神经干细胞移植最新进展（神经干细胞移植成功率以及费用）

本文的目的是更详细地讨论神经干细胞移植最新进展和神经干细胞移植成功率以及费用，以便你能更好地理解它们之间的关系。

神经干细胞移植预计今年能在中国上市吗

不能。

目前该项研究处于动物实验阶段，预计3至5年后在国内可进入临床试验和运用，近日，中山大学孙逸仙纪念医院沈君课题组在国际材料领域科研界顶尖期刊AdvancedFunctionalMaterials发布了治疗脑梗的一项最新研究成果，将经过纳米材料改造过的神经干细胞定向移植到梗死处，让脑组织神经元再生，这样一来，救治脑梗病人可更从容，据介绍，这一成果为提高神经干细胞治疗效果提供了新方法，有助于推动神经干细胞治疗脑梗死尽快进入临床。

常说起脑梗中风，都是生死一瞬间的急救，未来，脑梗的治疗很可能不需要再与时间赛跑，近日，广州医生发布治疗脑梗最新研究成果，将经过纳米材料改造过的神经干细胞定向移植到梗死处，让脑组织神经元再生，巧妙的显像剂注入设计，还可以让移植进去的神经干细胞随时接受监测。

目前神经干细胞移植只能用于脊髓损伤吗？效果如何？

治疗疾病

编辑

20世纪80年代中期开始，国外学者即将干细胞移植技术应用于临床。临床应用较多的是成人帕金森氏病、脑中风、脑梗塞、亨廷顿氏病、老年性痴呆及脑外伤。移植后部分病人出现了神经运动功能的改善，但也有部分病人病情无明显变化。考虑患者多为老年人，脑内环境较差，不利于神经干细胞的存活及分化。移植的长期疗效仍在进一步观察中。在小儿神经干细胞移植方面，北京海军总医院儿科自2005年5月成功进行了世界首例新生儿缺氧缺血性脑病、早期脑瘫患儿神经干细胞移植，之后又先后对各类型智力障碍、小儿脑瘫、新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿核黄疸、颅内出血、Rett综合征、孤独症、21-三体综合征、脊肌萎缩症、线粒体脑肌病、先天或遗传代谢性脑病等进行了神经干细胞移植，取得了较好的临床疗效，半数以上患儿智力和运动能力得到不同程度改善，小婴儿效果尤其显著，无一例出现倒退及发生严重并发症。其中还有14名视觉严重障碍患儿视觉功能明显恢复。 临床应用

神经干细胞移植对治疗目前常规方法难以见效的神经疾患提供了广阔的思路和诱人的前景，所以现在全世界都把它作为一个热点来进行研究。我国在神经干细胞研究方面起步非常早，无论是技术还是临床，都处于比较前沿的位置。

2005年5月北京海军总医院儿科成功进行了世界首例新生儿缺氧缺血性脑病、早期脑瘫患儿神经干细胞移植，取得了较好的效果。北京武警总医院开展的神经干细胞移植治疗脑出血、脑梗塞（脑血栓）、脑外伤、脊髓损伤等疾病的后遗症；广州珠江医院开展的骨髓间充质干细胞诱导分化为神经干细胞后移植治疗脑外伤、脑血管瘤病人、脊髓损伤等。神经干细胞移植取得了较好的临床效果，但也有部分患者移植后无效。移植的长期效果仍在继续追踪观察中，但重要的是目前临床移植病人无严重移植并发症报道。在上述医院中，北京海军总医院是专门从事小儿神经干细胞移植的，其余医院进行的主要是成人神经干细胞移植。

神经干细胞简介

目录

1 拼音 2 神经干细胞的特点 3 神经干细胞与其它类型干细胞的关系 4 神经干细胞的分布 5 神经干细胞的分化机制 6 神经干细胞的应用 7 神经干细胞应用中存在的问题 8 展望

1 拼音

shén jīng gàn xì bāo

神经干细胞是一种终身具有自我更新能力的细胞，其子细胞能分化产生神经系统的各类细胞，干细胞经过不对称分裂产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞具有有限的自我更新能力，并自发分化产生成神经元细胞和成胶质细胞等，从而生成神经元及神经胶质细胞。

长期以来 ,人们一直认为 ,成年哺乳动物脑内神经细胞不具备更新能力 ,一旦受损乃至死亡 ,不能再生 ,这种观点使人们对帕金森病、多发性硬化及脑脊髓损伤的治疗受到了很大的限制。虽然传统的药物及手术取得了一定的进展 ,但是仍不能达到满意的效果。近年来 ,生物医学技术迅猛发展 ,神经生物学的重要进展之一是发现神经干细胞的存在 ,特别是成体脑内神经干细胞的分离和鉴定具有划时代意义。

有关神经干细胞的研究于近十年开始，目前的研究成果已经使神经科医师产生了极大的兴趣。Svendsen和Flaz已经从人胎儿的大脑皮质中分离出中枢神经干细胞，使用EGF和FGF2扩增出细胞团，并用底物诱导细胞分化出神经元及星形细胞。Flax等还将人脑的干细胞移植到幼鼠脑的生发区，移植后的细胞能良好地生存、分化及迁移，并且移植细胞经过基因操作可以表达外源基因。因此，将中枢神经干细胞移植入受损脑组织不仅可以补充、替代受损的神经元，而且还可以将外源性基因导入神经组织，使其在体内有效表达。因而神经干细胞对于颅脑损伤的修复及其它疾病的治疗有着广泛的应用前景。

本文对神经干细胞的特点、分布、分化机制及应用等研究进展做一综述。

2 神经干细胞的特点

神经干细胞的特点如下 :①神经干细胞可以分化。②通过分裂产生相同的神经干细胞来维持自身的存在 ,同时 ,也能产生子细胞并进一步分化成各种成熟细胞。干细胞可连续分裂几代 ,也可在较长时间内处于静止状态。③神经干细胞通过两种方式生长 ,一种是对称分裂 ,形成两个相同的神经干细胞 ;另一种是非对称分裂 ,由于细胞质中的调节分化蛋白不均匀的分配 ,使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端而成为功能专一的分化细胞 ,另一个子细胞则保持亲代的特征 ,仍作为神经干细胞保留下来。分化细胞的数目受分化前干细胞的数目和分裂次数控制。

3 神经干细胞与其它类型干细胞的关系

按分化潜能的大小 ,干细胞基本上可分为 3种类型 :第一类是全能干细胞 ,它具有形成完整个体的分化潜能 ,具有与早期胚胎细胞相似的形态特征和很强的分化能力 ,可以无限增殖并分化成全身 2 0 0多种细胞组织的潜能 ,进一步形成机体的所有组织、器官进而形成个体 ;第二类是多能干细胞 ,这种干细胞也具有分化多种细胞组织的潜能 ,但却失去了发育成完整个体的能力 ,发育潜能受到一定的限制 ;第三类是单能干细胞 ,如神经干细胞等 ,这种细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。然而横向分化的发现 ,使这个观点受到了挑战 ,神经干细胞可以分化成造血细胞。总之 ,生命体通过干细胞的分裂来实现细胞的更新及保证持续生长。随着基因工程、胚胎工程、细胞工程及组织工程等各种生物技术的快速发展 ,按照一定的目的 ,在体外人工分离、培养干细胞 ,利用干细胞构建各种细胞、组织及器官作为移植来源 ,将成为干细胞应用的主要方向。

4 神经干细胞的分布

神经管形成以前 ,在整个神经板检测到神经干细胞的选择性标记物神经巢蛋白 （nestin）,是细胞的骨架蛋白。构成小鼠神经板的细胞 ,具有高效形成神经球的能力。但目前尚不能肯定神经板与神经干细胞是否具有相同的诱导机制。神经管形成后 ,神经干细胞位于神经管的脑室壁周边。关于成脑神经干细胞的分布 ,研究显示成年嗅球、皮层、室管膜层或者室管膜下层、纹状体、海马的齿状回颗粒细胞下层等脑组织中分布著神经干细胞。研究发现脊髓、隔区也分离出神经干细胞 ,这些研究表明 ,神经干细胞广泛存在于神经系统。在中央管周围的神经干细胞培养后亦可形成神经球并产生神经元。脊髓损伤时 ,来自于神经干细胞的神经元新生受到抑制 ,而神经胶质细胞明显增多 ,其机制可能与生成神经元的微环境有关。

5 神经干细胞的分化机制

神经干细胞定向诱导分化调控是目前神经干细胞研究的重大课题 ,脑内主要组织细胞包括神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞等。大脑的功能主要依赖于神经元并通过神经信息的传递方式来实现。脑内神经元种类繁多且功能极为复杂 ,如胆堿能神经元、儿茶酚胺能神经元、5羟色胺能神经元及肽能神经元等。不同功能的神经元分布在脑内不同的部位 ,通过合成及释放相应的神经递质发挥各自独特的功能。虽然神经干细胞应用中还存在较多未解决的问题 ,但由于其广阔的应用前景 ,仍成为世界上神经科学界研究的热点之一。

神经干细胞的分化受基因调控。基因表达的时空方式受到其自身固有的分子程序的调控和周围环境的影响。胚胎干细胞向神经干细胞的分化需要基因调控 ,特别是不同发育分化阶段决定神经干细胞向所需功能神经细胞定向分化的主要调控基因。目前 ,虽然基因组测序已完成草图 ,但基因组序列分析仅仅反映遗传信息复杂性的一方面 ,而有关遗传信息有序地、时相性地表达等复杂性的另一方面尚未完善。生物的类型变化主要是其内在的 ,所表达的基因是确定的 ,如分化细胞与祖细胞 ,肿瘤细胞与正常细胞等都存在着基因表达差别。若能在这些关系密切的细胞群之间发现那些有表达差别的基因 ,则可为这些相关细胞群所发生的复杂代谢和功能变化提供有意义的信息。Pevny等将神经元特异性的Sox2基因转染胚胎干细胞 ,再经维甲酸诱导 ,可获得90 %以上的神经细胞。Giebel等表达Nurrl基因对于中脑神经前体细胞分化为多巴胺能神经元起决定作用。这些研究表明基因调控与神经干细胞的定向分化密切相关。

细胞因子与神经干细胞的增殖、分化密切相关。不同的细胞因子在神经干细胞的诱导分化中起重要作用 ,但尚没有一种细胞因子能在体外将神经干细胞全部诱导分化为所需的功能神经细胞 ,参与神经干细胞诱导分化的细胞因子有白细胞介素类 ,如IL1、IL7、IL9及IL1 1等。神经营养因子对神经干细胞分化到终末细胞的整个过程均有影响 ,如果将培养的神经干细胞置于脑源性神经营养因子作用下 ,大量的神经干细胞可以表现出分化神经元的特性。生长因子类 ,如上皮生长因子、神经生长因子及堿性成纤维细胞生长因子等也影响神经干细胞的分化。神经干细胞对不同种类、不同浓度的因子 ,以及多种因子联合应用作用各不相同 ,在神经干细胞发育分化的不同阶段 ,相同因子的作用也不同。如在表皮生长因子及堿性成纤维细胞生长因子存在的条件下 ,胚胎神经干细胞主要向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞分化 ,而出生后及成年的脑神经干细胞 ,则无论是否有上皮生长因子及堿性成纤维细胞生长因子 ,都主要分化为星形胶质细胞。这些研究提示 ,上皮生长因子及堿性成纤维细胞生长因子对神经干细胞向功能细胞的诱导分化是复杂的。

信号转导在神经干细胞分化中十分重要。作为一种信号传导途径 ,Notch信号传导系统尚未完全阐明。目前认为Notch受体是一种整合型膜蛋白 ,是一个保守的细胞表面受体 ,它通过与周围配体接触而被激活 ,其信号传导途径开始于Notch受体与配体结合后其胞浆区从细胞膜上脱落 ,并向细胞核转移 ,将信号传递给下游信号分子。该途径的信号传递主要是通过蛋白质相互作用 ,引起转录调节因子的改变或将转录调节因子结合到靶基因上 ,实现对特定基因转录的调控。当激活Notch途径时 ,干细胞进行增殖 ,当抑制Notch活性时 ,干细胞进入分化程序。这些研究结果表明找到调节Notch信号途径的方式 ,就可能通过改变Notch信号来精确调控神经干细胞向神经功能细胞分化的过程和比例。此外 ,Janus激酶信号转导递质与转录激活剂 （JAKSTAT）信号传导系统也参与干细胞的调控。

6 神经干细胞的应用

神经干细胞在神经发育和修复受损神经组织中发挥重要作用。神经干细胞移植是修复和代替受损脑组织的有效方法 ,能重建部分环路和功能。此外神经干细胞可作为基因载体 ,用于颅内肿瘤和其它神经疾病的基因治疗 ,利用神经干细胞作为基因治疗载体 ,弥补了病毒载体的一些不足。Wagner等将神经干细胞移植到帕金森病模型的鼠脑 ,神经干细胞在其脑组织中迁移并修复损毁的脑组织 ,且震颤症状明显减轻 ,可能是神经干细胞分化成为多巴胺能神经元起到治疗作用。Piccini等从流产胎儿脑中分离的神经组织细胞 ,移植入患者的脑中治疗帕金森病 ,结果有一半以上的患者症状得到明显改善 ,而且效果持续存在。多发性硬化是发病率较高的神经系统疾病 ,在其啮齿类动物模型中发现产生髓鞘的少突胶质细胞被破坏或失去功能 ,将神经干细胞直接移植到鼠脑中 ,移植的细胞在脑中发生了大范围的迁移 ,在分化成的少突胶质细胞中 ,约40 %的细胞形成了髓鞘 ,其特性非常接近正常状态 ,一些接受移植的动物其典型的症状也得到了明显的改善。脑胶质瘤是医学治疗的难点之一 ,手术切除肿瘤困难 ,且容易复发 ,放疗和化疗对肿瘤有一定的作用。由于神经干细胞具有迁移的功能 ,利用这种特性可以向脑部释放药物。对鼠神经干细胞进行转基因处理 ,使之分泌IL4,这种物质能够激活免疫系统 ,对肿瘤细胞发生抗瘤攻击 ,患有脑胶质瘤的实验鼠接受这种细胞注射之后 ,寿命比未治疗的实验鼠大大延长 ,核磁共振成像表明 ,实验鼠脑部的大块肿瘤有缩小的迹象 ,有趣的是 ,既使注射的神经干细胞不分泌IL4,实验鼠的寿命也会延长。Ling等认为这是由于神经干细胞还能分泌一种能够减缓肿瘤细胞分裂的未知物质的缘故。此外 ,神经干细胞对于判断药效及药物毒性等也有一定实用价值,如可以利用神经干细胞培养技术观察某些天然化合物和合成化合物的神经活性 ,为发展小分子治疗药物提供理论基础。

7 神经干细胞应用中存在的问题

目前建立的神经干细胞系绝大多数来源于鼠 ,而鼠与人之间存在着明显的种属差异 ;神经干细胞的来源不足 ;部分移植的神经干细胞发展成脑瘤;神经干细胞转染范围的非选择性表达及转染基因表达的原位调节 ;利用胚胎干细胞代替神经干细胞存在着社会学及伦理学方面的问题等。

8 展望

干细胞让大脑重生？

据2018年 WHO （世界卫生组织）报道， 脑卒中病例中 ，60 岁以上的发病率占 81.31% ，死亡率占脑卒中人群死亡率的 91.59% ，衰老与脑卒中的发病及转归密切相关。脑卒中的发生率不仅随着年龄的增加而增加，而且器官或组织更容易受到缺血损伤，症状加重。

中老年人防治脑卒中刻不容缓。 缺血性脑卒中 的二级预防主要是根据病因分型，进行个体化的强化药物治疗，生活方式的改变，抗栓及高危病因的筛查等；治疗的主要目标是血管再通，减轻脑缺血损伤。 目前主要的再通方式是 静脉溶栓和血管内机械取栓 ，但是受时间窗和各种病情条件限制，能获得受益的患者有限。

根据最新研究， 干细胞将代替人类大脑皮层神经元，帮助脑卒中患者恢复运动和认知功能。 瑞典隆德大学的Sara Palma-Tortosa博士首次发现脑卒中患者移植干细胞后，其分化的皮层神经元与患者大脑皮层的神经元出现了整合。

这也意味着干细胞来源的皮质神经元将实现人类大脑皮层神经元的替代，帮助大脑神经元退化患者获得新生！Sara Palma-Tortosa博士也因此获得了 2021年干细胞转化医学青年研究员奖。

同时，干细胞分化的皮质神经元与人类大脑皮质神经元的整合也成为了最具影响力，能够促进干细胞和再生医学领域进步的新型成果。

但是，大脑皮质星形胶质细胞和少突胶质细胞是否起源于共同的神经前体细胞，是领域内一个难题。更为重要的是，随着进化，大脑皮质内神经胶质细胞的数量和所占有的比例，越来越高。在线虫的神经系统内，有302个神经元和大约50个神经胶质细胞。在果蝇体内，有星形胶质细胞但是没有形成髓鞘的胶质细胞。在小鼠大脑皮质内，神经胶质细胞占所有神经细胞的比例大约为30%，而在人类大脑皮质，这一比例达到50%。所以，阐明人类大脑皮质神经胶质细胞的发育起源是发育神经生物学领域内的重要问题之一，这对于基础研究和临床转化都有着十分重要的意义。

这是否也意味着干细胞即将让好莱坞大片里面的大脑重生技术成为现实？

1、 干细胞治疗大脑疾病的新里程碑

在伦理委员会批准及患者知情同意后，Sara Palma-Tortosa博士切除患者小块大脑组织，并植入由干细胞分化而成的lt-NES细胞。经过一段时间的观察发现，lt-NES细胞逐渐分化成了成熟的、具有特异性和功能性的皮质神经元。更让人兴奋的是，通过免疫电镜发现，该神经元与患者大脑皮质神经元之间形成了传入和传出突触（即信号传递必经通路），并实现了信号的传递。

（1）干细胞分化而来的皮质神经元经细胞培养后成功形成了具有功能性的神经突出网络  

（2）移植皮层神经元与患者皮层神经元形成传入和传出突触  

（3）移植的皮质神经元与人类皮质神经元之间完成了信号传递  

这表明，移植的神经元成功与人类大脑神经元融合成了一个整体，能够替代受损神经元完成大脑电信号的传递，恢复大脑功能。虽然这是项体外移植实验，但是这项研究结果，也推动了将干细胞运用于脑卒中及其他大脑皮层疾病的临床试验，是干细胞治疗大脑疾病史上的里程碑。

科学研究中，向外伤性脑损伤病人注入已转染携带神经生长因子基因的病毒感染的神经干细胞可明显增强海马区锥体细胞成活率，而且外伤性脑损伤病人的认知能力、学习培训能力及神经系统功能也获得显著修复。现阶段，主要通过立体定向注入和侧脑室注射二种方式移殖神经干细胞至外伤性脑损伤体内，而根据侧脑室注入的神经干细胞在体内成活率更高一些。除了神经干细胞移殖的方式,移殖的时间段也是损害神经干细胞治疗外伤性脑损伤效果的主要因素，外伤性脑损伤后两天及一周内注入神经干细胞的疗效显著比两个星期后的好，而外伤性脑损伤后一个月才应用神经干细胞医治则对外伤性脑损伤病人的运动及认知功能的恢复无显著效果。

现阶段，神经干细胞运用于临床研究主要受制于神经干细胞无法大量的培养、生产制造。近期，有一项关于运用人神经干细胞治疗漫性颈脊髓损伤的临床研究，尽管该研究发现经神经干细胞治疗后神经功能整体上获得了修复，但仍需提升样版及对照实验方能进一步明确其功效。

2、 干细胞治疗已成大势所趋

Sara Palma-Tortosa博士的研究成果无疑是干细胞治疗脑卒中机制上最前沿、最具影响力的成果。在此之前，早已存在众多干细胞治疗脑卒中的临床试验及相关的政策支持。通过简略的检索，即可在中国知网数据平台检索到940项关于干细胞治疗脑卒中的研究。与此同时，不少研究结果均推动了干细胞移植替代人类大脑神经元的进展。 

此外，国家先后出台了多项关于干细胞及转化研究项目等申报通知，还出台了关于干细胞治疗类产品的临床试验技术指导《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》等文件以促进干细胞的临床转化。 

根据国家药品监督管理局药品审评中心的数据，国内针对缺血性脑卒中的一款干细胞新药申请获得临床试验默示许可（受理号JXSL1900126），药品名称为“缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞”。由此可见，干细胞治疗脑卒中等脑部疾病正越来越受重视！

治疗脑部疾病一直都是医学界的最棘手的问题。目前，对于脑部疾病的治疗多以手术与药物治疗为主，但是此类疗法无法彻底治愈脑部疾病，且留有后遗症。干细胞具有多向分化潜能、强大的自我复制能力、可移植性强等特性，成为了治疗脑部疾病的医学和生物学研究的热点。 经过十几年的研究终于证实了干细胞来源的神经元能够与人类大脑神经元整合，并完成信号传递 。 相信通过科学家们的不断努力，在不久的将来，干细胞终将攻克人类脑部疾病！

现在神经干细胞移植技术成熟吗？

细胞移植治疗目前只是处于实验室阶段，还没在动物身上试验，更谈不上临床应用，请等待进一步的医学动态进展

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