外泌体免疫原性为什么低（免疫原性低是什么意思）

本文目录一览：

• 1、世界抗癌日｜一文读懂细胞科技与癌症的较量
• 2、什么是乔洛施外泌体呢？
• 3、间充质干细胞具有哪些优点？
• 4、什么是间充质干细胞？
• 5、有关PD-1免疫治疗

世界抗癌日｜一文读懂细胞科技与癌症的较量

2月4日是世界抗癌日，今年的活动主题是“关爱患者，共同抗癌”。癌症已经并将持续成为威胁人类安全 健康 的“杀手”。世界抗癌日发起于2000年，目的是加快癌症研究、预防及治疗领域的进展。

2020年新发癌症病例1929万例

世界卫生组织国际癌症研究机构 (International Agency for Research on Cancer, IARC)发布数据显示，2020年全球新发癌症病例约1929万例，全球癌症死亡病例996万例。其中，中国新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万例，新发病例和死亡病例均为全球第一，而发病率和死亡率最高的癌症类型分别是乳腺癌和肺癌。

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近年来，细胞 科技 在抗癌道路上取得了很大的进展，基于免疫细胞的CAR-T疗法被认为是人类攻克癌症的新里程碑。在过去，说到细胞 科技 与癌症的治疗，人们最先想到的可能是造血干细胞治疗白血病。 随着 科技 的发展，人们发现，除了造血干细胞，其他类型的干细胞以及免疫细胞也能用来对付癌症，细胞 科技 给癌症治疗带来了更多的可能性。

干细胞的较量--多种癌症的新突破口

在过去的几十年中，干细胞生物学的不断发展，为治疗癌症患者提供了新的潜在方法。

干细胞具有独特的生物学特性，包括自我更新，定向迁移，分化和对其他细胞的调节作用，这些作用可用作再生医学、治疗载体、药物靶向和免疫细胞的产生。

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在以往的报道中，研究人员通过移植骨髓来源的干细胞使骨髓损伤或免疫系统受损的骨癌患者恢复正常的骨髓造血功能[2]。对于癌症患者来说，诱导多能干细胞所产生的T细胞能够特异性的杀灭癌细胞。

另一方面，由于干细胞的定向迁移能力，干细胞可作为载体将治疗药物递送到肿瘤部分，实现对肿瘤细胞的精准、定点清除。目前，间充质干细胞移植已成为一种有前景的治疗骨癌的方法。

除了干细胞在癌症治疗过程中的直接治疗作用之外，近年来，干细胞外泌体成为癌症治疗中另外一个热点。

间充质干细胞来源的外泌体作为其胞内信号的重要组成部分，在肝癌等疾病治疗的研究中具有与间充质干细胞相似的作用：克服复杂的体内传送障碍而被受体细胞吸收、无免疫排斥反应和致瘤性且易于存储。

动物实验研究发现在大鼠肝癌模型中，静脉注射间充质干细胞外泌体后，MRI检测结果显示肿瘤逐渐缩小，血清中的自然杀伤细胞表面标志物含量升高。更多间充质干细胞外泌体在肝癌及肝脏转移性肿瘤中的应用如下表所示。

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免疫细胞的较量--癌症治疗的新里程碑

基于免疫细胞的疗法被认为是主动免疫疗法，它利用患者自身的免疫系统来治疗癌症。

免疫细胞疗法通常需要从患者血液中提取淋巴细胞，“训练”特定的免疫细胞以在体外识别癌细胞，然后将经过“训练”的细胞输回患者体内。然后，注入的细胞可以直接杀死患者的恶性细胞，或者激活其他免疫细胞进行癌细胞的杀灭。

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这些细胞是通过称为白细胞分离术的过程从患者体内分离出来的，而将其输回患者体内的过程称为过继细胞转移（ACT）。

最常用于癌症免疫治疗的淋巴细胞是自然杀伤（NK）细胞，细胞因子激活的杀伤细胞（CIK），细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和树突状细胞（DC）。这些细胞可能来自患者（自体）或供体。目前，自体治疗比基因治疗更受欢迎，因为自体细胞减少了移植物抗宿主病的发生。

近年来，最为火热的肿瘤免疫疗法莫过于CAR-T细胞治疗。CAR-T免疫疗法是一种利用基因工程技术修饰患者T细胞使其能够表达嵌合抗原受体，以特异性识别并杀死癌细胞发挥抗肿瘤作用，是目前ACT治疗的研究热点。CAR-T细胞疗法已在血液系统肿瘤中获得成功，靶向CD19的CAR-T细胞已在多个地区获批应用于急性B淋巴细胞白血病及某些B细胞淋巴瘤的治疗。

这种疗法开启了人类癌症治疗的新纪元。那么对于实体肿瘤，免疫细胞疗法的较量又将是如何呢？

不久前，全球首个靶向性的CAR-T细胞治疗晚期肝癌的Ⅰ期临床研究结果公布，治疗的安全性和有效性均获得了令人欣喜的结果。接受该治疗后患者耐受性良好、安全性基本可控，罕见严重毒副反应，并初步显示出较好的临床获益[4]。

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胃癌是高发病率的癌症之一，现有的放化疗及手术治疗方法对于晚期胃癌患者的效果欠佳。一些化学药物疗法可通过促进免疫细胞浸润到肿瘤中并通过诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡来促进肿瘤抗原的释放而增加免疫疗法的效果。

所以，化疗和CIK疗法联合治疗似乎可以增强疗效。治疗性胃切除术后的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者CIK疗法联合化疗作为辅助治疗的疗效评估显示，与单纯的化疗组相比，患者OS明显延长[5]。在晚期的胃癌病例中， 一些临床研究也证实了化疗加CIK疗法对患者的生质量有很大的提高。

细胞 科技 的整体较量--人类抗癌的一把利剑

肿瘤的形成是一个极其复杂的过程，在多种致癌因素作用下和长期处于不良的组织微环境中，细胞发生癌变并产生肿瘤，严重威胁人类生命 健康 。

近年来，细胞疗法在癌症的临床前和临床治疗中取得了一系列较为可观的结果，不过依然面临着众多挑战，未来仍需开展更大规模的临床研究，进一步探讨抗癌机理，进一步探讨细胞 科技 在实体肿瘤中的效果等等。

干细胞和免疫细胞疗法的发展开辟了癌症治疗的新途径，对癌症的发生机制的深入发掘和药物制造与筛选提供更多可能。

参考文献：

[1] Chu D T, Nguyen T T, Tien N L B, et al. Recent progress of stem cell therapy in cancer treatment: Molecular Mechanisms and Potential Applications. Cells, 2020, 9(3): 563.

[2] Morishita T. 2006. Tissue engineering approach to the treatment of bone tumors: three cases of cultured bone grafts derived from patients' mesenchymal stem cells. Artificial Organs.

[3]朱丹,李汛.间充质干细胞来源的外泌体在肝癌治疗中的研究进展.中国肿瘤临床,2020,47(20):1055-1060.

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[4] Shi D, Shi Y, Kaseb A O, et al. Chimeric antigen receptor-glypican-3 T-cell therapy for advanced hepatocellular carcinoma: Results of phase I Trials. Clinical Cancer Research, 2020, 26(15): 3979-3989.

[5] Zhao H, Fan Y, Li H, et al. Immunotherapy with cytokine-induced killer cells as an adjuvant treatment for advanced gastric carcinoma: a retrospective study of 165 patients. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 2013, 28(4): 303-309.

[6]索晓敏. 胰腺癌干细胞外泌体激活树突细胞用于癌症免疫治疗的研究.河北大学,2020.

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什么是乔洛施外泌体呢？

乔洛施|再生医美--外泌体是什么? 外泌体听起来陌生,实际上却与我们每个人都息息相关。 - 外泌体是直径在30-100 nm 左右的囊泡结构,广泛参与细胞之间的交流,并可以作为干细胞的旁分泌

间充质干细胞具有哪些优点？

①间充质干细胞激活后可修复、替代受损害的细胞和组织，间充质干细胞具有多向组织分化潜能，回输体内后可在特定部位的微环境影响下向正确表型的细胞分化;

②间充质干细胞可分化为免疫细胞来干预、修复免疫系统， 具有显著的免疫调节功能;

③间充质干细胞与 T 淋巴细胞之间的接触可以增强其抑制作用;

④间充质干细胞激活后分泌多种细胞因子，可以阻抑炎性细胞介质，减少骨关节、滑膜破坏，有效地控制病情的进展;

⑤间充质干细胞的干预无排异反应，无医学伦理争议，安全可靠，疗效确切。

什么是间充质干细胞？

近年来， 间充质干细胞 越来越广泛地应用于疾病治疗当中，成为医疗界中的 一颗新星 ，给大量被疾病困扰的人们减轻了痛苦。2021年，间充质干细胞的临床研究取得了许多新的突破，相继发表的 临床研究成果 给生命带来了新的曙光！

2021间充质干细胞临床成果回顾

（1）间充质干细胞治疗更好地 改善 骨坏死

（2）间充质干细胞治疗 骨关节炎

（3）间充质干细胞帮助10名 脊髓损伤 患者改善病症

（4）围产组织间充质干细胞能改善 脑瘫儿童 的症状

（5）间充质干细胞治疗 缺血性脑卒中 安全有效

（6）间充质干细胞治疗 重症肝病 多中心临床研究已启动

（7）脐带间充质干细胞治疗 二型糖尿病 取得重要进展

（8）日本批准间充质干细胞疗法用于治疗 克罗恩病 患者的复杂肛瘘

（9）FDA批准围产组织间充质干细胞治疗 新冠肺炎III期临床

（10）我国间充质干细胞治疗脑瘫，得到满意结果

（11）日本即将启动间充质干细胞治疗脑卒中的临床试验

（12）20名 自闭症患儿 接受间充质干细胞治疗，病情得到改善

（13）间充质干细胞帮助患者重新回到工作岗位

（14）间充质干细胞对 慢性膝关节疼痛 有显著疗效

（15）脐带间充质干细胞帮助 艾滋病 患者重建免疫力

（16）逆转 肝硬化 ！间充质干细胞联合造血干细胞治疗取得显著成效

（17）基因修饰间充质干细胞联合3D微载体，治疗2型糖尿病

（18）间充质干细胞使新冠肺炎患者存活率提高4.5倍

（19）间充质干细胞治疗肝硬化长期有效，改善肝功能和提高生存率

（20）我国首个《间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎专家共识》

潜力巨大，优势明显

间充质干细胞是干细胞家族的一个重要成员，源于发育早期的中胚层和外胚层。间充质干细胞是一种具有 自我复制能力和多向分化潜能 的成体干细胞，属于非终末分化细胞，它既有间质细胞特性，又有内皮细胞及上皮细胞的特征。

间充质干细胞在体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、软骨、骨、肌肉、肌腱、神经、肝、心肌、胰岛β细胞和内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能。不论是自体还是同种异体的间充质干细胞，一般都不会引起宿主的免疫反应。具有 巨大的临床应用潜力 ，可用于多种急性和退行性疾病的治疗。

（1）强大的增殖能力和多向分化潜能： 在适宜的体内或体外环境下能快速自我更新和复制，并能被诱导分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞、基质细胞等多种细胞。

（2）免疫调节功能： 通过细胞间的相互作用及产生细胞因子干扰树突状细胞功能并抑制T细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

（3）来源多样、取材方便，易于分离、培养、扩增和纯化， 多次传代扩增后仍具有干细胞特性。

治疗产品全球概况

目前，间充质干细胞临床试验已经 超过1300项 ，用于治疗各种疾病。最常见的是，间充质干细胞作为一种细胞治疗制剂，正在进行如火如荼的临床试验。通常，间充质干细胞移植后会很快消失，可能是通过旁分泌发挥功能。

目前来看，间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的细胞， 全球也有近十款间充质干细胞药物上市 ，诸如用于治疗急性移植物抗宿主病的Temcell 产品，用于治疗克罗恩病的 Alofisel 产品等。

加拿大和新西兰的监管机构已批准Prochymal异基因骨髓来源的间充质干细胞，用于治疗儿童急性GVHD。

韩国已经批准了两种MSCs产品：一种是一种以脐带血来源的间充质干细胞为基础的治疗退行性关节炎的产品，另一种是自体脂肪组织衍生的间充质干细胞产品，用于治疗克罗恩病患者的肛瘘。

AloFisel（TiGenix和Takeda，欧盟批准）、Temcell（JCR药品，日本批准）和Cellgram-AMI（FCB-pharmicell，韩国批准）是其他几个获批的间充质干细胞产品。

印度批准了用于商业用途的同种异体细胞治疗产品Stempeucel®，也是全球第一个被批准用于治疗严重肢体缺血的间充质干细胞产品。 

间充质干细胞 来源广泛，获得容易，伦理风险较低，可以实现体外规模化扩增 ，未来可应用到广泛的商业化临床治疗。在药物递送技术或基因编辑技术的加持下，间充质干细胞应用范围得到进一步拓宽。

科学家们通过基因工程技术进行了改造，大大拓宽了间充质干细胞的临床用途。

在组织修复中 ，经过改造的干细胞可通过表达神经营养因子、抗炎性细胞因子或血管生成因子，从而促进组织的愈合和恢复。

在遗传性病治疗中 ，通常是将改造过的干细胞用于作为长期的酶替代物，以纠正或消除致病突变的影响。

科学家们通过细胞工程技术进行了改造，还大大扩宽了干细胞的另一种治疗用途——药物递送，便是间充质干细胞技术未来发展的一个重要方向。

最有前景的方法，当属通过干细胞装载前药转化酶、凋亡诱导剂或溶瘤病毒来治疗肿瘤。间充质干细胞已被应用于递送抗肿瘤药物。 第一，免疫原性低，第二，具有肿瘤趋向性 ，这些间充质干细胞会根据肿瘤分泌的化学引诱剂、血管生成因子或炎症信号向肿瘤迁移。

临床应用举例

目前，间充质干细胞已经被广泛应用到临床研究的多种场景当中，比如组织器官的修复、基因治疗的载体等，例如：

对于骨软骨修复 ，目前正在研究间充质干细胞用于治疗多种骨骼疾病。间充质干细胞的成骨分化能力已被用于治疗有缺陷的骨折愈合，无论是单独使用还是与支架结合来修复大的骨缺损，都具有一定的效果。此外，间充质干细胞也被用于软骨修复。在一项研究中，自体间充质干细胞经体外扩增后嵌入胶原凝胶中，然后重新植入骨关节炎患者的关节软骨缺损区域。结果显示，与对照组相比，实验组的透明软骨样组织的形成得到了改善。

对于胰腺的修复 ，目前已证明间充质干细胞具有分化为 β-胰岛细胞的潜力，在体外大鼠骨髓间充质干细胞可分化为功能性胰岛样细胞[4]。这一发现代表了间充质干细胞治疗一系列胰腺相关疾病的潜在用途，包括：糖尿病；胰腺癌；囊性纤维化引起的胰腺损伤；以及先天性胰腺畸形等。

给医学带来更多选择

近年来，间充质干细胞越来越多地被视为一种新的治疗方法和再生医学中是强力候选者。间充质干细胞已被证明具有 诱导血运重建 、 保护组织免受应激诱导 的细胞凋亡，并有 对炎症反应产生积极影响 的能力。此外，间充质干细胞衍生的外泌体也是一种很有前景的无细胞方法，可以发挥与间充质干细胞相当的治疗效果。

有关PD-1免疫治疗

PD-1/PD-L1免疫疗法就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞（当然也可能攻击正常组织，引起一定的副作用）。当细胞毒T细胞上的PD-1分子与细胞表面的PD-L1配体结合时，细胞能逃脱免疫系统的杀伤。当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞能够识别细胞，从而对其进行杀伤。该疗法的突出特点是对癌症的持久控制，而且对多种癌症有效。在受控环境下的用药是安全的，常见副作用就是皮疹、发热等，对症治疗即可 。

PD-1作为免疫疗法，调动的是人自身的免疫机能对抗癌细胞 ， 这一般都需要 2 个月 的时间才能生效（小概率可以是1.3-1.5个月）。必须留足两个月！不要拿命开玩笑！不要等到化疗到身体很差的时候，才选择PD1 。 PD-1抑制剂的毒副作用相比于传统放化疗要小得多，3-4级严重不良反应的发生率降低一半甚至更多。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。

EGFR突变患者：不建议EGFR抑制剂联合PD-1，间质性肺炎/免疫性肺炎提高5倍 。 爆发进展的比例很低，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。

目前并无证据显示短疗程、小剂量的激素会使PD-1疗效下降，目前一般认为糖皮质激素会降低PD-1/PD-L1抗体的有效性，不能在PD-1/PD-L1抗体治疗过程中使用糖皮质激素预防irAEs，至少在开始抗体治疗前2周应该停用糖皮质激素。

反倒国外的几项大型研究表明，真正影响疗效的是抗生素。PD-L1/PD-1治疗期间，使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低！可能是抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类影响了患者的肠道菌群！但是，话说回来，肿瘤患者在使用PD-1抗体期间出现了感染，难道就不能使用抗生素吗？还是应该按照医生的要求，正确规范使用。在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1]，研究人员发现 抽烟、EGFR不突变和KRAS突变 的肺癌患者更容易获益。

不推荐花大钱做针对PD-1的全基因检测，不如盲试PD1，费用还少一些。目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱的有如下三个：

(1)PD-L1表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化;不是测PD-1，而是测PD-L1。PD-L1表达率越高，有效率越高。此外，PD-L1分子的表达非常的动态，而且在肿瘤组织中分布不均匀，容易造成假阴性的结果。PD-L1检测本身确实存在一些问题：生物学方面，如瘤间及瘤内异质性，干预治疗影响表达。现在更多证据表明其有效性不高，是否使用PD1可以盲试。

(2)MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI;或者用免疫组化法，测dMMR。消化道患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道病人，适合PD-1抑制剂治疗。

(3)突变负荷TMB：拿病理切片(实在不行，也可以拿外周血代替)，做突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的突变越多，有效率越高。每次取样可能有差异。

TMB越高，最后能够被T细胞识别的新抗原产生也越多。然而，实际上TMB实际是量化指征肿瘤细胞通过累积突变而产生异常蛋白，即“新抗原”的可能性，能够产生新抗原的突变即为具有免疫原性的突变，并不是绝对的。比如，即使TMB较低，KRAS突变患者却中了“彩票”，KRAS G12D突变能够产生与HLA-C*08:02高亲和力结合的新抗原，而被T细胞识别，并非单纯是TMB高。因此，KRASG12D突变从PD-1治疗获益的可能性较大。

PD-1/PD-L1抗体在杀灭肿瘤的同时会损伤自身组织，引起一系列毒副反应，称为免疫相关性毒副反应（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs的临床表现特点是广谱性和滞后性。 广谱性 指irAEs可以出现在身体的任何组织和器官，常见表现包括畏寒、发烧、疲乏、皮肤瘙痒、皮疹、白癫风、口腔溃炎、腹泻、听力下降、肢体麻木、视力模糊、咳嗽、呼吸困难、转氨酶升高、甲状腺和肾上腺功能紊乱等等。

滞后性 指irAEs在开始抗体治疗后数周到数月才出现，此时患者在家休养，PD-1/PD-L1抗体的副作用容易被忽略而贻误诊治，导致严重后果。虽然irAEs出现时间有一定规律，但需要提醒的是，irAEs可以出现在治疗过程中和停药一段时间内任何时刻，切不可掉以轻心。

系统监测 早期发现irAEs主要依赖于定期监测和随访。在抗体治疗前完善血常规、尿常规、粪便常规、生化常规、甲状腺功能、腺垂体功能、肾上腺皮质功能、心电图和胸片等检查，开始抗体治疗后定期复查上述项目，方有可能及时发现irAEs。若出现腹泻、腹痛、头痛、视力改变等，还需视情况行肠镜、颅脑和垂体MRI检查。免疫相关毒性虽然发生率高，但是绝大部分副作用程度轻微，对症治疗后可恢复。经过定期监测、及时发现、积极处理，PD-1/PD-L1抗体治疗是安全可行的。有研究发现副作用越大，获得长期缓解的概率就越高。

应该注意到免疫疗法特殊的不良反应，主要是PD-1/PD-L1抗体相关的肺炎——即“免疫性肺炎”、“间质性肺炎”。非小细胞肺癌患者出门的时候最好戴口罩，防止感染。开始用药后，为了早期发现，进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查，请注意临床表现和自觉症状的表现。确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部X线检查，对血氧饱和度 监测等并全面观察。如确认出现异常，请迅速进行胸片X线，胸部CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。

所有I级患者以及8名II级患者的病情相对较轻，只需要门诊治疗，剩下18名患者则需要住院治疗。对I级患者而言，15人停药即可缓解，剩下2人和大部分II级及以上的患者通过口服或者静脉输注的糖皮质激素都可以控制病情必要时联合抗TGF-β、抗IL-6等治疗。但有5名III级及以上的患者仅用糖皮质激素不能控制病情，需要加用更强的免疫抑制药物（英夫利昔单抗或者英夫利昔单抗联合环磷酰胺）。

有12名不良反应较轻的患者（I级及II级）在经过治疗（9名患者停药，3名用过糖皮质激素）、肺炎彻底缓解后，重新接受了PD-1/PD-L1单抗的治疗，其中9人没有再次出现肺炎，而另外3人再次出现了药物相关肺炎，但通过停药和给予糖皮质激素均可再次治愈药物相关肺炎。

对于这些不幸中招的病友，常规治疗手段就是大剂量激素，联合各种常见的免疫抑制剂（比如霉酚酸脂、英夫利昔单抗等）以及最强的支持治疗。不过尽管如此，因为PD-1抗体导致的猛烈的免疫性炎症而死亡的极端案例，还是时有发生。

2016年，顶尖医学杂志NEJM报道，PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到千分之三左右。一旦发生严重的心脏炎症，几乎必死无疑，国内外罕见成功抢救的报道。澳大利亚墨尔本大学的Andrew Haydon教授在山穷水尽、无计可施的时候，冒险给病人用了“ 马抗胸腺细胞球蛋白 ”，配合常规的激素、免疫抑制剂以及最强支持治疗，成功抢救了一例恶性的、难治的、凶险的免疫性心脏炎症。

青霉胺与激素和单用激素治疗肺间质纤维化，疗效比较无明显差异，但青霉胺＋激素组副作用明显少于单用激素组，但青霉胺应用前应做青霉胺皮试，注意其副作用，主要副作用为胃肠道反应和过敏反应。

TIM3阳性表达还与抗PD-1治疗时间呈显著地时间依赖性，治疗前及治疗敏感期TIM3阳性表达较低，而发生耐药后TIM3阳性表达显著增加。而在发生耐药的肿瘤中TIM3阳性表达还与T细胞中PD-1抗体结合程度显著相关，T细胞与PD-1抗体结合程度越高则TIM3阳性表达亦越强。

肿瘤负荷的大小，和患者血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞的多少，是强烈的正相关的——也就是肿瘤越大，血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞越多 。

深入分析了PD-1抗体抗癌的机制，PD-1抗体新辅助治疗起效的关键是外周血及肿瘤组织中预存的肿瘤特异性淋巴细胞大量扩增并迁移到肿瘤病灶，从而发挥抗癌作用。这项推论，可以从淋巴细胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子标志物的表达，增殖能力代表性标志Ki-67指数的升高，以及肿瘤组织中淋巴细胞，也就是TIL的增多，来形象而客观地反应出来。通过检测PD-1治疗前和治疗后1-3周，外周血中CD8阳性T细胞中，Ki67阳性细胞的比例变化，可以预判PD-1抗体是否起效 。 起效的病人，Ki67阳性的CD8 T细胞比例明显增加；而未起效的人群，该细胞亚群变化不大 。 IL-8 是肿瘤组织中释放出来的重要的细胞因子，其浓度与肿瘤负荷、免疫反应的剧烈程度均相关。PD-1抗体使用后，如果起效，肿瘤被杀伤，释放的IL-8会大幅下降。因此，利用外周血中IL-8浓度的变化，可以较早地预判PD-1抗体是否起效。接受PD-1抗体治疗后，假如药物起效，肿瘤负荷会减少，那么血液中致癌突变的浓度也会下降。反过来，如果药物没有起效，血液中ctDNA浓度不会明显下降甚至会有所上升。

对肺癌患者来说，IV期肺癌合并糖尿病患者服用 二甲双胍 后，存活率显著提高。欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，抑制小鼠肿瘤的生长 。 芝加哥大学的Marsha rich rosner在《自然》报道三阴乳腺癌单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，肿瘤的生长被明显抑制！不仅乳腺癌，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效。MD Anderson癌症中心洪明奇发现 二甲双胍能够导致癌细胞表达的 PD-L1 降解 ，避免癌细胞“逃脱”免疫系统的“搜查”，从而提高PD-1治疗效果，目前此联合疗法已被批准为FDA临床实验。

具有更高的肠道细菌多样性的患者拥有更长的中位无进展生存期，芝加哥大学的另一项研究也发现黑色素瘤模型小鼠肠道定植的菌群不同，黑色素瘤生长情况不同。小鼠肠道 中双歧杆菌 属中一些特定种（如短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌）的存在会通过增加CD8+ T细胞数量来增强PDL1抗体的抗癌效果。体内一种有助于脂肪燃烧并改造血糖程度、有望为改善肥胖和糖尿病患者代谢情况的Akkermansia muciniphila（简称 Akk 菌 ）菌群丰度很低，相反存在该菌群的患者在接受免疫治疗后症状得到了缓解。可能与Akk菌和希拉肠球菌等微生物诱导树突细胞释放炎性介质白介素-12（IL-12），从而募集更多的CD4+T细胞集中到肿瘤周围有关，T细胞的聚集可增强机体的抗肿瘤能力。

Galectin-3 过表达促进肿瘤转化和维持转化的表型，并增强肿瘤细胞与细胞外基质的粘附并增加转移性扩散。90%携带有galectin-3强阳性表达的患者在疾病早期即发生快速进展和恶化（蜘蛛图-红色曲线），而阴性表达的患者则获得疾病缓解(蜘蛛图-绿色）。该研究提示galectin-3可能成为PD-L1表达以外值得探索的生物标志物。针对galectin-3通路的研究正在开展中。GCS-100来源于柑橘果胶，它能移除细胞外表具有保护作用的galectin-3。一旦galectin-3被移除，化疗药物便能有效作用于淋巴瘤细胞，使得淋巴瘤细胞凋亡。实验结果显示 小分子橘络果胶 可能会成为癌细胞间相互作用的潜在抗阻剂，这种相互作用靠细胞表面的碳水化合物结合蛋白质来进行。

研究发现，常规免疫治疗失败的肿瘤，其细胞间隙钾离子不断增加会严重破坏T细胞代谢，研究发现，常规免疫治疗失败的肿瘤，其细胞间隙钾离子不断增加会严重破坏T细胞代谢，干扰细胞从细胞外摄取营养物质，相当于让这些细胞处于饥饿状态。缺乏能量物质的T细胞必然会导致功能下降，抗肿瘤免疫功能自然无法实现。另一方面，研究还发现在高浓度K+能影响T细胞表观遗传修饰，让T细胞恢复干性。钾离子在肿瘤微环境中会抑制免疫T细胞的活性。羟基柠檬酸抑制acylATP柠檬酸裂解酶，类似于降低肿瘤微环境K离子浓度，提高PD1效果。 羟基柠檬酸 是一种柠檬酸的衍生物，广泛存在于 藤黄果 、玫瑰茄等热带雨林植物中。

癌细胞释放生物“无人机”，被称为外泌体的小囊泡，在血液中循环并携带PD-L1蛋白，导致T细胞在到达癌细胞做斗争之前出现“疲劳”。外泌体PD-L1的水平可以指示免疫检查点抑制剂对T细胞活化的水平。循环外泌体PD-L1的水平与IFN-γ的水平呈正相关，并且在抗PD-1疗法的过程中变化。