肿瘤微环境对免疫细胞的影响（肿瘤微环境对免疫细胞的影响研究）

本文目录一览：

• 1、肺鳞癌晚期能用依维卡免疫疗法吗？
• 2、空间信息在空间转录组中的运用
• 3、日常提问:1、人体细胞微环境的改变对机体的影响是什么?
• 4、空间转录组技术的应用
• 5、人为什么会得癌症。癌症是怎样形成的，
• 6、国卫院首度发现：琥珀酸在肿瘤微环境扮演关键角色

肺鳞癌晚期能用依维卡免疫疗法吗？

“依维卡”作用机理：

1.削弱肿瘤微环境免疫抑制作用，显著提升免疫，系统对肿瘤细胞的杀伤功能

2.促进Th1型免疫应答

3.诱导树突状细胞的活化与增殖

4.诱导自然杀伤细胞的活化与增殖

5.上调肿瘤微环境内CD8 T细胞数量

6.下调肿瘤微环境内调节性T细胞数量

7.调节肿瘤相关巨噬细胞有M2型向M1型极化

空间信息在空间转录组中的运用

桑基图在单细胞数据探索中的应用

热图在单细胞数据分析中的应用

定量免疫浸润在单细胞研究中的应用

Network在单细胞转录组数据分析中的应用

你到底想要什么样的umap/tsne图？

空间分析目前已成为生命科学中发展最为迅速的领域之一，高通量测序的空间技术更是如火如荼，究其原因主要有三点：

然而，当拿到空间数据（如10 X Visium）的时候，没有受到空间数据分析训练生物学家，往往不能很好地利用空间信息。最近的空间转录组的文章，大部分空间信息只是作为X-Y的画板——在上面画基因表达量或者分组信息。空间信息的地位简化到可视化工具TSNE和UMAP之列，这不免令人惋惜。

本文的目的就是力求解决目前生物学研究对空间分析的需求与许多生物学家不能正确进行空间分析之间的矛盾。

首先，我们需要明确的一个概念是“空间（Spatial）”，这里讨论的主要是一张二维（x-y）的图象（image）。空间技术离不开成像（imaging）技术，但是空间含义区别于另外两种用到成像的技术：原位（situ） 和影像（Radiography）。更一般地，我们讨论的空间是一种坐标系（coordinate），二维上即由X轴和Y轴构成的平面。

进一步缩小讨论的范围，这里讨论的空间，是生物体内组织细胞所处的位置（site/spot）。这虽然很像在生物体内的地理学，但是到目前为止，这个地理学还没有一个坐标系，如经纬度。但是，获得细胞的位置这一事实，对生物信息的丰富至少提供了以下可能：

那么空间信息意味着什么呢? 先看地理学家是如何看待空间信息的：

这三条地理学定理对任何一张切片上的cell/spot位置是适用的吗？是适用的，这一点我们认为是没有疑义的。那么，基于此我们单细胞数据科学家可以有什么新的启发呢？

先让这个叫人心潮澎湃的问题冷却一会吧。其实单细胞数据科学一直没有离开空间（space），甚至可以说有不少模型是在空间中进行的。如特征选择的PCA空间，我们需要思考纳入几个维度；可视化的时候我们会用TSNE/UMAP二维空间；在分细胞亚群的时候用到的聚类（clustering）是在降维空间内计算细胞间的 距离 （distance）；在做不同模态数据整合的时候可以用WNN（weighted-nearest neighbor），一看也是在某空间内算对象的距离；在做逆时序分析时用到的最小生成树（Minimum Spanning Tree,MST ），也可以对应到空间中对象之间的连接。就拿可视化降维来说吧，虽然不是真实的空间，但是基因的表达模式还是有人总结出：salt-and-pepper expression pattern [2] 反思之，在这个意义上，之前单细胞所有可以画到UMAP上的信息，都可以画到真实空间中。

如果纳入了真实的空间信息，接受了地理学三大定律，就可以用地理学的一整套词汇来描述基因在空间中的表达模式了。如果还没有接受地理学三大定律，做知识储备或心理建设先。

现在 ，我们追问基于此我们单细胞数据科学家可以有什么新的启发呢？

回答是：之前的降维聚类以及各种推断将会被重估。

我们知道降维聚类都是基于表达量来计算细胞之间的距离，而现在我们有了真实的空间。根据地理学第一定律，cell/spot是有空间自相关的（spatial autocorrelation），离的近的对象相似性更高。那么，我们可以问：

地理学第二定律（空间异质性定律）简直就是空间转录组的活的灵魂，我们为什么要做空间转录组啊，谁还不是为了获得细胞、基因表达的空间异质性？如

地理第三定律大意是一个细胞的（状态）受其邻居影响。肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用往往受其位置关系调节，很多治疗措施也是干预到细胞的，这个意义上，空间信息的加入肯定会进一步深化我们对肿瘤微环境中细胞行为的理解。坦率地说，有了空间信息的肿瘤微环境才是正宗的肿瘤微环境。如细胞间通信这种带有明显空间特征的生物信息，肯定需要新的算法来重新评估。

以上我们简要幻想了地理学概念在空间转录组的应用，或者说我们沐浴了一番地理学的阳光，到大草原走一波，放飞了一波思想。现在我们回来吧，看看spatial-based RNA 分析方法。

在看空间分析中的叠加统计的时候，就想到如果不同区域内有共有基因的表达，我们知道有不同的划分方式，而基因又有很多。当时就在书的空白处写下了 【空间共表达网络 】，可惜 这里 空白 的地方太小 ，更多想法写不下，只是在后面写下一个问号。然后一Google还真能查到不少优秀的大脑在构建这个模型了，当然也可以从里面看到地理学的影子。

在做scRNA的CCI的时候，我们都想知道细胞在空间中的交流是怎样的，而不是仅仅依赖配受体的表达量。那么，现在是时候了。最简单是按照细胞之间距离在传统的模型中加入一个距离权重，把空间信息加入到推断的过程中。

既然空间信息那么重要，不同区域的变异（差异的）基因也值得关注，特别是我们需要圈出特定的区域时，或者已经标记出特定区域时。

一个基因有空间异质性（或特异性），那么一个基因集呢？我们知道基因集言下之意对应着一个pathway或者一个调控关系啊。单变量扩展到多变量上面也就从基因走到了pathway和调控层面。那么现有的基因富集方法，如何扩展到空间转录中呢？所谓的富集其实就是打分嘛，如何制定打分体系。

我们知道拟时序分析其实就是一种排序分析，只是传统的拟时序是在降维后的空间中进行的细胞排序（这种顺序最后表现为拟时序）。在排序的过程中加入空间信息，重新估算的拟时序，即可得到新的拟时空间上的次序（Pseudotimespace ）。

随着空间技术的发展，同一个空间之内不仅可以测表达量还有染色质可及性等，如何在一个空间内描述多模态数据？或者在多个空间内刻画图谱？

这些都是比较有意思问题，感兴趣可以把这些英语关键字放到浏览器里面，其实已经有大牛在尝试着解决他们了。随着思考的深入愈发感觉需要数学（模型）知识才能驾驭得了这万水千山。所谓：由山以上五六里，有穴窈然，入之甚寒，问其深，则其好游者不能穷也，谓之后洞。余与四人拥火以入，入之愈深，其进愈难，而其见愈奇。景观自然是十分诱人的，但是，又来一个所谓：古人之观于天地、山川、草木、虫鱼、鸟兽，往往有得，以其求思之深而无不在也。夫夷以近，则游者众；险以远，则至者少。而世之奇伟、瑰怪，非常之观，常在于险远，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。

其实写着写着，空间上面可以承载的生物学问题果然很多啊，要不要开始生理生态学。

日常提问:1、人体细胞微环境的改变对机体的影响是什么?

可使细胞发生病变。

“微环境”指的是细胞间质及其中的体液成分，参与构成细胞的生存，微环境成分的异常变化可使细胞发生病变，因此，机体微环境是基因、细胞等赖以生存的基础。

一般来说，细胞微环境的改变会影响细胞的生长发育、形态变化等。

空间转录组技术的应用

在生物学中，“空间”这个概念具有非常重要的意义，因为它可以让我们用来描述生物网络的相互作用，生物网络中每个细胞都受到其周围环境的影响，例如：

• 想了解多细胞生物中单个细胞的分子特性，只有知道它们的物理位置，才能完全了解。原因是组织中不同微环境中的细胞表达着特定的基因，他们受到周围细胞的影响。

• 在胚胎发育的不同阶段，这种现象指导着沿主胚轴基因表达的逐渐形成。随后指挥并激活相应基因的发育过程，从而形成特定的器官。

• 肿瘤微环境，构成肿瘤的几个癌细胞亚群在结构特征和基因表达方面可能完全不同。如果我们进一步放大单个细胞的的微环境，空间的概念就很重要，因为细胞内的功能和信号传递需要细胞内精确的位置参数。沿着这条线，RNA 分子的亚细胞位置可以推断出有关 transcriptional snapshot 及其实际生物学意义的重要信息。

由于研究者们认识到空间位置信息的重要性，所以这样的需求也就促进了空间转录组测序技术的发展。

接下来，我将根据空间测序技术所应用到的三个领域：肿瘤、发育、疾病分别列举一篇文献的简要介绍，供您参考。

【发表期刊】Nature Biotechnology

【影响因子】45.117

【发表时间】2020.1

【研究方向】肿瘤

【文章摘要】虽然应用单细胞转录组在治疗患者肿瘤过程中已经发现了多种细胞亚群，并突出了肿瘤微环境中细胞间的相互作用，但在测序前制备单细胞悬液的组织解离导致了组织中细胞空间信息的丢失，从而限制了我们对肿瘤微环境中细胞的相互作用和组织的理解。为了解决组织中细胞类型的空间组成，我们利用空间转录组测序技术去计算映射到该区域的特异性基因与由单细胞转录组数据计算的细胞类型特异性基因之间的重叠程度，推断出特定细胞类型在给定组织区域的富集。通过对不同患者的原发性 PDAC 肿瘤的研究，我们确定了特定细胞类型和亚群在组织的空间受限区域的情况。应用这两种技术的结合可以去分析任何结构复杂的组织，并有潜力在生物领域提供有意义的新发现。

【方案设计】作者分别取两名 PDAC 患者的2例新鲜 PDAC-A 和 B 肿瘤组织进行研究，同时进行 scRNA-seq 和空间转录组建库测序分析。最后运用多模式相交分析（Multimodal intersection analysis，MIA），将单细胞转录组数据和空间转录组数据整合，进行 PDAC 组织的细胞类型分析，以及组织对应不同空间区域相关的细胞分布情况。

【思路总结】

• 通过单细胞转录组测序分析（scRNA-seq）结合 CNV 及荧光标记实验验证了 PDAC-A 包含两种癌症细胞群 cluster1 (TM4SF1)和 cluster2 (S100A4)，PDAC-B 包含一种癌症细胞群 cluster1（TM4SF1）

• 通过病理医生的形态学鉴定结果进行肿瘤组织的不同区域定义，将形态学鉴定的结果与空间转录组测序的降维聚类结果相比对，发现两个不同方法对组织区域的鉴定结果是一致的。

• 运用 MIA 算法整合分析发现在组织空间受限区域中含有特定的细胞类型和特定细胞亚群的富集。例如 PDAC-A 的成纤维细胞特异性基因与 ST 分析结果中的特定区域的一组基因具有很强的一致性；除此之外，还发现了导管上皮区域富含导管细胞，胰腺组织区域富含腺泡细胞和分泌细胞。依据 MIA 结果绘制了不同肿瘤样本微环境的特点、免疫环境状态、应激水平以及细胞之间相互作用的模式，有助于对患者预后进行预判。

• 应用 IF 荧光实验实验进行相应的结果验证。

【发表期刊】Cell

【影响因子】36.430

【发表时间】2019.12

【研究方向】发育

【文章摘要】人类心脏形态的形成过程尚不完全清楚。它的所有特征需要一个深入探索组织范围内的基因表达的技术并具有单细胞空间分辨率。本文，我们提出了一种方法，可以全面的揭示胚胎心脏在三个不同发育阶段的细胞类型，并将细胞类型特定的基因表达映射到特定的解剖结构区域。空间转录组学鉴定了在每个发育阶段对应不同解剖区域的独特基因图谱。再结合单细胞转录组测序鉴定的人胚胎心脏细胞类型，证实并丰富了胚胎心脏基因表达的空间注释情况。然后使用原位测序来细化这些结果，并创建三个发育阶段的空间亚细胞图谱。最后，我们制作了一个人类心脏发育的公用网络资源，以利于后期对人类心脏发育的研究。

【方案设计】共取了3个人的样本，分别是：孕4.5-5周（4个 sections）、6.5周（9个 secitons）和9周（6个 sections）的心脏组织，采用空间转录组技术、原位测序技术、单细胞转录组技术三种技术手段，从时间和空间两个维度展示了人类心脏发育表达的模式。最后，结合三种技术进行人类胚胎心脏 3D 建模，构建了全方位组织基因表达图谱。

【思路总结】

• 通过空间转录组测序技术对不同孕期的胚胎心脏切片进行空间转录组技术分析，经过降维聚类，差异表达等分析，最终获得了10个 cluster 细胞类型，并标注了10个 cluster 特异性表达的基因。

• 运用单细胞转录组测序对孕6.5周胚胎心脏分割两部分进行 scRNA 建库测序分析，经过降维聚类，获得15个 cluster 细胞类型，鉴定到的细胞类型与先前报道一致。

• 利用原位测序（in situ sequencing，ISS）的亚细胞空间分辨率特性，运用 pciSeq 方法创建了一个综合概率，确定 scRNA 定义的细胞类型的空间细胞图谱，从而实现单细胞分辨率的基因表达时空分析。

【发表期刊】Scientific Reports

【影响因子】4.011

【发表时间】2019.12

【研究方向】疾病

【文章摘要】我们的目的是探索类风湿关节炎(RA)和脊椎关节炎(SpA)患者的滑膜活检，使用空间转录组测序作为在这些慢性炎症疾病炎症部位进行无偏向 mRNA 研究的原则方法。对感染关节的滑膜组织切片进行 st 分析。转录组数据进行差异基因表达分析(DEA)、通路分析、Xcell 分析免疫细胞类型鉴定和免疫组织化学(IHC)验证。ST 技术允许对区域进行选择性分析。

有趣的是，因此我们分析了形态上不同的单核细胞浸润区域。在 RA 中，顶部差异表达基因显示了适应性免疫反应和 T-B 细胞相互作用，而在 SpA 中，这些差异表达基因暗示了与组织修复相关的功能。利用空间解析的基因表达数据，覆盖在高分辨率的组织图像上，我们在硅上数字描绘预先选择的细胞类型。RA 表现出中央记忆 T 细胞过多，而 SpA 效应记忆T细胞最突出。因此，ST 允许更深入地了解细胞机制和组织的多样性，从慢性炎症疾病。

【方案设计】分别取 RA 和 SpA 各3名患者，取其髋部或者膝盖处的滑膜组织进行空间转录组建库测序分析，揭示了慢性炎症性疾病的细胞机制和在组织中的功能的多样性。例如在 RA 中，适应性免疫反应与T-B细胞相互作用，而在 SpA 中，适应性免疫反应与组织修复功能相关。

【思路总结】

• 取每个患者病患处3个部位滑膜组织，以患者为单位分别将其数据合并在一起作为一个 bulk 对单个组织切片进行纠正比对。由 bulk 和单个组织差异表达分析来看，RA与T细胞、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）关联更强，而SpA组织的特征更多在于软骨损伤和修复系统的过程。

• 通过 Ingenuity Pathway Analysis (IPA) and Metascape ()对差异表达基因进行功能和分子网络通路分析，发现 RA 与适应性免疫应答相关，SpA 与细胞外基质相关、与软骨损伤修复过程相关。

• 运用 Xcell 软件进行细胞类型的鉴定，展现了空间组织区域细胞的类型。

10x Genomics Visium Spatial 空间转录组测序技术弥补了原空间转录组分辨率较低、单细胞转录组缺乏空间信息等缺点，实现了组织内细胞在空间上全面无偏的检测分析。

目前10x Genomics Visium Spatial 空间转录组测序技术已经测试过人和小鼠的多种组织类型，如：肿瘤、淋巴、大脑、心脏、肝脏、肾脏、胃等。并且，该技术也适用于所有常见的哺乳动物中。

人为什么会得癌症。癌症是怎样形成的，

人为什么会得癌症。癌症是怎样形成的，

每个人体内都有癌变细胞，这句话可能很多人不相信，他会反问，你说我有癌细胞那我为什么没有得癌症呢？得癌症的人仍然是少数。原因是人体内随时都有癌变细胞，而正常人人体内又有吞噬细胞专门修复和吞噬变异的细胞，当癌变过程和吞噬过程达到平衡，人体就不会有癌变细胞的堆积，人体就是健康的不会得癌症；当这个过程打破了，癌变过程加快而吞噬细胞的活力不够，癌变细胞就在体内某个部位堆积，当癌变体长大到一定尺寸就压迫人的神经和血管，使人难受，同时癌细胞吸收养分的能力比正常细胞的能力强，人体就逐渐消瘦虚弱。 癌症靠药物治疗杀死癌细胞的方法是不凑效的。最有效的治疗方法是从两个大的方面处理：一是减少制癌因素的产生，减缓变异和癌变细胞生长繁殖速度；二是提高免疫因子的（吞噬细胞）活力和增加免疫因子的数量。当然这两个方面又有很多种方法，总体而言就是用中医药的方法治疗。

癌症是怎么形成的？

癌症是怎么形成的健康的身体很重要，所以要防止慢性病的发生。我们年轻人维持身体健康不难，如果你希望到50岁以上身体还很好，那么你现在的行为对50岁以后的身体非常重要。今天跟大家谈一个主题，现在是不是癌症患者非常地多，很多人死于癌症。事实上很多癌症患者通常都不是死于癌症，而是死于癌症的并发症。如果现在确定你得了癌症，如果是三年之内死的，那就是癌症；如果是三年之后死的，就是死于并发症。死亡证明书上写的好象是肾功能衰竭并发症或肝功能衰竭并发症。有没有？那就是说得癌症的人并不多。在美国，5年之内死的是癌症，5年之后死的是并发症。你身边人当中有没有死于高血压的，有。为什么？说明他们家有钱。有钱人才能死于高血压；如果是死于糖尿病，说明他更有钱，生活太好了！10个疾病有9个是慢性疾病。现在先说说烟的问题，它能导致胃癌，一手烟是干的，吸一手烟的得胃癌的不多，这是因为：第一、空气污染不重；第二、化学的食物很少。但二手菸非常恐怖，二手菸是溼的，听说有些人吸二手菸会上瘾，一会儿不闻就难受，跑到厨房闻油烟。这样的统计结果得胃癌多是女人。男人最高是肝癌，因为男人有压力，容易伤肝。那什么是癌症呢？每个细胞在不同的地方有不同的角色，肝细胞解毒；肠细胞吸收；肾细胞利尿。如果说肝细胞不行使解毒功能，只负责吸收营养，我们就叫他癌细胞。他是不完全、不完整的细胞，没有办法行使正常功能。那为什么会制造出这样不正常的细胞和正常的细胞呢？与许多因素有关：你的生活习惯、饮食习惯，还有你对食物的选择，对食物的加工方法；环境污染，精神压力，甚至和你大便的恶臭都有关系。比如你今天生成100个细胞，我们知道人的细胞有老化和修补的功能。面板28天死亡和再生；白血球4个月死亡和再生。通常细胞在3个月时还在修补，假如你现在修补细胞：今天制造了100个细胞来修补死去的，正好这段时间有压力，老公有外遇，工作不顺利，营养不均衡，熬夜，职业关系等等，这时，100个里面就可能有10个是癌细胞。这时，正常的细胞就要去判别他是不是正常的细胞，这就有了两种结果：一、如果你的免疫系统有问题，分不出别人也分不出自己，他就让癌细胞不停地生长，因为癌细胞骗过了你的免疫系统。二、判别出他是癌细胞，就派10个好细胞去吃掉1个癌细胞。那么说我们每天都制造癌细胞了？对！任何人每天都有。共存的，无所谓！因为一个人得癌症要大约10年时间，比如抽菸，抽10年才得癌；喝酒喝10年才得肝癌，大概是人寿命的1/15，不是今天抽菸明天就得胃癌，没那么快。只是这段时间你的身体一直在恶化，这种情况一直累积，原来100个里产生10个癌细胞，现在是40个癌细胞，这就很严重了，好细胞很难把他吃掉了。就只有把他围起来，不让他扩散，这就是肿瘤。等有一天身体状况更好时再把他吃掉。所以肿瘤是可大可小的，这时，你的饮食习惯改变，生活习惯改变，营养注重均衡，是不是身体状况变好了，就把他慢慢吃掉，代谢掉。肿瘤就会由大缩小。但是很多人很难做到这一点。为什么？你想一想：当你今天发现你得癌症时，请问你选择了什么生活方式？请问你曾经改变过你的饮食习惯吗？请问你曾经改变过你的工作环境吗？没有！你原本不快乐，让你去交几个快乐的朋友，让自己快乐，你做了没有？都没有！所以肿瘤只能越来越大，你的根本问题没有解决。你在干什么呢？到处找针找药，而且，当你知道你得癌症时，有没有压力？看看身边的老婆又漂亮又年轻，那么多钱，万一被第二个男人拥有了，你这辈子白忙活了！想到自己的儿子管别人叫爸爸，你爽不爽？所以就很郁闷，所以，一个癌症患者，你告诉他得癌症了，死亡率100％。假如，今......

癌症到底是怎样得来的

虽然从理论上讲，人人都有可能患上癌症，但是，经美国科学家和医学家的长期研究、调查结果证实，下列10种人群，患癌症的概率，可能性就会更大，因此，应该及早防范。 一、每天喝很热的浓茶 经常饮用高温(70℃以上)浓茶水，不但易烫伤食道形成慢性溃疡，而且茶中的鞣质会沉积在损伤部位， *** 受伤的食道上皮细胞，致使慢性溃疡经久不愈，导致癌变。 二、经常加班熬夜的 癌细胞是在正常细胞分裂过程中发生突变而形成的。夜间是细胞分裂最旺盛的时期，如果夜晚睡眠不足，人体的免疫力降低，发生变异的细胞不容易被及时清除，从而可能导致癌症的发生。而熬夜者为提神常吸菸喝咖啡，也易使更多的致癌物进入人体。 三、经常憋大小便的 尿液中一般含有一种或几种致癌物质，均能 *** 膀胱上皮使其癌变。粪便中的有害物更多，如硫化氢、粪臭素、胆固醇代谢产物和次级胆酸等致癌物，若经常 *** 肠粘膜，也会导致癌变。 四、属于过敏体质的 美国科学家调查了近4万人，凡是有哮喘和对某些药物或化学试剂过敏的人，比无过敏者更易发生癌症。有过敏史的女性罹患乳腺癌的机率比正常人要高30%；有过敏史的男性罹患前列腺癌的机率比正常人高40% 。 五、血清胆固醇过低 美国一些专家认为，血清胆固醇过低的，其结肠癌发生率较高。血清胆固醇低于110mg/dl的人，其患结肠癌的危险性比正常人高3倍以上。 六、生活偏爱吃肉食 美国哈佛大学的专家发现，每天以猪、牛、羊等畜肉为主食的人，患肠癌的比例比那些每月只吃几次少量肉食者高2.5倍；患胰腺癌的危险性，也随食入肉量的增加而增加。 七、癌症病人的子女 肿瘤遗传学研究认为，人类癌症的发生与遗传因素有很大的关系，癌症病人的后代患癌的风险显著高出一般人群。 八、夫妻一方患癌的 资料表明，夫妻双方同时或先后患癌的现象，有逐渐增多的趋势，称为“夫妻癌”。专家认为，相同的不良生活方式为其祸根。 九、患上高血压症的 虽不能直接导致癌症，但是两病的发生有着共同的机理。肥胖、嗜酒、吸菸、食盐过多等既能使血压升高，也能诱发癌症。所以积极防治高血压也能降低患癌风险。 十、属于维生素缺乏 瑞士专家认为，体内保护性维生素少的人易受癌症侵犯。维生素A 、β胡萝卜素缺乏者，罹患肺癌的危险增加3倍；维生素C缺乏者，罹患食道癌、胃癌的危险分别增加2倍和3.5倍；在维生素E不足的人群中唇癌、口腔癌、面板癌、宫颈癌、胃癌、肠癌、肺癌的发生率都要增加。

癌细胞是怎么形成的？

癌细胞是一种变异的细胞，是产生癌症的病源，癌细胞与正常细胞紶同，有无限生长、转化和转移三大特点，也因此难以消灭。

癌细胞由“叛变”的正常细胞衍生而来，经过很多年才长成肿瘤。“叛变”细胞脱离正轨，自行设定增殖速度，累积到10亿个以上我们才会察觉。癌细胞的增殖速度用倍增时间计算，1个变2个，2个变4个，以此类推。比如，胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增时间平均是33天；乳腺癌倍增时间是40多天。由于癌细胞不断倍增，癌症越往晚期发展得越快。

癌细胞的内外潜藏着自身无法克服和无法排除的逆转因素，这是它的特点，也是它的缺点，造就了它的不稳定性。

科学家指出，癌症细胞在转移过程中会遇到很多困难，首先要经过数十次变异，然后要克服细胞间粘附作用脱离出来，并改变形状穿过致密的结缔组织。成功逃逸后，癌症细胞将通过微血管进入血液，在那里它还可能遭到白细胞的攻击。 接下来癌细胞将通过微血管进入一个新器官（现被称为“微转移”）。在这里，癌细胞面临着并不友好的环境（称作“微环境”），有些细胞当即死亡，有些分裂数次后死亡，还有一些保持休眠状态，存活率仅为数亿分之一。 存活下来的癌细胞能够再生和定植，成为化验中可发现的“肉眼可见转移”。随着转移的发展,它挤走了正常的细胞,破坏了器官的功能,最后足以致命。

癌细胞是怎样产生的？

正常细胞转化为癌细胞的过程休为范癌变”或‘恶变”。癌变的原因和过程，至今尚不完全清楚。一般说来、人体正常细胞转变为癌细胞是个复杂的过程，这个时间是相当长的，通常要10年或数十年的时间，是由量变到质变的过程。大多数科学家认为，细胞癌变是‘基因突变’或“基因功能失调”的结果。在肿瘤研究中，发现人体细胞内天然就存在着一组能够引起细胞癌变的基因—‘癌基因”。在正常情况下，癌基因对人体非但无害，而且对细胞的生长和分化均起着重要的作用。因此癌基因尽管人人有之．但并非人人都得癌。只有当正常细胞受到外界致癌因素的反复作用后．细胞内处于静止状态的癌基因就被启用，基因结构产生突变或基因表达失去控制，使细胞原有的正常生物学性状发生改变，从而破坏了正常细胞代谢的动态平衡，于是癌细胞就产生了.日前科学家们巳能从膀胱癌、肺癌、结肠癌等二十多种肿瘤病人的细胞中分离出癌基因。因此．目前认为癌基因被启用是细胞癌变的重要原因。

到底癌症是怎么形成的

外因 化学因素：人们在居住的地方经常呼吸到乙荣胺等化学致癌物质，或是经常食用含有化学致癌物质的食物，如烟熏、烧烤、腌制、易发生霉变类的食物中通常都含有亚哨酸盐、黄曲霉素等致癌物质，经久食用自然会增加患癌的风险。 生物因素：疱疹病毒；感染埃及血吸虫、日本血吸虫、华支阜血吸虫都具有致癌的作用。 物理因素：如长期接触电离福射、热福射、紫外线的人明显会比其它人患上癌症的机率多上2-7倍左右。 慢性疾病：由于许多人的就医意识比较薄弱，因此，很多生患了慢性疾病后，只要对身体的影响不是非常的大，基本就是以拖延为主。而许多慢性疾病绵延不愈之后，极易引起病变、发生癌变。 内因 遗传：遗传原本只是会增加肿瘤的易感性，并不一定会直接遗传。然而据资料显示，临床上有10%左右的癌症患者都是有家族遗传史的，这是因为许多因一开始没能引起重视，而导致遗传因素在外因的共同作用下，增加患癌的机率。 激素：内分泌紊乱或激素过多也是引发某些恶性肿瘤的一个重要因素。 免疫机制：由于现代人的生活压力普遍加重，许多人都喜欢借抽烟、喝酒、熬夜等方式来进行排遣压力，而这些排遣方式很容易让人们的免疫力下降，增加疾病人侵袭的机会

癌症是怎么得来的？

走的人跟我们的感情有某种联络，给我们留下对生命的困惑和疑虑。

我一位同学官至省长助理，前几天一直处在伤感之中，他的博士生导师、在国内颇有建树的著名经济学家董辅仁，因癌症去世。董老桃李满天下，追悼会在八宝山举行，党和国家领导人都送了花圈或亲自到场。

一位学者对笔者说，“这些天净参加追悼会了，都是癌症去世的。”

董老先生还是高寿离去，在他之前不长时间里，接连有三位年富力强的经济学家因癌症去世。其中一位才三十多岁，临死前还对看望他的董老先生说，“真羡慕您，如此高龄还能从事自己的事业。我多想再多活一阵子……”可没多久董老亦追自己的学辈而去。

还是这段时间，我国一个级别非常高的单位，接连两届办公厅主任被癌症夺去生命。有一位刚提拔不久，就离开人世。家人痛绝，无济于事。

癌症似乎也是演员中的最高杀手，我比较喜欢、比较尊敬的几位演员都是因它而走，比如李媛媛、梅艳芳，还有在病痛中的李雪健、傅彪等。

看了下面的文字后，你不用医生和科学家的研究报告(虽然有大量这方面的报告)你就能天然感觉癌是从哪里来的，如果再嗜爱食肉的话，就有点冒死吃河豚的味道了。而且这些材料还是出自在食品检验和预防方面比中国大陆要严格十倍的美国。

“我为什么成了素食者？”一个美国作家这样写道：“当您真正了解肉类是污秽不洁的，又是有 传染病的尸首时，您能再面无惧色的狼吞虎咽吗? 我不吃任何肉食和任何维他命丸，也健康的活了半辈子。我在美国旅行多次，常在饭馆和别人家中吃饭，弃肉吃素的经过，未曾使我难受，让我慢慢道来吧 “在旅行时，有一天吃肝咬了两三口，觉得味道不对劲，再用刀子一切，真把我吓了一跳，脓包里竟有一窝小虫，早己煮熟了。从那天起，每逢看见肝我就反胃。 但是牛肉仍是我所喜爱的，直到一件事震撼了我，我才全然断绝牛肉!事情是这样的，我的邻居从牛群中挑了一只最棒的母牛，供应他自己的牛奶。某天，卫生员来 检验，说这只牛有结核病，应予销毁。邻居说他不相信，置之不理，后来，另外的检验员又来检查，报告的情况相同。 我的邻居勉强的把牛送往一个较大的屠场，获得许可，观看切割。出现在他眼前的，是一整叶被结核菌蚀烂了的肺……此事过后不久，我领着班上的学生去远足，路 过该屠房，我就问那位作向导的 *** 验肉员：“请问老兄，如果一头牛害结核病，一叶肺烂坏了，您们怎样处理呢？” “我也请问你，你的苹果上有个烂斑，你怎么办？你还不是把它削掉，然后吃下去吗？”我注意到学生们脸上吃惊的表情。等出了屠场，我问他们削苹果和割牛肉是 否相同。 “不同，开玩笑！”他们异口同声地否定。他们说：“病肺的血液会周流全身。”于是我又指出另外的不同点：“动物的病菌会寄生在我们的人身上，而苹果的霉菌 只会活在果菜上面，再者，它也不会周流回圈。就算把苹果的烂疤吃下去，也不致于害病。 ”这样一来，过去使我讨厌的某些肉食，越发使我讨厌了。

“过去我爱吃鸡。但参观附近的一个养鸡场之后，这方面的食欲也没有了。我看到，养鸡人天天巡视鸡房，把病鸡和少下蛋的鸡挑出来，送去市场。那些垂头丧 气、 *** 潮溼的家伙，都进了加工厂。使我吃惊的是，根本就没有任何检验工作。胃好像告诉我，别再把死 鸡送进我的皮袋里去了！

与中国相比，美国的天空要纯净多了，水也干净多了，即使如此，美国的鱼类还染上了癌症，那中国的动物呢？可想而知。 现在中国一个北方汉子就著二锅头嚼的猪头肉跟楚汉相争时樊蒯啖的猪腿已大不一样了。现在的动物尸体是内外均沾毒：现代农业广施化肥和农药，动物吃植物，毒素进入动物的体内，人又以动物为食,人便成为有毒物质的最高富集者。没办法，食肉者位于食物链的最高环节......

肿瘤是如何形成的

肿瘤是常见病，多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病.不仅人类患肿瘤，动、植物也有肿瘤。

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，区域性组织的细胞在基因水平上失去对其生长的调控，导致单克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成区域性肿块，因而得名。

肿瘤性增生与非肿瘤性增生具有本质的区别。非肿瘤性增生为机体生存所需，所增生的组织能够分化成熟，并且能够恢复原来正常组织的结构和功能，且这种增生是具有一定限度的，一旦原因去除后就不再继续。正常细胞转化为肿瘤细胞就具有异常的形态、代谢、功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。肿瘤生长旺盛，并具有相对自主性。即使后来致瘤因素不存在时仍能持续生长。

肿瘤的特异性

肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。异型性是肿瘤异常分化在形态上的表现。异型性小，说明分化程度高，异型性大，说明分化程度低。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤，确定其良、恶性的主要组织学依据。良性肿瘤细胞的异型性不明显，一般与其来源组织相似。恶性肿瘤常具有明显的异型性。

由未分化细胞构成的恶性肿瘤也称为间变性肿瘤，间变是指恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著。间变性肿瘤具有明显的多形性，瘤细胞彼此在大小和形状上有很大的变异，因此往往不能确定其组织来源。间变性肿瘤一般具有高度恶性。

1、肿瘤细胞的异型性

良性肿瘤瘤细胞的异型性小，一般与其来源的正常细胞相似。恶性肿瘤瘤细胞常具有高度的异型性，表现为以下特点：

（1）肿瘤细胞的多形性，即肿瘤细胞形态和大小不一致。恶性肿瘤细胞一般比正常细胞较大，有时可见瘤钜细胞。但少数分化很差的肿瘤其肿瘤细胞较小，圆形，大小也比较一致。

(2)瘤细胞核的多形性

瘤细胞核比正常细胞核增大，核大小、形状和染色不一。并可出现双核、巨核、多核、奇异核、核着色深（由于核内DNA增多）。染色质呈粗颗粒状，分布不均匀，常堆积于核膜下，使核膜显得肥厚。核分裂像增多，特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂时，对恶性肿瘤具有诊断意义。恶性肿瘤细胞的核异常改变多与染色体呈多倍体或非整数倍体有关。

（3）瘤细胞胞浆的改变：由于胞浆核心蛋白体增多而多呈嗜碱性。瘤细胞产生异常分泌物或代谢产物（如激素、粘液、 蛋白、色素等），因此具有不同特点。

（4）肿瘤细胞超微结构的异型性：一般来说，良性肿瘤的超微结构与其起源的组织基本相似。恶性肿瘤细胞根据其分化的程度表现出不同的异型性。总的来说，恶性肿瘤细胞通常绝对或相对明显增大，核膜可有内陷或外凸，使核形不规则甚至形成奇异型核。胞浆内的细胞器常有数目减少、发育不良或形态异常。细胞连线常有减少，有利于肿瘤浸润生长。

2．肿瘤组织结构的异型性

肿瘤的组织结构的异型性是指肿瘤组织在空间排列方式上（包括极向、器官样结构及其与间质的关系等方面）与其来源的正常组织的差异。良性肿瘤瘤细胞的异型性不明显，但排列与正常组织不同，诊断有赖于组织结构的异型性，如子宫平滑肌瘤。恶性肿瘤的组织结构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构、层次或极向，如纤维肉瘤、腺癌。

三、肿瘤的生长和扩散

具有区域性浸润和远处转移是恶性肿瘤最重要的特点，并且是恶性肿瘤致人死亡的主要原因。

1．肿瘤是由一个转化细胞不断增生繁衍形成的

一个典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分为几个阶段：

一个细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→区域性浸润→远处转移

在此过程中，恶性转化细胞的内在特点（如肿瘤的生长分......

癌症是怎样形成的.ppt

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癌症是怎么引起的

外因

化学因素：人们在居住的地方经常呼吸到乙荣胺等化学致癌物质，或是经常食用含有化学致癌物质的食物，如烟熏、烧烤、腌制、易发生霉变类的食物中通常都含有亚哨酸盐、黄曲霉素等致癌物质，经久食用自然会增加患癌的风险。

生物因素：疱疹病毒；感染埃及血吸虫、日本血吸虫、华支阜血吸虫都具有致癌的作用。

物理因素：如长期接触电离福射、热福射、紫外线的人明显会比其它人患上癌症的机率多上2-7倍左右。

慢性疾病：由于许多人的就医意识比较薄弱，因此，很多生患了慢性疾病后，只要对身体的影响不是非常的大，基本就是以拖延为主。而许多慢性疾病绵延不愈之后，极易引起病变、发生癌变。

内因

遗传：遗传原本只是会增加肿瘤的易感性，并不一定会直接遗传。然而据资料显示，临床上有10%左右的癌症患者都是有家族遗传史的，这是因为许多因一开始没能引起重视，而导致遗传因素在外因的共同作用下，增加患癌的机率。

激素：内分泌紊乱或激素过多也是引发某些恶性肿瘤的一个重要因素。

免疫机制：由于现代人的生活压力普遍加重，许多人都喜欢借抽烟、喝酒、熬夜等方式来进行排遣压力，而这些排遣方式很容易让人们的免疫力下降，增加疾病人侵袭的机会。

国卫院首度发现：琥珀酸在肿瘤微环境扮演关键角色

男性特有疾病一次看，守护男性健康生酮饮食如何影响糖尿病、中风？减重医师分享生酮相关文献威胁大！呼吸道融合病毒不要来　两岁以下婴幼儿可预防产后尿失禁困扰　需要做第三代尿失禁手术？

癌症治疗最大的问题，在于癌细胞有破坏周围组织与改变癌细胞生长环境的能力，因此能够转移，例如原本能够对抗癌细胞的免疫巨噬细胞，会因为致癌因子，转变为有助肿瘤生长的肿瘤相关巨噬细胞。

国家卫生研究院细胞及系统医学研究所郭呈钦副研究员带领研究团队吴京颖博士后研究员等人，利用人类癌细胞株及肿瘤小鼠模型进行研究，发现癌细胞会释放琥珀酸(succinate)到肿瘤微环境当中，并透过活化癌细胞膜上的琥珀酸受体(SUCNR1)，将免疫巨噬细胞极化(polarization)成肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，进而助长肿瘤生长与转移。研究团队进一步与三军总医院黄才旺医师及许育瑞医师团队共同合作，针对非小细胞肺癌(NSCLC)患者检体进行检测，发现患者血液中琥珀酸浓度比起正常人高出1.8倍，表示琥珀酸浓度与非小细胞肺癌的肿瘤发展具高度正相关。此项研究成果为全球首度发现血中琥珀酸可作为非小细胞肺癌疾病预防与临床诊断的生物标记(biomarker)，可望提供癌症治疗在临床策略与新药研发带来新方向。研究成果于今(109)年1月刊登于国际权威期刊《Molecular Cell》。

肿瘤微环境，指的是肿瘤细胞存在的周围环境，包含周围的血管、免疫细胞等等。一般而言，癌细胞会在肿瘤微环境中释放可溶性分子，同时也会透过影响周围的免疫细胞来试图打造适合癌细胞生长的环境。在肿瘤微环境里面，免疫巨噬细胞是主要的细胞群，也是常被癌细胞锁定的对象。

研究团队以比较代谢体学(Comparative metabolomics)分析不同癌细胞株的培养液，发现癌细胞（包括肺癌、乳癌、前列腺癌与大肠癌）会释放琥珀酸(succinate)到肿瘤微环境，透过活化琥珀酸受体(SUCNR1)及下游PI3K/HIF-1途径传递信号，将免疫巨噬细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞，来助长癌细胞的生长与转移。郭博士表示，透过琥珀酸受体剔除细胞株与动物实验当中，证实背后的作用机制即是琥珀酸借由活化琥珀酸受体来促进免疫巨噬细胞极化成肿瘤相关巨噬细胞。研究进一步分析，将癌细胞与巨噬细胞共同培养之后发现，受琥珀酸诱导极化的巨噬细胞具有助长癌细胞迁移的能力；同时在注射琥珀酸的肿瘤老鼠模型中，亦发现琥珀酸会增加肿瘤围环境的肿瘤相关巨噬细胞，而且癌细胞转移的现象也更为明显。上述分析结果皆显示，琥珀酸在癌细胞生长与转移的肿瘤微环境中扮演重要角色。

同时，研究团队进行临床数据分析，针对非小细胞肺癌临床检体，比较肺癌患者与健康民众的血中琥珀酸浓度，发现肺癌病人具有较高的血中琥珀酸浓度，而透过AUROC统计分析方法，亦显示血中琥珀酸与肺癌生长发展具有高度鉴别度，代表血中琥珀酸浓度将可作为诊断肺癌发展进程的生物分子标记。

郭博士表示，透过解开琥珀酸在肿瘤微环境的关键机制，有助于未来开发癌症医疗的生物标记检测套组以及抗癌单株抗体的标靶药物。目前研究团队已发展出抗琥珀酸单株抗体，并在肿瘤老鼠实验中证实，抗琥珀酸单株抗体能够有效抑制肿瘤相关巨噬细胞的生成及癌细胞的转移，进而提高肿瘤老鼠的存活率。目前「血清琥珀酸作为癌症诊断生物标志物和抗琥珀酸单株抗体用于癌症治疗」这项研究成果正在申请美国临时专利，相信未来将能为国内开发癌症药物与医疗策略带来新方向。

话题： 国家卫生研究院, 琥珀酸, 癌症