间充质干细胞分化为脂肪细胞（间充质干细胞细胞形态）

本文将重点讨论间充质干细胞分化为脂肪细胞和间充质干细胞细胞形态的概念，以帮助你在学习中更好地掌握它们。

什么是间充质干细胞？

近年来， 间充质干细胞 越来越广泛地应用于疾病治疗当中，成为医疗界中的 一颗新星 ，给大量被疾病困扰的人们减轻了痛苦。2021年，间充质干细胞的临床研究取得了许多新的突破，相继发表的 临床研究成果 给生命带来了新的曙光！

2021间充质干细胞临床成果回顾

（1）间充质干细胞治疗更好地 改善 骨坏死

（2）间充质干细胞治疗 骨关节炎

（3）间充质干细胞帮助10名 脊髓损伤 患者改善病症

（4）围产组织间充质干细胞能改善 脑瘫儿童 的症状

（5）间充质干细胞治疗 缺血性脑卒中 安全有效

（6）间充质干细胞治疗 重症肝病 多中心临床研究已启动

（7）脐带间充质干细胞治疗 二型糖尿病 取得重要进展

（8）日本批准间充质干细胞疗法用于治疗 克罗恩病 患者的复杂肛瘘

（9）FDA批准围产组织间充质干细胞治疗 新冠肺炎III期临床

（10）我国间充质干细胞治疗脑瘫，得到满意结果

（11）日本即将启动间充质干细胞治疗脑卒中的临床试验

（12）20名 自闭症患儿 接受间充质干细胞治疗，病情得到改善

（13）间充质干细胞帮助患者重新回到工作岗位

（14）间充质干细胞对 慢性膝关节疼痛 有显著疗效

（15）脐带间充质干细胞帮助 艾滋病 患者重建免疫力

（16）逆转 肝硬化 ！间充质干细胞联合造血干细胞治疗取得显著成效

（17）基因修饰间充质干细胞联合3D微载体，治疗2型糖尿病

（18）间充质干细胞使新冠肺炎患者存活率提高4.5倍

（19）间充质干细胞治疗肝硬化长期有效，改善肝功能和提高生存率

（20）我国首个《间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎专家共识》

潜力巨大，优势明显

间充质干细胞是干细胞家族的一个重要成员，源于发育早期的中胚层和外胚层。间充质干细胞是一种具有 自我复制能力和多向分化潜能 的成体干细胞，属于非终末分化细胞，它既有间质细胞特性，又有内皮细胞及上皮细胞的特征。

间充质干细胞在体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、软骨、骨、肌肉、肌腱、神经、肝、心肌、胰岛β细胞和内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能。不论是自体还是同种异体的间充质干细胞，一般都不会引起宿主的免疫反应。具有 巨大的临床应用潜力 ，可用于多种急性和退行性疾病的治疗。

（1）强大的增殖能力和多向分化潜能： 在适宜的体内或体外环境下能快速自我更新和复制，并能被诱导分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞、基质细胞等多种细胞。

（2）免疫调节功能： 通过细胞间的相互作用及产生细胞因子干扰树突状细胞功能并抑制T细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

（3）来源多样、取材方便，易于分离、培养、扩增和纯化， 多次传代扩增后仍具有干细胞特性。

治疗产品全球概况

目前，间充质干细胞临床试验已经 超过1300项 ，用于治疗各种疾病。最常见的是，间充质干细胞作为一种细胞治疗制剂，正在进行如火如荼的临床试验。通常，间充质干细胞移植后会很快消失，可能是通过旁分泌发挥功能。

目前来看，间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的细胞， 全球也有近十款间充质干细胞药物上市 ，诸如用于治疗急性移植物抗宿主病的Temcell 产品，用于治疗克罗恩病的 Alofisel 产品等。

加拿大和新西兰的监管机构已批准Prochymal异基因骨髓来源的间充质干细胞，用于治疗儿童急性GVHD。

韩国已经批准了两种MSCs产品：一种是一种以脐带血来源的间充质干细胞为基础的治疗退行性关节炎的产品，另一种是自体脂肪组织衍生的间充质干细胞产品，用于治疗克罗恩病患者的肛瘘。

AloFisel（TiGenix和Takeda，欧盟批准）、Temcell（JCR药品，日本批准）和Cellgram-AMI（FCB-pharmicell，韩国批准）是其他几个获批的间充质干细胞产品。

印度批准了用于商业用途的同种异体细胞治疗产品Stempeucel®，也是全球第一个被批准用于治疗严重肢体缺血的间充质干细胞产品。 

间充质干细胞 来源广泛，获得容易，伦理风险较低，可以实现体外规模化扩增 ，未来可应用到广泛的商业化临床治疗。在药物递送技术或基因编辑技术的加持下，间充质干细胞应用范围得到进一步拓宽。

科学家们通过基因工程技术进行了改造，大大拓宽了间充质干细胞的临床用途。

在组织修复中 ，经过改造的干细胞可通过表达神经营养因子、抗炎性细胞因子或血管生成因子，从而促进组织的愈合和恢复。

在遗传性病治疗中 ，通常是将改造过的干细胞用于作为长期的酶替代物，以纠正或消除致病突变的影响。

科学家们通过细胞工程技术进行了改造，还大大扩宽了干细胞的另一种治疗用途——药物递送，便是间充质干细胞技术未来发展的一个重要方向。

最有前景的方法，当属通过干细胞装载前药转化酶、凋亡诱导剂或溶瘤病毒来治疗肿瘤。间充质干细胞已被应用于递送抗肿瘤药物。 第一，免疫原性低，第二，具有肿瘤趋向性 ，这些间充质干细胞会根据肿瘤分泌的化学引诱剂、血管生成因子或炎症信号向肿瘤迁移。

临床应用举例

目前，间充质干细胞已经被广泛应用到临床研究的多种场景当中，比如组织器官的修复、基因治疗的载体等，例如：

对于骨软骨修复 ，目前正在研究间充质干细胞用于治疗多种骨骼疾病。间充质干细胞的成骨分化能力已被用于治疗有缺陷的骨折愈合，无论是单独使用还是与支架结合来修复大的骨缺损，都具有一定的效果。此外，间充质干细胞也被用于软骨修复。在一项研究中，自体间充质干细胞经体外扩增后嵌入胶原凝胶中，然后重新植入骨关节炎患者的关节软骨缺损区域。结果显示，与对照组相比，实验组的透明软骨样组织的形成得到了改善。

对于胰腺的修复 ，目前已证明间充质干细胞具有分化为 β-胰岛细胞的潜力，在体外大鼠骨髓间充质干细胞可分化为功能性胰岛样细胞[4]。这一发现代表了间充质干细胞治疗一系列胰腺相关疾病的潜在用途，包括：糖尿病；胰腺癌；囊性纤维化引起的胰腺损伤；以及先天性胰腺畸形等。

给医学带来更多选择

近年来，间充质干细胞越来越多地被视为一种新的治疗方法和再生医学中是强力候选者。间充质干细胞已被证明具有 诱导血运重建 、 保护组织免受应激诱导 的细胞凋亡，并有 对炎症反应产生积极影响 的能力。此外，间充质干细胞衍生的外泌体也是一种很有前景的无细胞方法，可以发挥与间充质干细胞相当的治疗效果。

你知道吗，吃太胖可能损害骨骼健康

肥胖和骨质疏松是两种常见的代谢相关性疾病。肥胖症是长期能量平衡失衡导致体内脂肪组织过度堆积或异常分布，是一种多因素的慢性代谢性疾病，而骨质疏松则是另一种以骨量减少及骨组织微结构破坏为特征的慢性代谢疾病。

由于两者均是在各种高危险环境因素基础上，多种易感基因累加效应所致，为多基因复杂遗传性疾病。

那么，肥胖是否会导致骨质疏松呢？目前，有关肥胖与骨质疏松的关系，有两种截然相反的观点：

▷ 往日研究表明，肥胖可促进骨形成，预防骨质疏松症，并降低骨折风险。

▷ 近年来研究发现，超重、肥胖和低体质量都可成为骨质疏松及骨质疏松性骨折的危险因素。

也就是说，肥胖或超重既可能是骨质疏松症的保护因素，也可能是其危险因素。

肥胖和骨质疏松有着共同的基因学基础。在遗传和环境因素的双重影响下，各种诱因引发过度骨重建或骨重建过程中骨吸收和骨形成失衡，造成骨量丢失、骨质量下降，导致骨强度降低，致使骨骼脆性增加，最终发生骨质疏松性骨折。

这些诱因包括：

体质量对骨的机械负荷刺激，脂肪细胞在起源上对成骨细胞的影响，脂肪组织、脂肪含量、肌肉含量、局部的脂肪分布及骨髓脂肪对骨形成的影响，脂肪细胞产生的多种激素及脂肪细胞因子炎性因子和炎性反应、脂肪酸与氧化应激、肠道菌群等对骨凋亡、骨形成、骨分化、骨微循环、骨吸收及骨重建等的多条信号通路产生影响。

01

机械负荷

传统观点认为肥胖或超重可以减少随着年龄增长导致的骨丢失。高体重承受的负荷较大，骨骼负重可以转化为机械应力，刺激骨形成，抑制骨吸收。

成骨细胞存在机械负荷应力的受体，高体重对骨骼有很大的机械负荷作用，可以使骨密度增加。机械负荷通过下调PPAR-γ，促进成骨细胞分化，抑制脂肪细胞分化。

02

脂肪细胞与成骨细胞起源

在正常情况下，人的骨髓基质间充质干细胞能够分化成成骨细胞和脂肪细胞，骨髓中成骨细胞与脂肪细胞的均衡分化有利于骨的形成。

而肥胖或脂肪堆积使骨髓细胞向脂肪细胞转化并促进脂肪积累，破骨细胞的活动增加，成骨细胞的功能下降，进而抑制成骨细胞分化和骨形成，从而导致骨质疏松。

03

脂肪的组织、含量、局部分布和肌肉含量

① 脂肪组织

研究发现在病理条件下，人体内会产生大量脂肪组织，在骨髓腔中也可观察到大量脂肪细胞蓄积，使髓腔呈现黄色。

脂肪细胞在髓腔中的蓄积会抑制成骨细胞凋亡、增殖、分化和功能，对骨组织的代谢产生非常严重的影响。

② 脂肪分布

骨质疏松症与肥胖的关系是多种因素共同介导的，不仅与脂肪量有关，同样与脂肪的分布有十分密切的关系。

中心性肥胖是骨量丢失及骨折的危险因素，腹型肥胖与骨矿盐质量呈负相关，而躯干脂肪质量/总体脂肪与骨密度呈负相关，皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, SCAT）与内脏脂肪（visceral adipose tissue, VAT）对骨质疏松的影响是有显著差异的，向心性的脂肪分布可影响并导致骨量减少。

分析其可能原因：

▷ 可能与内脏脂肪释放的细胞因子在骨骼重塑中扮演的重要角色有关。

▷ 可能是由于腹部内脏脂肪大量堆积，导致炎症因子异常分泌，从而引起骨密度降低。

最后，脂肪组织会再分配并蓄积在腹部、臀部及骨髓腔等部位，同时伴随着髓腔内间充质干细胞向成骨方向分化的能力减弱，导致成骨障碍。

然而, 近年来也有一些不同的研究发现, 过度脂肪组织增加并不能预防骨折的发生。可见肥胖和骨质疏松之间内因与外因的相互作用错综复杂, 导致不同人群出现不同的研究结果。推测可能在不同体脂比例条件下, 体脂与骨量形成呈现不同的关联。

③ 骨骼肌质量减少

骨骼肌质量减少也是骨质疏松发生的危险因素。骨骼肌所产生的机械负荷调节对成骨细胞形成骨结构、增加骨密度起重要的刺激作用，骨骼肌质量和力量下降易造成骨吸收增加、骨形成减少，导致骨质疏松。

04

脂肪细胞因子及激素

肥胖人群脂肪含量高，脂肪组织是活跃的内分泌器官，分泌一系列具有多效应的脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素、内脂素，抵抗素、雌激素、胰岛素样生长因子(IGF)-1、网膜素、PPAR-γ等，胰腺分泌胰岛素、胰淀素，消化道分泌的胃饥饿素。

这些脂肪细胞因子及激素不仅参与并调节食物摄入、营养代谢、胰岛素敏感性、应激、炎症等多种生理反应，还参与骨代谢，与骨量变化有关，影响骨重构。

05

炎性因子与炎性反应

目前认为肥胖与慢性炎症有关，在肥胖患者中，循环血液和组织的促炎细胞因子水平增加，而慢性炎症会影响骨代谢，骨质流失是和炎症递质释放增加密切相关。

炎性细胞因子有肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白（CRP）及干扰素等，并通过RANK/RANKL、ATAT-s等途径或信号，起到影响破骨细胞激活和分化，增加破骨细胞的凋亡，减少成骨吸收等作用，调节成骨细胞和破骨细胞的分化形成而最终引起骨质流失。

06

脂肪酸与氧化应激

在肥胖和骨质疏松情况下，机体氧化应激水平提高。很多细胞都产生自由基，自由基广泛存在于组织、细胞的生理活动过程及生化反应过程中。活性氧（ROS）类自由基在控制细胞生长、凋亡、细胞免疫中起到重要作用，但当自由基的产生与消除间的平衡被打破，就会对机体产生毒性。

在脂肪酸蓄积过程中，脂肪酸的氧化将会促进活性氧的产生，同时抗氧化水平受到抑制。ROS 的毒性作用主要表现在促进细胞凋亡、抑制细胞的生物学活性，导致细胞变性，从而影响组织器官功能。

已有证据表明脂肪酸脂毒性可以对多组织器官造成病理影响。主要通过细胞凋亡、炎性细胞因子的过度表达以及氧化应激的广泛影响对组织器官造成了不可逆的损害。而这一切都是由不同结构的FFAs引起的。FFAs也可以通过脂类代谢、氧化应激和炎性反应作用于OB 抑制骨形成，OC 促进骨吸收，对骨质和骨量产生影响。

07

肠道菌群

乳酸杆菌和双歧杆菌是对肌肉质量有积极作用的两种细菌。肠道菌群对骨骼肌质量的影响似乎有着重要的作用，同时在维持促炎和抗炎反应平衡中起着至关重要的作用。

随着年龄增长，肠道菌群显示出更低的抵抗不良微生物或去除其代谢物的能力，并引起炎症反应

肠道肌肉轴理论指出肠道菌群对骨骼肌的影响可能不仅与调节炎症有关，还与肌肉蛋白的合成分解代谢有关，抑制成骨细胞分化，从而影响骨代谢。同时，肠功能的紊乱也会导致钙等营养物质的吸收异常，影响骨 健康 。

08

糖皮质激素

糖皮质激素的长期应用在导致肥胖的同时造成快速的骨丢失，最终导致骨质疏松。

脂肪细胞的特点

人体内的脂肪细胞可分为白色和棕色脂肪细胞两大类，两类脂肪细胞在形态、功能和来源方面都有很大的差异。每个成人体内，大约含有300亿个白色脂肪细胞，其组织又称脂肪组织，常呈白色，在幼儿期大量增殖，到青春期数量达到巅峰，此后数量一般不再增加。细胞内含有大量富含脂肪的小泡，称为脂质泡，富含光面内质网。此外，还有一种褐色脂肪细胞，在人体内主要存在于肩胛骨间、颈背部、腋窝、纵隔及肾脏周围，含有高度团缩的褐色脂肪，作用是将脂质分解产热，调节体内脂质比例。

间充质干细胞有什么作用？与其他的干细胞有什么区别？

间充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。

间充质干细胞的研究是从什么时候开始的

Friedenstein教授于1968年发现骨髓中存在一群干/祖细胞能支持造血和分化为骨细胞，在1974年体外培养获得成果，这类贴壁培养的干细胞呈漩涡状生长；1988年将这类干细胞命名为“骨髓基质干细胞”。Caplan教授在1991年进一步把这类干细胞命名为“间充质干细胞”。“间充质干细胞”的命名逐渐被广泛接受和使用。也有学者认为间充质干细胞的英文名称为mesenchymal stromal cell，但是更多学者习惯采用mesenchymal stem cell。

1995年Caplan教授从恶性血液病患者骨髓抽取并分离培养出这些贴壁的基质细胞，然后回输到患者体内，观察临床效果并证明这些基质的安全性。这是一个足以载入史册的研究，是间充质干细胞研究史上的第一个里程碑式的事件，使间充质干细胞的研究从实验室跨入到实际的临床应用。

第二个里程碑式事件是1999年Pittenger等在science发表文章，首次证明间充质干细胞具有多向分化能力，能分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞。这个研究成果激发了众多研究者对间充质干细胞的分化潜能的研究，比如分化为肝细胞、神经细胞、胰岛β细胞、血管内皮细胞等。

第三个里程碑式事件在于2002年发现了间充质干细胞有强大的免疫抑制能力。随后发现MSC本身具有低免疫原性，即使异体或跨种属使用，均难于引起免疫排斥反应。动物实验和临床研究发现间充质干细胞能促进调节性T淋巴细胞的增殖，使得免疫系统恢复免疫平衡状态。间充质干细胞的这些免疫特性，非常有利于用于治疗免疫性疾病，包括移植排斥反应和自身免疫性疾病。

第四个里程碑式事件在于定义标准的统一。2006年国际细胞治疗协和（ISCT）统一了间充质干细胞的定义（也是鉴定标准），使得间充质干细胞有了全球范围的最低鉴定标准。只有同时符合这些标准的细胞，才能称之为间充质干细胞。这个定义包括三方面的内容：①，贴壁生长；②，细胞表面表达一些特异性抗原（标记物）；③具有向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞分化的能力。

间充质干细胞成为药品上市为第五个里程碑式事件。2012年Osiris公司申报MSC作为药品上市得到加拿大FDA的批准，适应症为儿童急性激素抵抗的移植物抗宿主病（GVHD），随后适应症扩大为成年人GVHD，并在新西兰、瑞士等国上市。MSC的临床应用达到一个历史性高度！虽然韩国在2011年就已经批准间充质干细胞作为药物上市，但由于韩国曾经出过一个很著名的干细胞学术丑闻，导致干细胞行业名誉受损，故不把韩国2011年的干细胞药物视为全球第一个干细胞药物。

总之，间充质干细胞被各国政府批准为干细胞药物上市，就是对间充质干细胞安全性和有效性的认可。上市，并不意味着对间充质干细胞研究的终止，反而是一种激励和推动，鼓舞着众多学者加深对间充质干细胞本身的研究和治疗疑难杂症的临床研究，更好地造福患者。

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