视网膜细胞移植成功案例（视网膜移植需要多少钱）

本文的目的是通过讨论视网膜细胞移植成功案例的知识及其相应的知识来帮助学习者。

角膜移植术大突破！缺陷角膜再利用，助改善视力

角膜移植手术重大突破！过去，角膜移植手术最常碰到的困境就是，一旦捐赠者角膜有基质结疤、白斑、变薄等病变，或是曾做过近视雷射手术等问题，往往无法使用。但如今在「微创角膜后弹力层内皮移植手术（DMEK）」下，医师仅需取捐赠角膜后的弹力层内皮即可使用。将大幅增加适用的捐赠角膜，改善国内捐赠角膜严重短缺问题！

受限手术方式　过去捐赠角膜成功移植门槛高

台北荣总眼科部林佩玉医师表示，一般来说，患者需要接受角膜移植的原因，半数以上是因角膜内皮细胞功能不佳，导致角膜水肿所致。由于人体角膜内皮细胞不会再生，所以要恢复视力，最好的治疗方法就是只移植角膜内皮细胞，恢复正常角膜结构。

可是，偏偏角膜内皮细胞只有薄薄的一层附着在角膜内面的后弹力层上，且碰触会损伤。因此过去在角膜移植上，多做全层角膜移植，减少手术对内皮细胞伤害。虽然过去几年，国内已开始接触施行角膜内皮移植手术，但因为仅移植后弹力层内皮技术十分困难。

所以移植组织除了内皮外，仍必须包括部分捐赠者的角膜基质，和正常的角膜结构还是有所差异。正因为上述原因，故以往如果捐赠者的角膜有基质结疤、白斑、变薄等病变，或是曾做过近视雷射手术，其角膜都不适宜捐赠使用。

医疗新突破！「微创角膜后弹力层内皮移植手术」增加捐赠角膜适用度

不过，由于国内角膜捐赠十分缺乏，如果因为上述因素而不能使用实在很可惜。还好值得庆幸的是，台北荣总眼科部日前终于克服困难，成功实施「微创角膜后弹力层内皮移植手术」！

手术仅只需取捐赠角膜的后弹力层内皮即可，不需施行全层角膜移植，且伤口仅3毫米，近似微创白内障手术伤口大小。若病人视网膜神经正常，术后一、两周，即可恢复8成以上视力，排斥率更低。因此有上述情况的捐赠角膜皆可使用，有助增加适用的捐赠角膜。

而台北荣总眼科部也于今年4月率先成功完成第一例后弹力层内皮移植手术；第二例亦于6月完成，2位患者术后一周视力皆大幅进步。根据美国眼科医学会议报告，此项手术方法和以前的技术比较，视力复原更快、更好，以后发生排斥的机率更低。

以第二位手术病人张女士为例，所使用的捐赠者角膜近中心有6毫米撕裂伤，原已被判定不适用。但在「微创角膜后弹力层内皮移植手术」帮助下，经评估因撕裂伤不及角膜一半深度，且未伤及后弹力层内皮，仍可善加利用。于是张女士终于成功进行手术，从术前因角膜水肿视力仅0.2，到术后一周视力即进步到0.8，重返光明人生。

由右至左依序为眼科部林佩玉医师、病友张女士、眼科部刘瑞玲主任、郭懿萱医师。（图片／台北荣总提供） 角膜移植手术重大突破！如今在「微创角膜后弹力层内皮移植手术（DMEK）」下，医师仅需取捐赠角膜后的弹力层内皮即可使用。 台北荣总眼科部林佩玉医师表示，一般来说，患者需要接受角膜移植的原因，半数以上是因角膜内皮细胞功能不佳导致角膜水肿所致。（图片／台北荣总提供） 可偏偏角膜内皮细胞只有薄薄的一层附着在角膜内面的后弹力层上，且碰触会损伤。因此过去在角膜移植上，多做全层角膜移植，减少手术对内皮细胞伤害。（图片／台北荣总提供） 角膜移植术式比较表。（图片／台北荣总提供）

野火烧不尽，春风吹又生——iPS细胞与人类之永生

看过美国电影《星河战队》朋友，可能都对其中的反派形象，外星巨甲虫印象深刻。这些两三个人高的外星鬼畜瞬间就能用大刀般的前肢屠杀一头公牛（图1），片子中的主角只是因为反应一时迟疑就被砍掉半条大腿。最终主角被战友搭救侥幸劫后余生，下一个镜头是他漂在一个充满营养液的大罐子中，一系列的机械手像缝补丁一样把类似人体组织的东西一层一层地补充到他的残肢里（图2），最终这位主角竟然又生龙活虎的去激斗大BOSS了。

图1 电影《星河战队》剧照

图2 电影《星河战队》中关于组织修复的画面

这一小段的电影情节，体现出了至少两种时下非常热门的技术，3D打印和细胞再生。真是不得不佩服好莱坞编剧对于前沿技术的把握跟合理发挥了，毕竟这部电影已经是2000年之前的老片了，那个年代公众对于这两个技术的了解可远没有达到如今的程度。

今天不说3D打印，就讲讲细胞再生，或者咱们可以用更加高大上的说法，再生医学。跟可以一分为二的蚯蚓不同，人类自身的组织或者器官缺乏严重受损后重新再生的能力，这种能力归根结底是一种细胞的全能分化能力，在人类的胚胎发育阶段，各个身体部分就已经完成了原始的构建。出生之后，构成身体的细胞也不能再像胚胎形成阶段那样重新分化，而仅仅是分裂增值，最终的效果就是成年之前全身细胞分裂增值速度快于死去细胞的凋亡分解，人的机体慢慢成长。到老年之后细胞增值分裂速度降低，最终人逐渐衰老死亡。要注意到，这里提到的细胞分裂增值，仅仅是同种细胞之间，皮肤变皮肤，肌肉变肌肉。胚胎发育形成胎儿后，一个受精卵就能发育成千变万化的各种细胞这样的全能分化本领，就彻底告别人类了。

人类对于自身再生能力的认知可谓是相当清醒的。古代有歃血为盟，结拜之前不光杀牲畜放血，也用利刃划开自己手掌，滴血入酒，以示永不背叛。虽然当时诸位壮士可能要忍下一时的痛楚，不过没多少天伤口就能愈合的不留疤痕，这说明了人类的机体还是有一定的再生修复能力。另外一个相反的例子，日本黑帮组织山口组时至今日还留有当年的习俗，断指入盟。也就是说立志加入组织的人，需要经过最初的一场试炼，切去左手小指的第一个指节（图3）。当然，人类手指可不是壁虎尾巴，这节小指也就永远离开了立志入会的热血青年。这种代价时刻提醒组员，加入组织是严肃和深刻的事情，没想清楚的话就再好好想想吧。

图3 山口组标志性的断指和纹身（来源：网络）

上面的故事好像有点离题，不过是体现作者想唤起各位读者生活常识的良苦用心。确实，在目前的科技水平之下，人类相当有限的身体再生能力是贵为万物之灵的人类深刻的伤痛。残缺肢体的再生长，损坏组织，失能脏器的再修复，从古到今都是人类关于自身健康的终极追求之一。幸好，21世纪的第一个十年，一颗叫做iPS细胞的重磅炸弹引爆了整个医学界。

2006年，日本京都大学教授山中伸弥率领的团队在国际顶级期刊上发布了最新的研究成果。他们利用基因修饰技术，将已经失去了全能分化性的小鼠皮肤成纤维细胞改造成了具备全能分化性的胚胎干细胞，改造后获得的这种胚胎干细胞可被进一步诱导分化成为各种各样的身体细胞，例如心肌细胞，视网膜细胞，等等。iPS细胞这一名词，全称为诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell），缩写名来源于各个英文单词的首字母，至于为什么刻意用i而不是I。山中伸弥教授的解释是，希望该技术像当年风靡一时的iPod一样，发扬光大。山中教授也因发现“成熟细胞可被重写成多功能细胞（即iPS细胞）”而与约翰·格登爵士一同获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。

这里对胚胎干细胞的概念稍加解释，我们都知道人类受精卵首先形成胚胎，然后胚胎发育最后形成胎儿。胚胎干细胞就是一种存在于胚胎中，可以分化发育成各种体细胞，进而形成各组织的特殊细胞，具有全能分化性。这里您可能会有个疑惑，既然胚胎干细胞已经这么好了，那么iPS细胞的发现又有什么大意义呢？要知道，胚胎干细胞的获取，不可避免的要严重伤害乃至杀死胚胎，这在很多国家已经是法律上的杀人罪行了。所以，胚胎干细胞的相关研究在各国都受到严格监管，实质上陷于停顿。而iPS细胞就不存在这样的伦理问题，无需受精卵或胚胎，仅仅是提取一些体细胞，就可以将其转化为与胚胎干细胞相同的多能细胞，可谓是巨大的进步了。

那么，山中教授又是怎样获得最初的iPS细胞的呢？最初的想法就是通过基因技术修改体细胞，看看是否能将其转化为其他细胞甚至胚胎干细胞。最初的实验，一共有24个基因被修改，虽然过程相当复杂艰辛，至少获得了期望中的胚胎干细胞。之后，经过深入的研究，发现只要修改其中的4个，就能实现体细胞向胚胎干细胞的转化，这无疑是人类再生医学研究史上真正的里程碑。

得到iPS细胞后，人类可以将其培养分化，得到所需的其他体细胞，最终将之用于身体损坏组织的修复（图4）。长远来看，利用iPS细胞分化培育成人体器官，再进行移植，将可能一劳永逸的解决器官移植源的紧缺问题。这里读者可能有所疑惑，难道进行组织或者器官移植的时候不需要顾虑排异反应了么？实际上，这正是iPS细胞再生技术的妙处所在。如果我们利用人类病患自身细胞加工形成iPS细胞，其所培养出的组织或器官在重新移植回病患体内后将被认定为自体组织，因而避开免疫系统的攻击。

图4 iPS细胞制作法 （来源：维基百科）

Step1:从身体取得细胞并加以培养。Step2:利用病毒载体，或是其他方式把特殊基因或是其产物（蛋白质）“导入”细胞。红色的是已被“导入”的细胞。Step 3:当细胞群落形成，并利用ES细胞培养法进行培养。Step 4:培养后便会形成类似ES细胞的iPS细胞群。

早在2014年9月，日本理化研究所与神户市立医疗中心所属的中央市民医院等机构联合组成的医疗团队已经完成了世界临床历史上首例利用iPS细胞成功进行的组织修复术。接受移植手术的病人之前不幸罹患渗出型老年性黄斑病变，这是一种相当凶险的眼部疾患。发病后将逐渐出现网膜中央部位的退化，视觉上渐次出现视物变形，变大或变小，最终造成视力丧失。医疗团队从该患者自身皮肤中提取并制成iPS细胞，然后移植到本人的视网膜，患者术后视力逐渐恢复正常。 不过这一临床案例从开始培养并分化iPS细胞到实施手术为止，大约耗时10个月，成本达到六百万人民币。所以该团队此后将降低成本以及减少细胞培育时间作为未来的攻关方向。

实际上山中教授在获得诺贝尔奖不久就提出了国际iPS细胞库构想，从不容易使受体产生排异反应的特殊人群身上提取细胞并进行集中培养分化，将大大降低iPS细胞的培养时间和成本，并最终建立惠及各种人种的iPS细胞库（图5）。负责该项目的一位科学家提到，如果能够收集到400个特殊供应者的此类细胞，就可用于全世界所有人的再生医疗。今年三月末，前文提到的日本医疗团队已经成功利用他人的iPS细胞培育成的视网膜组织，为患有渗出型老年性黄斑病变的患者实施了植入手术。所用iPS细胞来自于京都大学iPS细胞库，虽然是异体移植，但是排异反应将会非常轻微，术后病变的视网膜将会逐渐恢复正常功能。

同时，iPS细胞培养技术的发展也带动了相关领域的研究。例如，日本科学家最近通过与纤维厂商合作，制造出了可以高效繁育iPS细胞的纤维织物培养基（图6）。之前的细胞培育只能在玻璃培养皿中进行，繁育一次手术所需的细胞量需要上千个培养皿同时运作，空间成本高昂。今后，利用各种先进材料进行iPS细胞的培养将会大大节约场地和时间，将临床手术的花费降低到普通人可以承受的水平（图7）。

图5 国际iPS细胞库构想（来源：网络） 图6 纤维培养基（来源：共同社报道）

图7 利用iPS细胞在三种不同形状的树脂模板上培育出的心肌细胞（来源： Scientific Reports | 7:45641 | DOI: 10.1038/srep45641）

iPS细胞的出现，让再生医学界摆脱了胚胎干细胞研究相关的伦理桎梏，在短短的十年时间之内就从实验室走向了临床应用，造福于人类。虽然目前的科技水平仅能利用iPS细胞在体外形成细胞团或者人体组织，直接在体外培育成肢体甚至器官仍然任重道远。然而不得不说，人类已经前所未有的接近了这一梦想。或许人类的技术能力有天真的到了可以随意再生肢体，移植记忆的程度，这岂非是另一种意义的永生？抑或是先贤庄子所言的“等生死，齐荣辱”，生死再无别耶？

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如何治疗视网膜受损？

视网膜就像一架照相机里的感光底片，专门负责感光成像。当我们看东西时，物体的影像通过屈光系统，落在视网膜上。

视网膜上的感觉层是由三个神经元组成。第一神经元是视细胞层，专司感光，它包括锥细胞和柱细胞。人的视网膜上共约有1.1～1.3 亿个柱细胞，有600～700万个锥细胞。柱细胞主要在离中心凹较远的视网膜上，而锥细胞则在中心凹处最多。第二层叫双节细胞，约有10到数百个视细胞通过双节细胞与一个神经节细胞相联系，负责联络作用。第三层叫节细胞层，专管传导。

视信息在视网膜上形成视觉神经冲动，沿视路将视信息传递到视中枢形成视觉，这样在我们的头脑中建立起图像。

生物谷报道：位于人类视网膜上数以百万计的感光细胞可采集光线，并将信号发送至大脑。 当这些采集光线的细胞死亡后，人的视力也随之而去了。 那些希望能扭转失明进程的医学研究人员们将他们的目光投向了干细胞，最近的实验显示这些细胞可替换因黄斑退化而损失的感光细胞。

黄斑退化是最常见的失明原因，在65岁以上的美国人中，有10%的人受这一病变的影响。 黄斑退化的第一个目标是一层被称作视网膜色素上皮细胞（RPE）的保护层，该保护层可将营养转运给感光细胞，对感光细胞的存活至关重要。 移植新鲜的视网膜色素上皮细胞组织能挽救正在死亡的感光细胞。 但这一方法可行性并不高，因为要治疗数以百万计的出现早期黄斑退化症状的美国人所需要的这种细胞组织数量是很大的。

在位于马塞诸塞州Worcester市的生物技术公司Advanced Cell Technology中工作的科学家们为视网膜色素上皮细胞创造了一个更丰富的来源。 2004年他们发明了一种方法可诱使胚胎干细胞转变成为可移植的视网膜色素上皮细胞组织。 在接下来的实验中，他们将转变而来的细胞注入患有可造成感光细胞死亡的视网膜色素上皮细胞基因缺陷的大鼠眼内。 据研究人员们发表在2006年12月的克隆与干细胞杂志上的报道称，数周之后，当疾病造成的后果理应出现的时候，接受过治疗的大鼠比未接受治疗的大鼠在追踪旋转园柱上条纹的实验中表现要好两倍。 它们的视力尽管得到了改善，但仍远低于正常大鼠。

但要治疗患有高度黄斑退化或其它感光细胞疾病的患者，最终仍需要修复感光细胞本身。 去年11月，在University College London及其它机构工作的研究人员们宣布，他们从处于不同发育阶段的小鼠视网膜中提取细胞，并已成功地将其移植到失明的小鼠身上。 他们发现，从新生小鼠身上提取的未成熟的感光细胞，而非从胚胎或成年小鼠身上提取的感光细胞，可迁移到视网膜的正确区域，并且继续发育成成熟的感光细胞。 接受这些细胞的瞳孔对光的敏感度也高于那些未接受移植的瞳孔。

在华盛顿大学从事视网膜发育研究的Thomas Reh表示，这些发现提示，进行细胞移植--比如感光细胞的移植时，被移植细胞的发育阶段应比干细胞要相对成熟一些。 然而，与这种从新生小鼠身上提取的未成熟感光细胞相当的人类细胞，不得不改从胚胎的视网膜上分离出来，造成一个相似的问题：寻找未成熟细胞的来源。 成人的干细胞和角膜干细胞是两个其他可能产生未成熟感光细胞的来源。

Reh在他的实验室中试图使人类胚胎干细胞转变成视网膜干细胞，目前，有大约6%的胚胎干细胞转变成了感光细胞。 这一转化率看起来很低，但不必为低转化率而感到泄气，加州La Jolla的Burnham 医学研究院的干细胞研究人员Evan Snyder认为。通过研究是什么促使这6%转变成为感光细胞，研究人员们有望找出如何造出更大数量的用于移植的细胞的方法。 他们有望找到一种方法，可将需要的细胞从大量的混合细胞中挑选出来。在位于Ann Arbor的密西根大学工作的眼科学研究人员 Anand Swaroop，正在集中精力开发一种方法，通过细胞表面的蛋白鉴别出感光细胞，并把它们挑出来。

找到制造细胞的来源，并克服与干细胞移植有关的安全方面的顾虑后，研究人员们还要面对他们最大的挑战： 展示如何将移植的感光细胞与最终连接到视神经上的其它神经元相连。 每个感光细胞都必须完成数以百计的这种关键的连接。 “仅仅拥有正确的细胞类型号并不意味着就已经拥有了正确的神经回路，”Snyder说。 从小鼠视网膜移植的未成熟的感光细胞显示其起作用了，但Swaroop谨慎地说，需要进行行为试验以证实感光细胞已经得以修复。 部分的连接即可产生在小鼠瞳孔试验中见到的那种活性，但真正的视力改善则取决于实验动物对颜色及其它视觉线索的反应能力。 毕竟，还是那句老话，眼见为实。

斑马鱼用来做什么实验

是种模式生物，用来做研究的

由于斑马鱼基因与人类基因的相似度达到87％，这意味着在其身上做药物实验所得到的结果在多数情况下也适用于人体，因此它受到生物学家的重视。因为斑马鱼的胚胎是透明的，所以生物学家很容易观察到药物对其体内器官的影响。此外，雌性斑马鱼可产卵200枚，胚胎在24小时内就可发育成形，这使得生物学家可以在同一代鱼身上进行不同的实验，进而研究病理演化过程并找到病因。

斑马鱼启发科学家

斑马鱼是一种体长3至4厘米的热带鱼，因色彩鲜明的斑纹得名。这种小鱼虽然十分常见，却一直是科学家关注的焦点，因为它具有自我修复破损视网膜的独特能力。

英国科学家1日说，他们首次发现，人类视网膜中也拥有类似斑马鱼能够修复视网膜的细胞，并计划在5年内将研究结果用于失明患者治疗，让他们重见光明。

这项研究由英国伦敦大学学院眼科学院和伦敦穆尔菲尔兹眼科医院共同发起。研究人员重点研究斑马鱼视网膜内具有干细胞特征的放射状胶质细胞，这种细胞能够分化为各种不同种类的细胞。

科学家对斑马鱼视网膜能够自我修复的能力进行研究，发现其视网膜内的放射状胶质细胞能够分化成健康的视网膜细胞，从而修复受损的视网膜。

视网膜受损是造成失明的重要原因。科学家说，根据这一发现，医生将来可以采用新药品、新手术治疗青光眼、老年黄斑变性和因糖尿病引起各种眼疾。

利姆说，研究人员已经在实验室里成功把放射状胶质细胞分化为视网膜细胞，并大量繁殖。

研究人员在老鼠身上的移植实验已经成功。他们向患有视网膜疾病的老鼠体内移植放射状胶质细胞，这些细胞分化为健康视网膜细胞，使视网膜功能恢复。现在，他们正在研究为人类进行这项手术的可能性，并打算在5年内应用到人类身上。利姆还建议，应建立与血库类似的“细胞库”，以备患者使用。

为盲人带来福音

这项研究仅在英国就能为成百上千名患者带来希望。英国皇家盲人学会的安尼塔·莱特斯通说：“学会对这一研究结果感到非常高兴，这可能有助于治疗因视网膜受损引起的失明。现在，英国有大量患者受到这一疾病困扰。”

尽管手术治疗已指日可待，但研究人员仍担心，患者手术后会因移植他人细胞而产生排斥反应。研究人员说，如果能够激活人类体内不具活性的放射状胶质细胞，使它们自己分化为新的视网膜细胞，将是治疗这类疾病的最佳办法。利姆说：“我们下一阶段将研究阻碍人类放射状胶质细胞自我再生的因素。一旦找到原因，离最终方案就更近一步。

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