小细胞肺癌放化疗加免疫治疗效果（肺小细胞癌化疗加免疫治疗效果怎么样）

本文目录一览：

• 1、小细胞肺癌易复发　化疗并用免疫药物增加3个月存活率！
• 2、小细胞肺癌免疫细胞治疗，真的能行吗
• 3、小细胞肺癌的生物免疫治疗效果怎么样
• 4、女，71岁，小细胞肺癌4期，化疗能行吗？
• 5、化疗联合免疫，有什么作用吗？
• 6、综述分享：小细胞肺癌的免疫治疗

小细胞肺癌易复发　化疗并用免疫药物增加3个月存活率！

肺癌一直是台湾癌症死因的前两名之一，其中死亡率居高不下的就属于「小细胞肺癌」，不过目前也发展出新的免疫疗法，可以延长3个月的存活率。

小细胞肺癌反应率好、复发率却高

虽然肺癌是台湾癌症死因的前两名之一，不过有一部分其实是来自「小细胞肺癌」的高死亡率。小细胞肺癌是肺癌中最恶性的型态，大概占所有肺癌患者的12％左右，癌细胞长得快、转移也快，大部分的人发现时都已经没办法手术切除了。

小细胞肺癌可以简单分为2期，一种是局限期，一种是扩散期，存活时间可以相差将近一倍，所以早期治疗是很重要的。但因为癌细胞生长速度很快，即使诊断时是局限期，还是要做全身性化疗，免得有漏掉的癌细胞流窜。

不过小细胞肺癌对化学治疗敏感度高达80～90％，有将近一半的患者在做完化疗之后，肿瘤会完全消失，所以不管是哪一期的患者都会建议做全身性的化疗，再搭配局部的放射治疗。

但可怕的是，大部分小细胞肺癌的患者，通常在半年或一年内就复发，第二线化疗的反应率跌到30％左右，平均的5年存活率不到5％；扩散型与复发后的患者，存活期中位数大约是10个月左右。

小细胞肺癌的并发症

另一个让小细胞肺癌难治疗的原因，是小细胞肺癌会有非常多的并发症，像是静派栓塞、心包膜积水、造成代谢混乱的库欣氏症候群，甚至还会在体内产生抗体，攻击中枢神经系统，造成大脑、小脑的损伤，所以在治疗上一直很难有突破的药物。

新药物带来曙光

不过对于小细胞肺癌的患者来说，今年是疗法大突破的一年。2019年在西班牙巴塞隆那举办的「世界肺癌大会」上，公布了一项第三期临床研究，高恶性的小细胞肺癌患者在接受免疫治疗药物治疗后，可延长3个月的存活期。

进行第一线的化疗同时给予免疫治疗，可以活化免疫系统，让癌细胞不容易再复发，这样的患者中位数存活期可达 13个月，有超过1/3的小细胞肺癌患者甚至达到18个月；而接受标准化疗的对照组患者中位数存活期则为10.3个月，只有1/4的患者活到18个月。

发表研究是英国药厂阿斯特捷利康（AstraZeneca），该药厂的肿瘤研发执行副总裁何西・巴斯尔卡（José Baselga）表示，事实上在研究中，有超过1/3的小细胞肺癌患者，使用免疫治疗合并化疗后，存活期达到18个月，这是一个里程碑，医师可以跟顺铂（cisplatin）或卡铂（carboplatin）等任一种化疗的白金类药物合并使用。

这项研究是利用单克隆抗体，阻断PD-L1的「免疫煞车」，让免疫细胞可以正确的辨识癌细胞，并找到癌细胞攻击。阿斯特捷利康希望可以尝试不同的免疫药物跟化疗药物的组合，找到最有利的治疗方向，接下来突破24个月的里程碑。

小细胞肺癌免疫细胞治疗，真的能行吗

生物自体免疫细胞治疗是通过恢复与增强肿瘤患者自身的免疫系统，使自身的免疫细胞在数量、免疫监测和免疫杀瘤功能方面得到放大和增强，从而有效地杀灭患者术后和放化疗后体内残存的肿瘤细胞，达到预防复发与转移、控制病情（肿块停止生长扩大、缩小、甚至消失）、提高生活质量、延长生存期，甚至彻底消除肿瘤的目的。

小细胞肺癌的生物免疫治疗效果怎么样

生物免疫治疗小细胞肺癌的效果还是挺好的，第一要手术治疗，术后结合CTC细胞免疫治疗，清除残余的微小病灶防止肿瘤的复发和转移，同时可增强机体免疫力，平时要注意休息。

女，71岁，小细胞肺癌4期，化疗能行吗？

可以，小细胞肺癌的治疗过程中主张进行放疗与化疗的联合治疗，治疗效果还是很不错的。对于小细胞肺癌，不论是小细胞肺癌的早期还是晚期，放疗和化疗都会取得一定的治疗效果，尤其是晚期的部分患者。

化疗联合免疫，有什么作用吗？

化疗就是肿瘤内科治疗的基石，尽管化疗疗效显著，但是维持病情的稳定时间并不长久，那么随着对肿瘤免疫学的不断深入，这些年化疗联合免疫已经成为了热点，那么大家知道化疗联合免疫有什么作用吗？一起来看一看。

一、化疗联合免疫有什么作用？

大家都知道化疗会使患者的免疫力降低，抵抗癌症的能力也是会变低，另外会导致患者的身体更加虚弱导致恶性循环，但是特异性抗肿瘤免疫疗法可以修复患者被化疗而损伤的正常的细胞，还可以恢复自身的功能，达到治疗肿瘤的目的。在这种特异性抗肿瘤的免疫疗法，是我国目前很先进的治疗肿瘤的一种方式，有研究表明，患者比较适合做治疗能够得到针对性的治疗以及改善，另外还可以识别杀伤癌细胞，来提高自身的免疫力，增强对抗癌细胞的能力，另外还有效的缓解疼痛，对复发也有很好的防御效果。

二、增强机体的抗肿瘤免疫应答有哪些途径？

可以通过增强肿瘤细胞表达的抗原种类和数量，从而增加肿瘤细胞的抗原性，另外可以上调肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体分子，死亡受体以及共刺激分子等等的表达，来下调肿瘤细胞表面负性共刺激分子的表达，从而诱导肿瘤细胞表达死亡受体等等，进一步可以增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力。另外还可以增加肿瘤细胞释放损伤相关的分子模式，以及信号分子来诱导免疫原性的细胞死亡，从而增加肿瘤细胞的免疫原性。

总而言之，除了理论基础之外，化疗联合免疫疗法也已经被证明具有更好的疗效，对于既往未接受过任何全身治疗的或者是al K突变阴性的转移性非淋性非小细胞肺癌的患者，联合标准化疗组无进展生存期和总生存期较单纯化疗有显著延长。

综述分享：小细胞肺癌的免疫治疗

参考文献：Iams, W.T., Porter, J. Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020).

FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。

小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。

回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。

初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。

SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到：

1.SCLC-A,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征

2.SCLC-N,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征

3.SCLC-Y,表达转录共激活因子YAP1

4.SCLC-P，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达

未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。

最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。

随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。

2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组：

1.durvalumab（PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展；

2.durvalumab  +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展；

3.化疗4-6周期。

在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（10.3个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了13.0个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（79.5%vs70.3%）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。

这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。

一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。

之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为21.3%，中位缓解持续时间（DOR）为2.6个月，中位总生存时间（OS）为4.4个月，1年生存率仅为11%。

FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为11.9％。PFS中位数为1.4个月，OS中位数为5.6个月。

CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为7.5个月vs8.4个月，HR为0.86。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为13.7%vs16.5%。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。

KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为1.9个月，中位OS为9.7个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为18.7%，PFS中位数为2个月，OS中位数为9.1个月。

IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为1.4个月，化疗为4.3个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为9.5个月和8.7个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。

综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。

这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均1%的患者中，接受化疗加atezolizumab单抗与化疗加安慰剂的患者OS均有统计学意义上的改善(中位OS分别为10.2个月和8.3个月)。这些不一致的发现提示，PD-L1表达对SCLC一线使用ICI合并化疗的OS无预测作用。

PD-L1的表达也在二线或后期复发的ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O药单药治疗组中，PD-L1≥1%的患者的ORR为38%，而PD-L1 1%的患者的ORR为28%，不可评估的肿瘤患者的ORR为24%。在O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg组中，这些亚组的ORRs分别为33%、36%和33%。相比之下，在O药3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的这些亚组中，ORRs分别为60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二线化疗后，53个可评估的标本中，只有1个标本有1%的肿瘤PD-L1表达，因此排除了对其进行预测价值评估的可能性。

keynotes -028中≥1%的CPS是K药治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。一项调查K药单药治疗疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评估方法与KEYNOTE-028相同)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS 1% (n = 50)。ORRs分别为35.7%和6%，1年OS分别为53.1%和30.7%，OS的中位数为14.6个月和7.7个月。在PD-L1状态不明的患者中，ORR为27%。由于小细胞肺癌中肿瘤细胞PD-L1的整体表达水平较低，因此，该免疫检查点的表达不太可能对ICIs的有效性具有预测价值。

一份来自不同组织的实体肿瘤患者的肿瘤材料的分析报告显示，包括8例SCLC患者在内，在KEYNOTE-028接受K药治疗的患者中，TIL标记与ORR和中位PFS相关。这种TIL标记是基于一个18个基因的RNA表达，但是由于SCLC患者数量有限，很难对这种标记在SCLC患者中的预测效用做出具体的结论。

病人数目到目前为止非常小,需要进一步的验证。

在CheckMate 032中，调使用配对的血液和预处理肿瘤样本评估TMB。全外显子组测序(WES)被用来量化TMB，143突变为低，143 - 247突变为中等，≥248突变为高。当比较接受O药单药治疗的TMB 患者的疗效时，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分别为5%、7%和21%;PFS中位持续时间为1.3个月、1.3个月和1.4个月;OS持续时间中位数分别为3.1个月、3.9个月和5.4个月;1年PFS无法评估，分别为3%和21%;1年OS分别为22%、26%和35%。对CheckMate032的O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的数据分析显示了类似的结果。同一TMB三分位数中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分别为22%、16%和46%;中位PFS持续时间分别为1.5个月、1.3个月和7.8个月;中位OS分别为3.4个月、3.6个月和22个月;1年PFS分别为6%、8%和30%;1年的OS分别为23%、20%和62%。来自于keynoteo -028中接受K药治疗的患者中，与Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位数之间存在统计学显著相关，但TMB与PD-L1之间的相关性有限。由于本队列中SCLC患者数量较少，因此很难从这一分析中得出TMB作为预测生物标志物的可靠结论。

在IMPower 133中，接受化疗加atezolizumab单抗的254例无肝转移的患者与仅接受化疗的患者相比，OS获益有统计学意义(中位OS分别为16.8个月和11.2个月）。III期RCT评估化疗加ipilimumab与单纯化疗对初治ES-SCLC患者的疗效时，无论是否存在肝转移，OS均未发现明显差异。CheckMate 331中，364例无肝转移的复发性SCLC亚组再次观察到，与化疗相比，O药组的OS有显著改善。

免疫治疗位点一览：免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗体、 抗-TIM3抗体),双特异性抗体(比如针对CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),设计T细胞疗法(如抗-DLL3的CAR-T),肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,ATR抑制剂、WEE1抑制剂)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor.

TMB显示出了一些作为反应率和OS的预测值的价值。分析材料(肿瘤与血液)和分析技术(WES与靶向基因检测)的差异很关键;因此，TMB仍是进一步研究的潜在预测指标。

SCLC的挑战仍然是获得足够的组织来进行实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质PD-L1表达、CTCs和TIL标记，仅在一小群患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导ICIs的使用时，应谨慎解释肝转移的存在或不存在，因为该预测因子的有效性仅在亚组分析中评估过。使用多参数的组合预测疗效,比如PD-L1+肿瘤突变负荷+其他有待确定因素，可能提供最好的治疗策略。

虽然在使用免疫疗法治疗SCLC患者方面取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量的研究工作要做。