来自南京大学的Yu Li团队认为诱导多能干细胞作为一种特殊的干细胞群体,以其诸多优点成为细胞治疗发展的重要推动力。易降解的生物支架与干细胞联合移植,因其具有良好的生长环境,可提高治疗效果。由于传统治疗和诱导多能干细胞植入都不能单独创造功能恢复奇迹,因此今后需要创新更全面的治疗方法。根据患者实际损伤程度和部位选择最适合移植的细胞类型,制定针对患者的个体化治疗方案,是适应当前医学发展的需要。细胞疗法和诱导多能干细胞技术有望在不久的将来用于脊髓损伤的修复治疗。
脊髓损伤是脊柱外科一种常见的创伤性疾病,导致神经元死亡、功能性运动和感觉丧失,通常会引起损伤面以下躯体感觉与功能的严重障碍,丧失生活自理能力。脊髓损伤具有发病率高、治愈率低、致残率高、并发症多的特点,不仅给个人也给社会带来沉重的经济负担。
目前,对于脊髓损伤的治疗手段主要有手术治疗、药物治疗、细胞移植等。随着医疗技术的进步,脊髓损伤的临床治疗取得了一定的进展,患者的神经功能得到了一定的恢复,但是仍然只有不到1%的患者神经功能可以完全恢复。因此,如何促进脊髓损伤后神经功能的修复成为临床和科研领域的难题。
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随着社会的进步和科学水平的提高,干细胞治疗为脊髓损伤的康复带来新思路。干细胞移植可以在实验上修复脊髓损伤,促进神经营养因子和抗炎症细胞因子的数量,促进神经组织再生和血管形成[1]。
脊髓再生是一个受多因素制约的复杂过程,干细胞在治疗脊髓损伤方面表现出了很多突出的优点。目前,用于治疗脊髓损伤的干细胞主要包括神经干细胞、胚胎干细胞和间充质干细胞、诱导多能干细胞等。
iPSC衍生的神经祖细胞治疗脊髓损伤
对于脊髓损伤的治疗,移植人类诱导多能干细胞衍生的神经祖细胞在中度损伤的动物模型中具有安全性和有效[2]。
《科学报告》(Scientific Reports)杂志上的文章显示[3],美国加州大学圣迭戈分校的研究人员探讨了多能干细胞治疗严重脊髓损伤的新方法,他们特别关注了组织型纤溶酶原激活剂(tPA)的神经保护功能和生长因子活性[4-6]。
根据报道,通过用蛋白水解无活性的tPA预处理的多能干细胞的移植,可以在严重脊髓损伤的大鼠模型中促进运动功能的改善。
作者发现,经过预处理的多能干细胞在脊髓损伤一周后移植到免疫缺陷大鼠中后,能够存活并分化。大鼠在受伤后一天之内表现出完全的后肢瘫痪,然而,通过预处理的多能干细胞移植促进了运动功能的显着改善和肌肉萎缩的减少,且没有加剧疼痛反应。
这项研究结果表明,通过预处理的多能干细胞对于治疗脊髓损伤具有良好的治疗效果。
神经干细胞治疗脊髓损伤
神经干细胞是一类能够向神经谱系定向分化的多能干细胞,具备自我更新能力并可以在体外扩增培养。
在2011年,美国加利福尼亚州的研究者率先将神经干细胞移植疗法用于脊髓损伤临床试验[7]。研究结果显示,接受神经干细胞移植治疗的7例完全性脊髓损伤患者中有4例患者的感觉功能基本恢复,接受神经干细胞移植治疗的5例不完全性脊髓损伤患者中有2例患者的感觉功能基本恢复。
在国内,郑州大学附属郑州市中心医院神经外科的研究团队为了探讨神经干细胞移植治疗脊髓损伤的效果,纳入的18例患者采用了神经干细胞移植治疗。该研究对所有患者的手术前、手术后神经功能的情况进行评价分析。临床结果显示,手术后共有17例患者的症状得到改善[8]。
另一项国内研究选取2013年12月至2015年1月期间收治的35例脊髓损伤患者为研究对象,应用脊髓探查和损伤局部神经干细胞移植结合的手术方法进行治疗。手术后6个月,患者的运动、痛觉和轻触觉等比手术前均有显著改善[9]。
上述的临床试验结果显示神经干细胞移植能够明显改变患者的感觉、运动、排汗等功能,使患者的神经功能得到明显的改善,有利于患者康复及生活质量的提高。
间充质干细胞治疗脊髓损伤
在脊髓损伤的临床研究中应用最广的是间充质干细胞。间充质干细胞修复脊髓损伤的机制可能在于其能够分泌神经营养因子,促进血管再生,抑制炎症反应,并产生旁分泌效应促进宿主细胞的神经保护作用。
在国际上,研究者报道了间充质干细胞治疗2例慢性脊髓损伤的初步临床结果[10], 1例19岁男性截瘫患者和另1例21岁女性四肢瘫患者,接受治疗6个月后运动平面和感觉平面都有所恢复。
2012年,有研究者从10个脊髓损伤患者的髂骨中获得间充质干细胞,经过培养后直接注射到患者的损伤部位,6个月后发现有3个患者的活动能力及电生理表现都有改善,说明自体间充质干细胞移植对治疗脊髓损伤有效[11]。
在国内,2013年研究者将患者自体间充质干细胞移植到完全性、慢性的颈段脊髓损伤部位。在40例受试者中,试验组患者的功能相比对照组明显恢复,且在随访的6个月中无肿瘤发生迹象[12]。
围产组织是间充质干细胞的丰富来源。近年来,围产期间充质干细胞在脊髓损伤的治疗研究中取得了一定的疗效。能够明显改变脊髓损伤患者的症状,有利于患者康复及生活质量的提高。
在2005年国际上就有研究团队将围产期间充质干细胞移植到脊髓受损的37岁患者脊髓损伤区,细胞移植41天后,患者运动和感觉功能明显改善,1年后随访发现脐带间充质干细胞移植治疗脊髓损伤是安全的[13]。
2011年,国内学者给22例脊髓损伤患者鞘内注射围产期间充质干细胞,治疗后1个月,患者的痛觉、触觉、运动、日常生活活动能力评分均较治疗前有明显升高[14]。同样,2013年的报道也显示,国内研究团队将围产期间充质干细胞通过鞘内或脑室注射的方式移植到25例脊髓损伤患者体内,患者自主神经和躯体感觉在术后12个月有不同程度的恢复[15]。
另外,2016年国内研究者将围产期间充质干细胞注射到28例脊髓损伤患者的脊髓损伤区,同时结合运动功能训练,发现围产期间充质干细胞治疗无严重不良反应发生,15例患者的运动功能得到有效改善,12例患者部分改善[16]。
展望
干细胞疗法只是研究人员为改进每年全球约500,000例脊髓损伤的治疗方法而进行的众多测试之一,干细胞治疗已经在重新构筑损伤脊髓的功能恢复方面展现出了巨大的潜力。虽然,临床研究与转化才刚刚起步,相信在广大学者的不懈努力下,干细胞有可能在脊髓损伤治疗这一世界医学难题中发挥重要作用,为广大脊髓损伤患者带来福音。
关键词:脊髓干细胞损伤最新进展