间充质干细胞成骨分化的关键时期（间充质干细胞技术成熟）

本文的目的是通过讨论间充质干细胞成骨分化的关键时期和间充质干细胞技术成熟的等价物的知识，来达到有用的目的。

间充质干细胞

人类造血干细胞首先出现于胚龄第2～3周的卵黄囊，在胚胎早期（第2～3月）迁至肝、脾，第5个月又从肝、脾迁至骨髓。在胚胎末期一直到出生后，骨髓成为造血干细胞的主要来源。

间充质干细胞(MSCs)是属于中胚层的一类多能干细胞，主要存在于结缔组织和器官间质中，以骨髓组织中含量最为丰富，由于骨髓是其主要来源，因此统称为骨髓间充质干细胞。

哎，百度百科上也讲不清楚。上面的是那里摘来的。个人认为既然有两个名字，而又各有其定义，那基本上就是不同的了，可以从来源、作用、分化角度区别它们。

建议你找本辞海或者细胞方面的书查查——如果有兴趣的话。

间充质干细胞的研究是从什么时候开始的

Friedenstein教授于1968年发现骨髓中存在一群干/祖细胞能支持造血和分化为骨细胞，在1974年体外培养获得成果，这类贴壁培养的干细胞呈漩涡状生长；1988年将这类干细胞命名为“骨髓基质干细胞”。Caplan教授在1991年进一步把这类干细胞命名为“间充质干细胞”。“间充质干细胞”的命名逐渐被广泛接受和使用。也有学者认为间充质干细胞的英文名称为mesenchymal stromal cell，但是更多学者习惯采用mesenchymal stem cell。

1995年Caplan教授从恶性血液病患者骨髓抽取并分离培养出这些贴壁的基质细胞，然后回输到患者体内，观察临床效果并证明这些基质的安全性。这是一个足以载入史册的研究，是间充质干细胞研究史上的第一个里程碑式的事件，使间充质干细胞的研究从实验室跨入到实际的临床应用。

第二个里程碑式事件是1999年Pittenger等在science发表文章，首次证明间充质干细胞具有多向分化能力，能分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞。这个研究成果激发了众多研究者对间充质干细胞的分化潜能的研究，比如分化为肝细胞、神经细胞、胰岛β细胞、血管内皮细胞等。

第三个里程碑式事件在于2002年发现了间充质干细胞有强大的免疫抑制能力。随后发现MSC本身具有低免疫原性，即使异体或跨种属使用，均难于引起免疫排斥反应。动物实验和临床研究发现间充质干细胞能促进调节性T淋巴细胞的增殖，使得免疫系统恢复免疫平衡状态。间充质干细胞的这些免疫特性，非常有利于用于治疗免疫性疾病，包括移植排斥反应和自身免疫性疾病。

第四个里程碑式事件在于定义标准的统一。2006年国际细胞治疗协和（ISCT）统一了间充质干细胞的定义（也是鉴定标准），使得间充质干细胞有了全球范围的最低鉴定标准。只有同时符合这些标准的细胞，才能称之为间充质干细胞。这个定义包括三方面的内容：①，贴壁生长；②，细胞表面表达一些特异性抗原（标记物）；③具有向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞分化的能力。

间充质干细胞成为药品上市为第五个里程碑式事件。2012年Osiris公司申报MSC作为药品上市得到加拿大FDA的批准，适应症为儿童急性激素抵抗的移植物抗宿主病（GVHD），随后适应症扩大为成年人GVHD，并在新西兰、瑞士等国上市。MSC的临床应用达到一个历史性高度！虽然韩国在2011年就已经批准间充质干细胞作为药物上市，但由于韩国曾经出过一个很著名的干细胞学术丑闻，导致干细胞行业名誉受损，故不把韩国2011年的干细胞药物视为全球第一个干细胞药物。

总之，间充质干细胞被各国政府批准为干细胞药物上市，就是对间充质干细胞安全性和有效性的认可。上市，并不意味着对间充质干细胞研究的终止，反而是一种激励和推动，鼓舞着众多学者加深对间充质干细胞本身的研究和治疗疑难杂症的临床研究，更好地造福患者。

什么叫间充质?

间充质，mesenchyme，在胚胎时期由中胚层细胞分化而来。间充质由间充质细胞和无定型的基质构成。不含纤维。间充质细胞呈星状，细胞间以突起相互连接成细胞网。

细胞核大，核仁明显，细胞质弱嗜碱性。间充质细胞分化程度低，有很强的增殖分化能力。在胚胎时期分化成多种结缔组织细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等。

主要特性：

间充质干细胞(MSC)是属于中胚层的一类多能干细胞，主要存在于结缔组织和器官间质中，以骨髓组织中含量最为丰富，由于骨髓是其主要来源，因此统称为骨髓间充质干细胞。骨髓间充质干细胞具有以下特性：

一、具有强大的增殖能力和多向分化潜能，在适宜的体内或体外环境下具有分化为肌细胞、肝细胞、成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、基质细胞等多种细胞的能力。

二、具有免疫调节功能，通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制T细胞的增殖及其免疫反应 ，从而发挥免疫重建的功能。

三、具有来源方便，易于分离、培养、扩增和纯化，多次传代扩增后仍具有干细胞特性，不存在免疫排斥的特性。

四、面目模糊，表面抗原不明显，异体移植排异较轻，配型要求不严格。

正是由于间充质干细胞所具备的这些免疫学特性，使其在血液病治疗方面具有广阔的临床应用前景。通过自体移植可以重建组织器官的结构和功能，并且可避免免疫排斥反应。

间充质干细胞成骨/成软骨/成脂诱导分化-迪医明生物

①  间充质干细胞诱导成骨常见问题：问题1　什么东东叫做矿化结节？

问题2　为什么我诱导的成骨，结节辣么少？

问题3　为什么我的细胞分布不均匀？

问题4 Oh My God，我的结节掉没了，咋办？

问题5　成骨诱导，怎样才算诱导成功了？

问题6　这么多种茜素红染液，PH值都五花八门的，我该选哪一种？

问题7　同样都是茜素红，为毛我的染不上色？

②间充质干细胞诱导成软骨常见问题：问题1 What is micromass ？

问题2 What is pellet ？

问题3　想要做出一个合格的软骨球，我需要提前准备啥？

问题4　如何形成一个合格的软骨球？

问题5 Hello~我成球了，然后怎么处理呢？

③间充质干细胞诱导成脂常见问题：

问题1　诱导成脂21天了，为什么木有出现脂肪液滴？

问题2　还木有染色，我的液滴咋就掉没了？

问题3　细胞铺下去好好的，怎么中间突然就秃了？

问题4　成脂诱导，怎样才算诱导成功了？

问题5　油红O染色为啥辣么任性，时间短了染不上；时间长了，背景全是渣滓，怎么破？

已经开学了，老板催实验结果，该咋办？本公司为专业细胞公司，从事干细胞研发工作多年，擅长间充质干细胞和iPS细胞的建库、培养体系研发、诱导试剂盒的开发以及细胞功能验证，帮助数以百计科研单位和个人论文顺利发表和结果验证。

下面两张图是迪医明生物的成脂、成骨、成软骨诱导结果展示：

由于Deeming从事干细胞研究工作数年之久，深知干细胞诱导工作中的盲点和痛点，对间充质干细胞培养以及干细胞成脂、成骨、成软骨诱导分化具有非常丰富的经验，目前也在为一些科研院所和个人提供不同类型干细胞培养和诱导分化的技术指导与服务，欢迎各位老师在干细胞培养和三系分化时遇到问题与迪医明生物联系，我们一起交流和成长。

什么是间充质干细胞？

近年来， 间充质干细胞 越来越广泛地应用于疾病治疗当中，成为医疗界中的 一颗新星 ，给大量被疾病困扰的人们减轻了痛苦。2021年，间充质干细胞的临床研究取得了许多新的突破，相继发表的 临床研究成果 给生命带来了新的曙光！

2021间充质干细胞临床成果回顾

（1）间充质干细胞治疗更好地 改善 骨坏死

（2）间充质干细胞治疗 骨关节炎

（3）间充质干细胞帮助10名 脊髓损伤 患者改善病症

（4）围产组织间充质干细胞能改善 脑瘫儿童 的症状

（5）间充质干细胞治疗 缺血性脑卒中 安全有效

（6）间充质干细胞治疗 重症肝病 多中心临床研究已启动

（7）脐带间充质干细胞治疗 二型糖尿病 取得重要进展

（8）日本批准间充质干细胞疗法用于治疗 克罗恩病 患者的复杂肛瘘

（9）FDA批准围产组织间充质干细胞治疗 新冠肺炎III期临床

（10）我国间充质干细胞治疗脑瘫，得到满意结果

（11）日本即将启动间充质干细胞治疗脑卒中的临床试验

（12）20名 自闭症患儿 接受间充质干细胞治疗，病情得到改善

（13）间充质干细胞帮助患者重新回到工作岗位

（14）间充质干细胞对 慢性膝关节疼痛 有显著疗效

（15）脐带间充质干细胞帮助 艾滋病 患者重建免疫力

（16）逆转 肝硬化 ！间充质干细胞联合造血干细胞治疗取得显著成效

（17）基因修饰间充质干细胞联合3D微载体，治疗2型糖尿病

（18）间充质干细胞使新冠肺炎患者存活率提高4.5倍

（19）间充质干细胞治疗肝硬化长期有效，改善肝功能和提高生存率

（20）我国首个《间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎专家共识》

潜力巨大，优势明显

间充质干细胞是干细胞家族的一个重要成员，源于发育早期的中胚层和外胚层。间充质干细胞是一种具有 自我复制能力和多向分化潜能 的成体干细胞，属于非终末分化细胞，它既有间质细胞特性，又有内皮细胞及上皮细胞的特征。

间充质干细胞在体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、软骨、骨、肌肉、肌腱、神经、肝、心肌、胰岛β细胞和内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能。不论是自体还是同种异体的间充质干细胞，一般都不会引起宿主的免疫反应。具有 巨大的临床应用潜力 ，可用于多种急性和退行性疾病的治疗。

（1）强大的增殖能力和多向分化潜能： 在适宜的体内或体外环境下能快速自我更新和复制，并能被诱导分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞、基质细胞等多种细胞。

（2）免疫调节功能： 通过细胞间的相互作用及产生细胞因子干扰树突状细胞功能并抑制T细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

（3）来源多样、取材方便，易于分离、培养、扩增和纯化， 多次传代扩增后仍具有干细胞特性。

治疗产品全球概况

目前，间充质干细胞临床试验已经 超过1300项 ，用于治疗各种疾病。最常见的是，间充质干细胞作为一种细胞治疗制剂，正在进行如火如荼的临床试验。通常，间充质干细胞移植后会很快消失，可能是通过旁分泌发挥功能。

目前来看，间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的细胞， 全球也有近十款间充质干细胞药物上市 ，诸如用于治疗急性移植物抗宿主病的Temcell 产品，用于治疗克罗恩病的 Alofisel 产品等。

加拿大和新西兰的监管机构已批准Prochymal异基因骨髓来源的间充质干细胞，用于治疗儿童急性GVHD。

韩国已经批准了两种MSCs产品：一种是一种以脐带血来源的间充质干细胞为基础的治疗退行性关节炎的产品，另一种是自体脂肪组织衍生的间充质干细胞产品，用于治疗克罗恩病患者的肛瘘。

AloFisel（TiGenix和Takeda，欧盟批准）、Temcell（JCR药品，日本批准）和Cellgram-AMI（FCB-pharmicell，韩国批准）是其他几个获批的间充质干细胞产品。

印度批准了用于商业用途的同种异体细胞治疗产品Stempeucel®，也是全球第一个被批准用于治疗严重肢体缺血的间充质干细胞产品。 

间充质干细胞 来源广泛，获得容易，伦理风险较低，可以实现体外规模化扩增 ，未来可应用到广泛的商业化临床治疗。在药物递送技术或基因编辑技术的加持下，间充质干细胞应用范围得到进一步拓宽。

科学家们通过基因工程技术进行了改造，大大拓宽了间充质干细胞的临床用途。

在组织修复中 ，经过改造的干细胞可通过表达神经营养因子、抗炎性细胞因子或血管生成因子，从而促进组织的愈合和恢复。

在遗传性病治疗中 ，通常是将改造过的干细胞用于作为长期的酶替代物，以纠正或消除致病突变的影响。

科学家们通过细胞工程技术进行了改造，还大大扩宽了干细胞的另一种治疗用途——药物递送，便是间充质干细胞技术未来发展的一个重要方向。

最有前景的方法，当属通过干细胞装载前药转化酶、凋亡诱导剂或溶瘤病毒来治疗肿瘤。间充质干细胞已被应用于递送抗肿瘤药物。 第一，免疫原性低，第二，具有肿瘤趋向性 ，这些间充质干细胞会根据肿瘤分泌的化学引诱剂、血管生成因子或炎症信号向肿瘤迁移。

临床应用举例

目前，间充质干细胞已经被广泛应用到临床研究的多种场景当中，比如组织器官的修复、基因治疗的载体等，例如：

对于骨软骨修复 ，目前正在研究间充质干细胞用于治疗多种骨骼疾病。间充质干细胞的成骨分化能力已被用于治疗有缺陷的骨折愈合，无论是单独使用还是与支架结合来修复大的骨缺损，都具有一定的效果。此外，间充质干细胞也被用于软骨修复。在一项研究中，自体间充质干细胞经体外扩增后嵌入胶原凝胶中，然后重新植入骨关节炎患者的关节软骨缺损区域。结果显示，与对照组相比，实验组的透明软骨样组织的形成得到了改善。

对于胰腺的修复 ，目前已证明间充质干细胞具有分化为 β-胰岛细胞的潜力，在体外大鼠骨髓间充质干细胞可分化为功能性胰岛样细胞[4]。这一发现代表了间充质干细胞治疗一系列胰腺相关疾病的潜在用途，包括：糖尿病；胰腺癌；囊性纤维化引起的胰腺损伤；以及先天性胰腺畸形等。

给医学带来更多选择

近年来，间充质干细胞越来越多地被视为一种新的治疗方法和再生医学中是强力候选者。间充质干细胞已被证明具有 诱导血运重建 、 保护组织免受应激诱导 的细胞凋亡，并有 对炎症反应产生积极影响 的能力。此外，间充质干细胞衍生的外泌体也是一种很有前景的无细胞方法，可以发挥与间充质干细胞相当的治疗效果。

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