间充质干细胞外泌体糖尿病（间充质干细胞 外泌体）

今天我们将带来关于间充质干细胞外泌体糖尿病的知识，并且会对间充质干细胞 外泌体做出解释。 

干细胞治疗糖尿病效果如何？

国内外大量干细胞治疗糖尿病研究和临床试验，显示有效改善

01有效改善血糖

02明显减少和缓解并发症的发生

03增加2型糖尿病c肽水平和调节性t细胞水平

04有效改善胰岛抵抗，部分能够摆脱胰岛素

05效果稳定、长期，无不良反应

干细胞是具有多向分化潜能和自我复制能力的原始未分化细胞， 再生医学应用最广泛的一类是间充质干细胞，简称MSCs。 具有多向分化潜能、自我更新以及分泌多种因子参与损伤的组织与器官修复和再生被广泛应用于治疗，大量的试验和临床发现间充质干细胞在体内或特定诱导条件下，可分化为胰岛β细胞，同时促进巨噬细胞M1向M2转化，进而改善胰岛素抵抗和促进胰岛再生，伴随血糖的改善，使胰岛和β数目再生，干细胞其分泌效应改善了损伤环境，促进损伤胰岛的a细胞和b细胞转化，达到修复损伤胰岛的目的。

提前储存干细胞为以后干细胞治疗的开放做准备，才是我们现在要做的事情。目前我们可以储存围产期的脐带、胎盘间充质干细胞，还有儿童换牙期的脱落的乳牙牙髓干细胞，成人时期的智齿中的牙髓干细胞和脂肪间充干细胞。目前就是这几种可提取的来源比较普遍，其中牙髓干细胞采集最简便，无创伤，并且经过研究比较，牙髓干细胞的细胞活性是其他来源的三倍以上，是目前最佳的种子细胞。

什么是间充质干细胞？

近年来， 间充质干细胞 越来越广泛地应用于疾病治疗当中，成为医疗界中的 一颗新星 ，给大量被疾病困扰的人们减轻了痛苦。2021年，间充质干细胞的临床研究取得了许多新的突破，相继发表的 临床研究成果 给生命带来了新的曙光！

2021间充质干细胞临床成果回顾

（1）间充质干细胞治疗更好地 改善 骨坏死

（2）间充质干细胞治疗 骨关节炎

（3）间充质干细胞帮助10名 脊髓损伤 患者改善病症

（4）围产组织间充质干细胞能改善 脑瘫儿童 的症状

（5）间充质干细胞治疗 缺血性脑卒中 安全有效

（6）间充质干细胞治疗 重症肝病 多中心临床研究已启动

（7）脐带间充质干细胞治疗 二型糖尿病 取得重要进展

（8）日本批准间充质干细胞疗法用于治疗 克罗恩病 患者的复杂肛瘘

（9）FDA批准围产组织间充质干细胞治疗 新冠肺炎III期临床

（10）我国间充质干细胞治疗脑瘫，得到满意结果

（11）日本即将启动间充质干细胞治疗脑卒中的临床试验

（12）20名 自闭症患儿 接受间充质干细胞治疗，病情得到改善

（13）间充质干细胞帮助患者重新回到工作岗位

（14）间充质干细胞对 慢性膝关节疼痛 有显著疗效

（15）脐带间充质干细胞帮助 艾滋病 患者重建免疫力

（16）逆转 肝硬化 ！间充质干细胞联合造血干细胞治疗取得显著成效

（17）基因修饰间充质干细胞联合3D微载体，治疗2型糖尿病

（18）间充质干细胞使新冠肺炎患者存活率提高4.5倍

（19）间充质干细胞治疗肝硬化长期有效，改善肝功能和提高生存率

（20）我国首个《间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎专家共识》

潜力巨大，优势明显

间充质干细胞是干细胞家族的一个重要成员，源于发育早期的中胚层和外胚层。间充质干细胞是一种具有 自我复制能力和多向分化潜能 的成体干细胞，属于非终末分化细胞，它既有间质细胞特性，又有内皮细胞及上皮细胞的特征。

间充质干细胞在体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、软骨、骨、肌肉、肌腱、神经、肝、心肌、胰岛β细胞和内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能。不论是自体还是同种异体的间充质干细胞，一般都不会引起宿主的免疫反应。具有 巨大的临床应用潜力 ，可用于多种急性和退行性疾病的治疗。

（1）强大的增殖能力和多向分化潜能： 在适宜的体内或体外环境下能快速自我更新和复制，并能被诱导分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞、基质细胞等多种细胞。

（2）免疫调节功能： 通过细胞间的相互作用及产生细胞因子干扰树突状细胞功能并抑制T细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

（3）来源多样、取材方便，易于分离、培养、扩增和纯化， 多次传代扩增后仍具有干细胞特性。

治疗产品全球概况

目前，间充质干细胞临床试验已经 超过1300项 ，用于治疗各种疾病。最常见的是，间充质干细胞作为一种细胞治疗制剂，正在进行如火如荼的临床试验。通常，间充质干细胞移植后会很快消失，可能是通过旁分泌发挥功能。

目前来看，间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的细胞， 全球也有近十款间充质干细胞药物上市 ，诸如用于治疗急性移植物抗宿主病的Temcell 产品，用于治疗克罗恩病的 Alofisel 产品等。

加拿大和新西兰的监管机构已批准Prochymal异基因骨髓来源的间充质干细胞，用于治疗儿童急性GVHD。

韩国已经批准了两种MSCs产品：一种是一种以脐带血来源的间充质干细胞为基础的治疗退行性关节炎的产品，另一种是自体脂肪组织衍生的间充质干细胞产品，用于治疗克罗恩病患者的肛瘘。

AloFisel（TiGenix和Takeda，欧盟批准）、Temcell（JCR药品，日本批准）和Cellgram-AMI（FCB-pharmicell，韩国批准）是其他几个获批的间充质干细胞产品。

印度批准了用于商业用途的同种异体细胞治疗产品Stempeucel®，也是全球第一个被批准用于治疗严重肢体缺血的间充质干细胞产品。 

间充质干细胞 来源广泛，获得容易，伦理风险较低，可以实现体外规模化扩增 ，未来可应用到广泛的商业化临床治疗。在药物递送技术或基因编辑技术的加持下，间充质干细胞应用范围得到进一步拓宽。

科学家们通过基因工程技术进行了改造，大大拓宽了间充质干细胞的临床用途。

在组织修复中 ，经过改造的干细胞可通过表达神经营养因子、抗炎性细胞因子或血管生成因子，从而促进组织的愈合和恢复。

在遗传性病治疗中 ，通常是将改造过的干细胞用于作为长期的酶替代物，以纠正或消除致病突变的影响。

科学家们通过细胞工程技术进行了改造，还大大扩宽了干细胞的另一种治疗用途——药物递送，便是间充质干细胞技术未来发展的一个重要方向。

最有前景的方法，当属通过干细胞装载前药转化酶、凋亡诱导剂或溶瘤病毒来治疗肿瘤。间充质干细胞已被应用于递送抗肿瘤药物。 第一，免疫原性低，第二，具有肿瘤趋向性 ，这些间充质干细胞会根据肿瘤分泌的化学引诱剂、血管生成因子或炎症信号向肿瘤迁移。

临床应用举例

目前，间充质干细胞已经被广泛应用到临床研究的多种场景当中，比如组织器官的修复、基因治疗的载体等，例如：

对于骨软骨修复 ，目前正在研究间充质干细胞用于治疗多种骨骼疾病。间充质干细胞的成骨分化能力已被用于治疗有缺陷的骨折愈合，无论是单独使用还是与支架结合来修复大的骨缺损，都具有一定的效果。此外，间充质干细胞也被用于软骨修复。在一项研究中，自体间充质干细胞经体外扩增后嵌入胶原凝胶中，然后重新植入骨关节炎患者的关节软骨缺损区域。结果显示，与对照组相比，实验组的透明软骨样组织的形成得到了改善。

对于胰腺的修复 ，目前已证明间充质干细胞具有分化为 β-胰岛细胞的潜力，在体外大鼠骨髓间充质干细胞可分化为功能性胰岛样细胞[4]。这一发现代表了间充质干细胞治疗一系列胰腺相关疾病的潜在用途，包括：糖尿病；胰腺癌；囊性纤维化引起的胰腺损伤；以及先天性胰腺畸形等。

给医学带来更多选择

近年来，间充质干细胞越来越多地被视为一种新的治疗方法和再生医学中是强力候选者。间充质干细胞已被证明具有 诱导血运重建 、 保护组织免受应激诱导 的细胞凋亡，并有 对炎症反应产生积极影响 的能力。此外，间充质干细胞衍生的外泌体也是一种很有前景的无细胞方法，可以发挥与间充质干细胞相当的治疗效果。

听说糖尿病的并发症很可怕，有解决办法吗？都说细胞疗法好，怎么个好法，用的是脐带间充质干细胞吗？

据2019年国际糖尿病联盟第九版《全球糖尿病概览》数据显示，全球约有4.63亿成年人患糖尿病，预计2030年人数将达5.78亿。中国糖尿病患者数量约1.164亿人，居世界首位。糖尿病也已经成为继心血管病、肿瘤之后威胁人类健康的第三大杀手。在我们身边，平均每10个人中就有一人患有糖尿病，它正在成为现代人最大的健康挑战之一。

糖尿病是人们健康的“隐形杀手”，尽管许多人患了糖尿病，通常没有太多不适感觉，但实际上身体的各个组织器官早被不断侵害腐蚀。因此常有一句话说道：糖尿病不可怕，可怕的是糖尿病并发症。

糖尿病引发的并发症严重影响患者的生活质量，甚至可能导致死亡，因而控制糖尿病，改善糖尿病患者的胰岛功能对延缓并发症的发生十分重要。

众所周知，糖尿病是胰岛素分泌缺乏或胰岛素抵抗继而引发糖代谢紊乱的疾病，因此胰岛素的补充成为了控制糖尿病的关键。除了注射胰岛素，细胞疗法具有源源不断提供胰岛素的潜力，是攻克糖尿病治疗难题的一种很有希望的方法，其最终目的是恢复胰岛素的分泌功能。

近年来，干细胞再生医学领域取得了积极成果。干细胞已经成为预防、修复和再生受损组织的有效工具。而在糖尿病上，干细胞疗法已经成功地应用治疗研究中——一方面修复患者胰岛机能，另一方面调节患者的免疫系统，达到从源头上改善糖尿病患者的身体状况。

再说回糖尿病的并发症，由于患者胰岛素分泌障碍或胰岛素不能发挥生理作用出现糖代谢紊乱，导致大血管和微血管病变，容易引起肢体坏死、失明、肾功能障碍和动脉粥样硬化等一系列严重的并发症。其中糖尿病的微血管病变主要包括视网膜血管病变引起的视力障碍、周围血管病变产生的糖尿病周围神经病变和肾小球微血管病变导致的肾功能障碍等。

近年来，科学家发现间充质干细胞由于具有多向分化潜能，可以旁分泌血管生成因子、各种细胞因子和免疫调节物质等特性，可以很好地控制血糖，通过全身效应改善微血管并发症。目前已被用于治疗1型或2型糖尿病及其并发症，成为临床研究热点。

针对糖尿病肾病：研究发现，静脉注射间充质干细胞可迁移归巢至肾脏病变组织，使肾脏组织再建，恢复原有肾小球结构，并且参与肾脏的免疫调节，减少氧化应激损伤，抑制肾脏前炎症因子的表达水平，从而延缓或逆转肾脏病变进程。

针对视网膜病变：间充质干细胞能直接趋化至损伤区域，分化为内皮细胞、小神经胶质细胞、星形胶质细胞，参与视网膜修复。Raymond等研究表明，移植脐带间充质干细胞至视网膜下间隙能改善视网膜光感受器细胞的变性，促进光感受器细胞功能恢复。

针对糖尿病足：间充质干细胞通过分泌多种细胞因子，以旁分泌的方式刺激新血管和肉芽组织的形成、促进上皮角化细胞以及成纤维细胞的增殖，抑制细胞的凋亡，改善溃疡愈合，从而降低截肢的发生。与传统的清创术、植皮术、皮瓣术相比，间充质干细胞疗法更安全，更有效，且能减少因术后感染，导致截肢情况的发生，可以说是糖尿病足者的最佳选择。

......

干细胞是治疗糖尿病的良好手段，因为它可以延缓糖尿病的进展和消除并发症。在临床研究中，造血干细胞、间充质干细胞和胰岛前体细胞是常用的细胞类型，其中最受欢迎的是间充质干细胞，因为它来源丰富，易于分离和扩增，在医学上具有十分广阔的应用前景。

间充质干细胞独特的属性使其更加适用于糖尿病的治疗。除了具有分化成其他类型细胞（如β细胞）的潜能之外，间充质干细胞还具有调节免疫和生成血管的能力。科学研究表明，无论对于I型糖尿病还是干细胞移植治疗糖尿病，间充质干细胞移植可以显著改善血糖水平，降低胰岛素的剂量和减少副作用的发生，是一种十分具有潜力的糖尿病治疗方法。

而源自新生儿脐带组织的间充质干细胞——脐带间充质干细胞表现出更高的细胞产量，更小的收获侵入性，更低的发病率，更强的免疫抑制和再生潜能，是细胞疗法的普遍来源。

写在最后

在CELLIN细胞里看来，糖尿病并发症可怕，糖尿病也很可怕，毕竟谁能欣然接受一辈子吃药或“每日餐前一针”的设定。糖尿病患者，迫切需要新的出路。我们由衷希望，在不远的将来，干细胞疗法可以真正切实的帮助糖尿病患者，能够彻底治愈糖尿病，让亿万患者重返健康生活。

新突破：新型干细胞疗法治愈小鼠糖尿病

近日，圣路易斯华盛顿大学医学院发表的研究表明，利用罕见Wolfram综合症患者的皮肤生成诱导多能干细胞，再将这种干细胞转化为产生胰岛素的细胞，并使用基因编辑工具CRISPR-Cas9对导致该综合征的遗传缺陷进行校正。然后， 他们将校正后的细胞植入实验室小鼠，并治愈了这些小鼠的糖尿病。 该研究于4月22日在线发表在《科学转化医学》杂志上。

科学家希望未来能提取患者尿液中的干细胞，然后将其转化为β细胞，通过CRISPR纠正这些细胞中的突变并移植回糖尿病患者体内，达到治疗糖尿病的效果。

近年来，医学界在干细胞治疗糖尿病领域从未停止过 探索 。新研究成果的发布，让功能性治疗糖尿病拥有新的思路。

糖尿病

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，导致血糖水平升高的机制是胰岛素缺乏、身体使用胰岛素的能力缺陷或两者兼而有之。

随着现代生活方式的改变，糖尿病的发病率越来越高，最近的一项调查发现，全球每年有140多万人死于糖尿病，糖尿病长期存在的高血糖会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍[1]。

疾病本身的痛苦和大量不可预见的并发症让患者的生活质量严重下降，倍受病痛折磨。

现有 治疗糖尿病方法多样，但难以有效稳定控糖

目前临床上对于糖尿病的治疗尚无根治的方法，大部分的治疗方式旨在控制病情的发展恶化而非根本性治疗，并且难以有效稳定控糖 ，主要包括饮食治疗、运动治疗和药物治疗。

饮食治疗是各种类型糖尿病治疗的基础，主要适用于一部分轻型糖尿病患者。运动治疗可改善机体对胰岛素的敏感性，还可以降低体重，减少身体脂肪量，增强体力，主要适用于一部分年轻的糖尿病患者。两者对于糖尿病患者的治疗效果并不明显[2]。

药物治疗适用于各个年龄段的患者，也是晚期糖尿病患者选择的治疗方式。药物治疗包括口服药物治疗和胰岛素治疗，市面上的口服药主要是磺酰脲类药物、α葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类降糖药物等，但这类药物禁忌患有肝、肾、心、肺疾病患者使用，同时治疗也会带来不同程度的不良反应。胰岛素治疗的最大不良反应为低血糖[3]。

干细胞治疗糖尿病，带来新的转机

近年来，再生医学应用最广泛的是间充质干细胞。间充质干细胞具有多向分化、自我更新以及分泌多种细胞因子参与损伤组织与器官修复的潜能，被广泛应用于疾病的治疗研究中。

大量的研究发现间充质干细胞在体内或特定诱导条件下，可分化为胰岛β细胞，同时促进巨噬细胞M1向M2转化，进而改善胰岛素抵抗和促进胰岛和β细胞再生，使过高的血糖得以改善。机制可能是间充质干细胞的分泌效应改善了损伤组织的局部微环境，促进损伤胰岛的α细胞和β细胞转化，达到修复损伤胰岛的目的 [4]。

目前国内外有大量关于干细胞治疗糖尿病的实验研究和临床试验，结果均显示有明显改善效果。

根据著名国际化杂志《New Scientist》报道， 有2名I型糖尿病患者接受了源于胚胎干细胞的细胞植入物治疗，旨在当血糖水平上升时释放胰岛素以恢复正常血糖水平。这也是全球首例基于胚胎干细胞的糖尿病治疗研究。《Diabetology＆Metabolic Syndrome》杂志报道了一些拉丁美洲国家的糖尿病干细胞研究。

此外，近年来有关干细胞治疗糖尿病的热度一路攀升，吸引了不少国内外研究学者的关注。

研究发现，干细胞治疗糖尿病的主要效果体现在以下几点[4-6]：

Ø 有效改善血糖

Ø 明显减少和缓解并发症的发生

Ø 增加2型糖尿病c肽水平和调节性t细胞水平

Ø 有效改善胰岛抵抗，部分能够摆脱胰岛素

Ø 效果稳定、长期，无明显不良反应

结语

随着干细胞应用的迅猛发展，干细胞治疗糖尿病已经取得了一系列的突破性成果。相信随着科学研究与医疗技术的不断发展与进步，干细胞治疗糖尿病不仅可以改善症状，而是有可能真正的阻止疾病的发展，为糖尿病患者带来希望。

参考文献：

[1] Stein SA, Maloney KL, Pollin TI: Genetic Counseling for Diabetes Mellitus. Curr Genet Med Rep 2014, 2(2):56-67.

[2] Shepherd E, Gomersall JC, Tieu J, Han S, Crowther CA, Middleton P: Combined diet and exercise interventions for preventing gestational diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2017, 11:CD010443.

[3] Saifan C, Nasr R, Mehta S, Sharma Acharya P, Perrera I, Faddoul G, Nalluri N, Kesavan M, Azzi Y, El-Sayegh S: Diabetes insipidus: a challenging diagnosis with new drug therapies. ISRN Nephrol 2013, 2013:797620.

[4] Solis MA, Moreno Velasquez I, Correa R, Huang LLH: Stem cells as a potential therapy for diabetes mellitus: a call-to-action in Latin America. Diabetol Metab Syndr 2019, 11:20.

[5] Sun X, Hao H, Han Q, Song X, Liu J, Dong L, Han W, Mu Y: Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells ameliorate insulin resistance by suppressing NLRP3 inflammasome-mediated inflammation in type 2 diabetes rats. Stem Cell Res Ther 2017, 8(1):241.

[6] Zang L, Hao H, Liu J, Li Y, Han W, Mu Y: Mesenchymal stem cell therapy in type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr 2017, 9:36.

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