白血病造血干细胞移植后混合嵌入（白血病造血干细胞移植后还要化疗吗）

我们也将尝试通过更多的实际案例来展示白血病造血干细胞移植后混合嵌入和白血病造血干细胞移植后还要化疗吗之间的关系及其各自的特点。 

白血病用自体干细胞移植复发后还能用自体干细胞再移植吗？

这种情况通常不应该再做自体造血干细胞移植。建议最好进行HLA相合的异基因造血干细胞移植，如没有合适供者应该考虑无关供者或半相合供者造血干细胞移植。

白血病自体造血干细胞移植后复发的病人，理论上是可以再做自体造血干细胞移植的，但是，必要的前提是化疗后能够再次达到完全缓解，而且骨髓和血液中没有能够检测到的残留白血病细胞。另外，自体造血干细胞移植治愈白血病的理论基础是靠超大剂量化疗达到彻底清除体内的白血病细胞的目的，如果未能获得再次完全缓解或者仍然有残存的白血病细胞，再次进行自体造血干细胞移植基本上不可能达到根治的目的。第一次自体移植已经证明不能靠自体造血干细胞移植彻底清除该病人体内的白血病细胞，再次尝试肯定是失败的可能性大。因此原则上自体造血干细胞移植后复发的白血病病人是不适合再次自体造血干细胞移植的。建议最好进行HLA相合的异基因造血干细胞移植，如没有合适供者应该考虑无关供者或半相合供者造血干细胞移植。

造血干细胞移植简介

目录

1 拼音 2 英文参考 3 概述 4 操作名称 5 造血干细胞移植的适应证 6 准备 7 方法

7.1 1.造血干细胞移植的类型 7.2 2.造血干细胞移植的预处理 7.3 3.造血干细胞的采集和移植

8 注意事项

8.1 1.造血干细胞移植的疗效 8.2 2.注意防治下述造血干细胞移植的合并症

1 拼音

zào xuè gàn xì bāo yí zhí

2 英文参考

stem cells transplantation

3 概述

造血干细胞移植（stem cells transplantation）是目前治疗白血病最为有效的方法，此外，许多恶性肿瘤和遗传性疾病，以及再生障碍性贫血也可通过此方法获得治愈。造血干细胞移植的本质是将正常的造血干细胞植入患者体内，利用造血干细胞具有不断自我复制和分化的能力来重建患者造血功能。

造血干细胞好比人体造血器官的“种子”，我们的血细胞（红细胞、白细胞、血小板）都是由它分化、成熟而来的。造血干细胞移植是目前治疗白血病最为有效的方法，此外，许多恶性肿瘤和遗传性疾病，以及再生障碍性贫血也可通过此方法获得治愈。

造血干细胞移植的本质和基本步骤是：1）移植前预处理，使用超大剂量的放疗或化疗，最大限度地消灭体内残存的肿瘤细胞，同时抑制患者免疫系统，使供者造血细胞能够顺利植入；2）根据供者造血干细胞来源的不同，可采集供者骨髓，或外周血干细胞，或脐带血干细胞作为移植的“种子”；3）将正常的造血干细胞通过患者静脉输入体内，造血干细胞能自动定居在患者骨髓内，利用造血干细胞具有不断自我复制和分化的能力来重建患者造血功能，通常需要1～2月的时间，免疫功能的恢复需长达6月～1年的时间。

4 操作名称

造血干细胞移植

5 适应证

1.异基因造血干细胞移植 主要适应证包括：

（1）恶性肿瘤疾病：如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、神经母细胞瘤及多发性骨髓瘤。

（2）非恶性血液病：如重症再生障碍性贫血、Faconi贫血、地中海贫血、纯红再障，以及先天性再生不良性贫血。

（3）遗传性疾病：如骨硬化病、联合免疫缺陷症、WiskottAldrich综合征等。

nb

6 准备

1.患者

（1）选择合适病例，年龄最好在45岁以下。

（2）向患者及家属详细说明治疗的利弊，以取得医患双方的配合。

（3）制定周密的实施计划。

（4）全面体检，特别要注意有无感染病灶。

（5）血液学、免疫学及心、肺、肝、肾功能的检查。

（6）组织配型（HLA血清学检查和混合淋巴细胞培养等）。

（7）拟定模型测定照射剂量。

（8）术前10d开始服用肠道灭菌药物。

（9）术前8d理发，药浴后进无菌室，并开始无菌饮食。

（10）术前7d留置静脉导管。

（11）术前6～3d化疗，同时补充入水量、静滴碳酸氢钠和口服别嘌呤醇至骨髓输注日。

（12）术前2d休息。

（13）术前1d照射（以1次性全身照射为例）。

2.供者

（1）体检及常规化验。

（2）组织配型（同患者）。

（3）循环累积自身血液贮存。

（4）在手术室麻醉后采集干细胞，并过滤加肝素抗凝，干细胞作计数及培养。采髓过程中输入自身血液。

7 方法 7.1 1.造血干细胞移植的类型

（1）根据造血干细胞供者的不同可分为：

①同基因造血干细胞移植（syngeneic stem cells transplantation）：供、受者组织相容性抗原基本相同，见于同卵双胎孪生子之间的移植。这种移植是治疗重症再障的最理想方法，但同基因供者的机会极少，且不适合用于遗传性疾病的治疗。

②异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cells transplantation）：供、受者为同一种族，供、受者虽然基因不完全相同，但要求主要组织相容性抗原一致。这种移植适用于治疗各种类型的白血病和造血系统恶性疾病、重症遗传性免疫缺陷病、以及各种原因引起的骨髓功能衰竭，如再障等，是目前应用最广泛，疗效最好的造血干细胞移植技术。通常按供者来源不同又分为同胞兄妹供者和无血缘关系供者的异基因造血干细胞移植。

异基因造血干细胞移植供者选择条件。

A.HLA抗原的匹配：人类决定HLA抗原的HLA基因位于第6号染色体的短臂上，HLA基因决定了细胞表面带有以下抗原：Ⅰ类抗原，包括HLAA，B，C抗原；Ⅱ类抗原，包括HLADR，DP，DQ；此外，还发现有Ⅲ类抗原，其对异基因移植的重要性尚待证实。同胞兄妹中HLA完全相合的机率为1/4，而在中国人中无血缘关系供者HLA相合的机率仅数万至十万分之几，联决于患者HLA基因表现频度。

B.供者选择：供者年龄应＜60岁，无严重心肝肾及骨髓疾病，无活动性肺结核及巨细胞病毒感染。移植前应对供者作仔细的病史询问、体检和实验检查。

（2）自体造血干细胞移植（autologous stem cells transplantation）：预处理超剂量放、化疗前，采集患者自己的一部分造血干细胞，分离并深低温保存。待超剂量放、化疗后再回输给病人，以此重建造血功能。适合于淋巴瘤和实体瘤的患者，经治疗已获完全缓解的急性白血病病人，若无合适的异基因供者，也可考虑自体造血干细胞移植。

（3）根据造血干细胞来源的不同可分为

①骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）：通过多点骨髓腔穿刺，抽吸含造血干细胞的骨髓血混合液，是经典的移植方法，效果可靠。但采髓需在全麻或硬膜外麻醉下进行。

②外周血干细胞移植（peripheral blood stem cells transplantation，PBSCT）：使用动员剂将造血干细胞从骨髓中释放到外周血，再通过血细胞分离机从循环血中收集造血干细胞。与骨髓移植相比，具有采集方便、供者不需麻醉、移植后造血恢复快、而GVHD发生率和严重程度并无明显增加的优点。由于其发展的时间尚短，远期疗效以及是否能彻底代替骨髓移植尚待定论。

③脐带血干细胞移植（cord blood stem cells transplantatlon，CBSCT）：胎儿脐带血中含有大量具有增殖活力的造血干细胞，且免疫原性不成熟，在同胞兄妹中HLA配型不完全相合者也能植活，无关供者脐带血干细胞移植仍需要作HLA配型。由于受采集的脐带血干细胞数量限制，目前脐带血干细胞移植主要用于儿童患者。

7.2 2.造血干细胞移植的预处理

（1）预处理的目的：清除患者体内残存的肿瘤细胞或骨髓中的异常细胞群；抑制及摧毁受者体内的免疫细胞，使移植的造血干细胞得以成活。

（2）预处理方案：白血病患者经典的预处理方案有两种：①CY＋TBI方案：环磷酰胺60mg/kg×2天，全身照射80～100Gy，分两次完成。②BUCY方案：白消安4mg/kg×4天，环磷酰胺60mg/kg×2天。重症再障及遗传性免疫缺陷病的病人预处理方案常用环磷酰胺50mg/kg×4天，也可在此基础上加小剂量TBI或全淋巴照射（TLI）。

7.3 3.造血干细胞的采集和移植

（1）骨髓造血干细胞的采集

①在进行BMT前2～3周，采用“蛙跳式”自体储血法，收集供者自体血800～1000m1备采髓时使用。

②供者在麻醉的情况下，用采髓针在供者的髂前或髂后上棘作多点穿刺抽取骨髓血。对于重症再障病人，若进行synBMT所需的有核细胞数仅为0.35×108/kg，所需采集的骨髓血量约200ml；AlloBMT所需的有核细胞总数应达3×108/kg，通常所需的骨髓血量一般在800～1000ml左右。

（2）外周血造血干细胞的采集：供者经造血 *** 因子（GCSF或GMCSF：5μg/kg×5～6天）动员后，使用血细胞分离机选取单个核细胞（MNG）分离程序，全血流速35ml/min，终点为2倍全血容量（约8～10L），终体积200ml，采集的MNC用流式细胞仪检测CD34＋细胞数，要求CD34＋细胞数达2×106/kg以上，通常需采集1次到数次。

（3）脐带血造血干细胞的采集：健康产妇分娩时待胎儿娩出后，迅速结扎脐带，以采血针穿刺脐静脉收集残留于脐带和胎盘内的脐带血。通常所需的有核细胞数应＞1×107/kg（受者体重），若需分离和冷冻保存，应至少达2×107/kg。

（4）造血干细胞移植：异基因造血干细胞在采集后当天经静脉输入给患者，若供、受者ABO血型不合，应将红细胞分离去除，常用羟乙基淀粉沉淀或血细胞分离机作骨髓细胞淘洗。自体造血干细胞加含10% DMSO的冷冻防护液，经程控速率降温后置－196℃液氮保存，待预处理完成后在40℃水浴中迅速解冻后直接回输给病人。输入的造血干细胞会自动在受者骨髓中定居。

8 注意事项 8.1 1.造血干细胞移植的疗效

（1）急性白血病：

①儿童标危组患者经适当化疗，可达长期缓解，通常不主张在CR1期作移植，而在CR2时再做异基因造血干细胞移植，移植后长期存活30%～50%。

②儿童高危组和成人急性淋巴细胞白血病CR1期异基因造血干细胞移植后5年以上长期生存者达50%。

③急非淋白血病患者CR1期异基因造血干细胞移植后长期缓解50%～70%。

④急性白血病同基因造血干细胞移植后，长期生存率低于异基因移植，5年生存率约50%～60%，这是因为缺乏移植物抗白血病作用（GVL）。

⑤自体造血干细胞移植疗效又次于同基因造血干细胞移植，长期存活者不到50%，原因是除缺乏移植物抗白血病作用之外，还存在移植物被白血病细胞污染的问题。

（2）慢性粒细胞性白血病：

①异基因造血干细胞移植是目前能治愈慢粒的唯一方法，在慢性期进行移植的患者，5年存活率达80%，而在加速期或急变期接受移植者，复发率可高达50%。故对慢粒病人，应尽早作HLA配型，以免错过治愈患者的时机。

②由于CML基因病变在于细胞水平，通常放、化疗很难除去CML的Ph1阳性细胞，CML患者一般来说不适合作自体移植，体外长期培养或药物处理及反义BCR/ABL寡核苷酸等方法从移植物中除去Ph1阳性细胞再作移植，可能是今后的发展的趋势。

（3）重症再生障碍性贫血：同基因造血干细胞移植是再障病人的最佳治疗选择，但机会太少。异基因造血干细胞移植适合于年轻患者。30岁以下，有同胞兄妹供者应首选，移植后治愈率可达60%以上。拟作移植者，应尽量减少输血，以免激活淋巴细胞，增加移植排斥的机率。30岁以上患者可先用免疫抑制剂，如环孢素A、ATG等，无效时再考虑异基因造血干细胞移植。

（4）遗传缺陷性疾病：重症联合免疫缺陷症、重症地中海贫血、遗传性无丙种球蛋白血症等遗传缺陷，可通过异基因造血干细胞移植使造血或免疫功能得以重建，疗效可达80%左右。

（5）其他恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、骨髓增生异常综合征等，若有合适供者，经异基因造血干细胞移植均可获得较好的疗效。自体造血干细胞移植对骨髓未受浸润者可取得较好疗效，随着肿瘤细胞体外净化技术的发展，其应用领域将进一步拓宽。

正确和妥当地处理患者在造血干细胞移植期间出现的合并证是关系到移植最终成败与否的关键。

8.2 2.注意防治下述造血干细胞移植的合并症

（1）免疫缺陷性感染：移植后患者处于严重粒细胞缺乏和免疫缺陷状态，移植后1月内以粒细胞缺乏最突出，此期以细菌性感染为常见，尤其是革兰阴性杆菌败血症多见，真菌感染也可发生，此期患者应住入层流病房给予环境保护。免疫功能需一年或更长的时间才能完全恢复，移植后3月～1年内，威胁生命的感染主要来自病毒，尤其以巨细胞病毒引起的间质性肺炎最严重，亦可有细菌、真菌和寄生虫感染等。

（2）移植物抗宿主病（GVHD）：是异基因造血干细胞移植成功后的一个最严重的并发症，系由供者免疫活性T细胞对抗患者体内存在的抗原所引起，可能与次要组织相容性抗原有关，按GVHD出现的时期分为2类：

①急性GVHD：常在移植后100天内发生，移植后10天内出现者称超急性GVHD。主要涉及的靶细胞有皮肤、肝脏和肠道。临床表现为皮肤红疹、斑丘疹、水疱甚至剥脱性皮炎；腹痛、大量水样腹泻；肝功能异常伴进行性高胆红素血症。皮肤活检可确诊，必要时可考虑肝及肠粘膜活检。急性GVHD的临床分级见表1。

对急性GVHD重点在于预防，常用的方案是甲氨蝶呤＋环孢素A，预防性用药应持续至移植后3～6月。若发生急性GVHD，可用大剂量甲泼尼龙冲击治疗：20mg/（kg·d）×3天，继以10mg/（kg·d）×4天，以后每4天减量一次至1mg/（kg·d）。必要时可加抗淋巴细胞单克隆抗体或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。急性GVHD病死率为10%～30%。

②慢性GVHD：发生在移植后100天之后，发生率25%～40%。临床表现可局限于皮肤（局限型），类似于硬皮病，皮肤色素沉着或减少，也可广泛损害内脏（广泛型），肝功能损害而导致肝硬化、胆汁潴留性黄疸，以及肠道病变、吸收不良综合征等。局限型预后良好，广泛型预后较差。

治疗慢性GVHD，强调早期应用免疫抑制剂对多数患者有效。常用泼尼松、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）也有一定疗效。

（3）间质性肺炎：发生间质性肺炎的中位时间是移植后60天，45%与巨细胞病毒（CMV）有关，15%由其他病毒引起，血清检查CMV抗体阳性的受体，或接受CMV抗体阳性的供者供髓，则移植后发生CMV感染的机会较多。鉴于CMV间质性肺炎的病死率高，对CMV抗体阳性的患者，可在移植前－8天至－1天，静滴丙环鸟苷（ganciclovir），5mg/（kg·d），qd，或膦甲酸钠（Foscar），在移植后白细胞和血小板恢复后再用药7～14天预防CMV间质性肺炎。如已发生了间质性肺炎，除使用上述抗病毒药物，可加量静滴丙环鸟苷至5mg/kg，q12h，此外，还可使用抗CMV免疫球蛋白。

骨髓移植治疗白血病的原理大家知道吗？

干细胞是一种具有复制能力，可以分化形成各种组织的早期未分化细胞。虽然造血干细胞的研究已有数十年的历史，但是广泛深入地研究各种干细胞的生物特性和分化机制，以及对干细胞在体外进行改造和修饰从而用来治疗疾病的“干细胞生物工程”只是在最近三年才蓬勃展开。

造血干细胞好比人体造血器官的"种子"，我们的血细胞（红细胞、白细胞、血小板）都是由它分化、成熟而来的。造血干细胞移植是目前治疗白血病最为有效的方法，此外，许多恶性肿瘤和遗传性疾病，以及再生障碍性贫血也可通过此方法获得治愈。

造血干细胞移植的原理与骨髓移植完全相同，只是造血细胞的采集方式不同。造血干细胞绝大部分存在于骨髓中，骨髓移植是需要通过骨髓穿刺从骨髓腔中抽取骨髓，然后采集造血干细胞输入患者体内；干细胞移植则是采用促使造血干细胞从骨髓中释放到血液中，通过血细胞分离机，从外周血中采集造血细胞。施行骨髓移植术，志愿捐献者需要上局部麻醉，并在髂骨上多次钻洞抽取骨髓混合液数百毫升；干细胞移植术只需从志愿者的静脉中采血，并通过机器富集，将血液回输人体，只需50毫升的干细胞，由于进出的总量平衡，采集后供者不会产生循环系统的紊乱，对人体很安全。

移植后供体细胞dna嵌合率多少为正常

正常人外周血中一般看不见幼稚的干细胞的,只存在有极少量的造血干细胞，其含量为0.01%左右。如果幼稚细胞的比例大幅增加，有可能是类白血病。正因为存在0.01%的造血干细胞，可利用细胞分离的技术(血细胞自动分离机)，将外周血中含有造血干细胞的单个核细胞进行分离保存，重复数次达一定细胞数量后，回输给患者以之代替骨髓而进行的干细胞移植，称为外周血干细胞移植。

那些已经实现了人类再生技术，你需要哪一款？

【东音社按】这两年，在日本，人类进入100岁时代，成为热点话题。日本，其生物科技技术的领先地位，是其成为长寿之国的重要原因。这里，东音社特别选取了日经BP资深编辑整理的，影响人类生命的13项黑科技，以飨读者。本文整理自《黑科技：驱动世界的100项技术》一书，经东方出版社授权发布。

再生医疗是利用正常的细胞组织治疗因生病、受损而失去功能的脏器和人体组织的技术。再生医疗大体可以分为培养表皮、软骨、片状心肌细胞，细胞重组，向人体注射细胞、使用细胞药物等几种方法。目前获得日本医药品医疗设备法律（《药机法》）批准、纳入保险治疗范畴的再生医疗产品共有四种。其中，利用细胞再生、重组等组织工程学技术的产品共有三种，分别是J-TEC（Japan Tissue Engineering）公司推出的体外培养患者表皮细胞切片、用于治疗烧伤的“Jace”产品；培养患者的软骨细胞，包入高分子凝胶后移植到关节的“Jack”产品；泰尔茂（TERUMO CORPORATION）公司推出的将严重心衰患者的肌肉细胞切片、移植到心脏表面的“Heart Sheet”产品等。

细胞药物方面，JCR制药（JCR Pharmaceticals）公司推出了“TEMCELL HS注”产品。将骨髓间充质干细胞作为有效成分，可以有效控制白血病造血干细胞移植后产生的免疫反应。

无论是风险企业还是大型制药企业，日本国内再生医疗产品的研发技术迅速发展。

“免疫检查点抑制剂”帮助免疫T细胞识别人体免疫反应的漏网癌细胞，利用T细胞攻击癌细胞进而达到治疗目的。

人体免疫系统可以识别和排除异物。免疫系统的一部分，一种名为“细胞毒性T细胞”的免疫细胞主要负责识别和攻击异物。当然人体免疫系统为了避免免疫过度攻击自体细胞，所以预留了抑制免疫反应的通路，这就是“免疫检查点”。

免疫检查点抑制剂就是阻碍免疫检查点，刺激细胞毒性T细胞攻击癌细胞的新型抗癌药物。癌细胞十分狡猾，会利用免疫检查点的机制巧妙避开免疫T细胞的攻击。

代表性的免疫检查点抑制剂有小野药品工业（ONO PHARMACEUTI-CAL）的“Opdivo”、美国默克集团（Merck）的MSD的“Keytruda”等。Opdivo和Keytruda等药物与细胞毒性T细胞表面的“PD1”免疫检查点分子结合，阻碍部分癌细胞的PDL1和PD1的结合，也就解除了免疫反应的限制。

Opdivo等药物在部分癌症治疗中发挥了令人惊叹的效果，各家公司也纷纷加入免疫检查点抑制剂的开发阵营，竞争愈发激烈。与Opdivo类似，除了与PD1分子结合外，也有与PDL1结合，或者与其他免疫检查点分子结合的药物陆续研发成功。

癌细胞感染上溶瘤病毒后，病毒会迅速繁殖并最终溶解癌细胞。癌细胞被溶解、破坏后，溶瘤病毒会扩散到细胞外，继续感染下一个癌细胞。这也会激活人体自身的免疫功能。如果与热门的Opdivo等癌症治疗药物一起使用，治疗将取得事半功倍的效果。

溶瘤病毒可以改变、重配多种病毒的基因，比如导致感冒的腺病毒，导致单纯性疱疹感染症的疱疹病毒等。这些特性可以防止癌细胞以外的细胞感染病毒，即使感染也很难繁殖。

2015年，美国安进（Amgen）公司的IMLYGIC正式获得审批。此后多家大型制药公司纷纷出手，以获得风险企业研发的药品技术和销售权。

日本也在研发相关技术。Oncolys BioPharma公司在溶瘤病毒研究方面取得了不菲成绩，研发出了Telomelysin，并于2017年在日本招募食道癌患者开始临床试验。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CART疗法）是将免疫细胞改造成人为攻击型细胞，强力摧毁癌细胞的细胞疗法。

CART疗法的主流疗法利用了癌症患者自身的T细胞。具体来说，首先从癌症患者的血液中分离出一种名为“T细胞”（图中蓝色细胞）的免疫细胞，在T细胞中嵌入“嵌合抗原受体”（图3-4上橙色部分）基因。嵌入成分的T细胞只对癌细胞产生反应，具有攻击癌细胞的免疫细胞功能。增加“超强攻击型”T细胞的数量后重新输入患者体内。此时回到患者体内的超攻击型T细胞充分发挥癌细胞的攻击作用，同时增强细胞活性并不断繁殖，保证长期的高度攻击能力。

2017年8月末，瑞士诺华公司（Novartis）研发的“tisagenlecleucel”嵌合抗原受体T细胞疗法（CART疗法）首次被美国认可。

接受CART疗法治疗后，大部分患者的病情得到控制。诺华公司以一种危及生命的白血病为实验对象，以癌细胞共通的记号作为目标，使用CART疗法进行治疗，用药3个月之后发现，83%的患者体内癌细胞几乎全部消失。

此外，恶性淋巴瘤治疗方面，Kite制药（Kite Pharma）风险企业已经向美国递交了CART疗法的认定申请。日本国内方面，诺华日本法人公司诺华制药，与宝日医生物技术及第一三共公司（Daiichi Sankyo Company）共同研发重度白血病、恶性淋巴瘤方面的CART疗法应用。与超强攻击效果相伴生的是CART疗法的副作用。应用于临床后，如何快速发现、应对副作用也成为需要解决的课题。此外，现阶段的CART疗法全部是“量身定做”，生产和配送成本高昂。相关方今后不仅要考虑如何降低成本，还应该从社会层面研究医疗费的支付难题。

在可能患癌的部位轻轻一喷，几分钟之内只有癌细胞部位会发光，这就是“癌症荧光喷雾”。不久的将来，癌症荧光喷雾作为辅助内镜检查和手术的利器，有可能出现在医疗现场。

为了将这种喷雾应用于乳腺癌“术中快速病理诊断”技术中，2018年获得药品批准，目前癌症荧光喷雾的性能评审工作已经全面开展。食道癌的内镜检查、手术安全性测试工作也拉开序幕。

这种喷雾的学名是“荧光探针”，由东京大学研究生院药学研究科、医学系医学研究科的浦野泰照教授与美国国立卫生研究所（NIH）小林久隆主任研究员共同开发。试剂与某些蛋白分解酶反应后就会发出荧光，其主要成分是有机小分子。

荧光探针是一种结合了氨基酸和若丹明类荧光分子的试剂，正常状态下无色无荧光。试剂遇到癌细胞表面的蛋白分解酶后，加水分解的荧光分子马上从氨基酸中游离出来，进入癌细胞内部并发出荧光。在疑似癌症的地方只要喷上不到1毫克的喷雾，几分钟内患癌之处就会亮起来。

该试剂临床研究的重要领域就是乳腺癌。为了避免病灶残留，乳腺癌手术过程中需要现场制作切片（切除断面）标本，检测癌细胞是否彻底清除，这就是“术中快速病理诊断”。荧光探针技术可以迅速做出诊断，是减轻外科、病理医生负担的重要手段。

迄今为止，荧光探针技术在验证中取得了90%以上的准确率，可以明确识别乳腺癌。以济生会福冈综合医院（福冈市）为中心，多所机构正在对乳腺癌进行临床研究，并收集一整年的数据。按照要求，向医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）申请进行药物临床试验时，必须提交相关数据。快的话荧光探针将在2018年度提出药品准入申请。

在乳腺癌手术中，为了保护乳房形态完整，很多患者都选择了部分切除，但是部分切除法也增加了癌症残留的风险。为了检查有无残留，所以手术中需要进行“术中迅速病理诊断”，但是不少医疗机构都面临着病理医生不足、业务量大等问题，很难彻底实行。

五稜化药（Goryo Chemical）和浜松光电（Hamamatsu Photonics）公司都加入了研究阵营。东京大学浦野教授授权，五稜化药负责制造荧光探针，浜松光电则着手研发量化测量荧光强度的装置。

“体内医院”是人体自身在必要场合、必要时间进行诊断和治疗的技术。

被称为“智能纳米机器”的纳米分子在体内游走，对癌症等疾病进行现场诊断和治疗。纳米医疗项目中心（Innovation Center of Nano Medicine）以“体内医院”为主要目标，该项目已经入选日本文部科学省创新产出项目据点COINS计划，中心主任是片冈一则。

为了实现智能纳米机器技术，片冈等人开发出了靶向攻击癌症的药品释放系统。利用亲水性和疏水性高分子作为组织，用纳米胶囊（高分子胶束）包裹药剂直达患处进行治疗。

包裹抗癌药的高分子胶束开发凝结了众人心血，需要把高分子胶束的直径设计成病毒大小的30纳米和100纳米，只有这样才能保证其不会进入正常组织的血管间隙，但能进入癌症组织血管特有的大间距缝隙。只有这样才能保证对癌症的靶向用药效果。

癌症组织的PH（氢离子指数）值低于正常组织，发生反应后，高分子胶束破损，内部的抗癌药被释放出来。高分子胶束像“特洛伊木马”一样进入癌症组织，发起猛烈进攻。不少企业正在研发包裹抗癌药物的高分子胶束技术，临床试验正在进行中。

包裹抗癌药物的高分子胶束是实现智能纳米机器技术的第一步。第二步，片冈等人正在致力于兼具诊断、治疗效果的药剂研发。成果之一就是“纳米机器造影剂”，它有利于通过MRI（核磁共振成像）可视化检查癌症中恶性、难以治疗的部分。包裹了锰造影剂的纳米粒子在胃酸的作用下，只对癌症特有的环境产生反应，释放造影剂。

片冈认为纳米机器技术的最终目标是收集患者体内的所有生物信息，反馈给内置于体内的芯片，从而完成疾病诊断。可以说这个设想与小行星探测器构造相像，也许未来的哪一天，半个世纪前科幻电影《神奇的旅程》（Fantastic Voyage）中描绘的世界真的会成为现实。

“虚拟肠镜”利用多层螺旋CT（计算机断层摄影）拍摄大肠，通过计算机处理制作大肠的三维图像，帮助医生发现息肉、癌症病变，也被称作“CT结肠镜”。

虚拟肠镜使用16排以上的多层CT短时间内精确拍摄大肠的蠕动情况，这种技术已经开始在临床使用。多层CT拍摄的无数薄片横断图像组合成三维图像后，几乎与内窥镜的观察效果相差无几，所以这种技术也被称为“虚拟内窥镜”。

经过临床观察研究，虚拟肠镜技术在找出病变的灵敏度、特异度方面与内窥镜检查不分伯仲，不少深度体检机构也开始引入虚拟肠镜检查。大肠褶皱多且形状弯曲，使用虚拟肠镜之后，即使是隐藏在褶皱内侧的病变也可以准确发现。

CT检查过程中，少量的放射线辐射是不可避免的，据日本国立癌症研究中心介绍，模拟整个虚拟肠镜检查过程后，二体位的辐射量共计为2-3mSv，是灌肠X射线检测辐射量（10-12mSv）的约1/5。

目前的大肠癌检查中，首先需要对患者进行大便潜血试验，确定为阳性后再进行大肠内窥镜检查。考虑到服用泻药、事先处理过程的复杂和羞耻心等众多因素，女性对内窥镜检测往往敬而远之。而且实际检测过程中，真正需要检测的人群只有三成左右。不仅如此，检查时内窥镜从肛门插入再拔出，隐藏在大肠褶皱内侧的隐藏病变很难被发现。

肠道细菌疗法是一种向大肠注入肠道菌群，调整肠部环境，治疗和预防疾病的治疗方法。有研究报告表明，肠道菌群中的正常菌群紊乱是腹泻、便秘、肥胖的主要原因。最近又有研究结果证明，肠道菌群不仅会导致溃疡性大肠炎、过敏性肠炎等疑难疾病，还会诱发神经系统疾病、冠状动脉疾病等多种疾病。

肠内细菌的注入分为以下几种：粪便的肠内移植，肠内缺少细菌的胶囊移植、治疗肠部菌群疾病的投药等。

日本国内多家医疗机构就粪便移植疗法进行临床试验和研究，研究的对象是容易感染疑难肠道传染病、溃疡性大肠炎的老年住院患者。其中顺天堂大学的研究小组主要对溃疡性大肠炎患者进行粪便移植和抗菌药组合治疗方法的研究。服用抗菌药物后，肠内菌群的数量大幅减少，而移植粪便后，肠内菌群得到极大改善。

治疗过程中，抗菌药服用完毕后，在当日采集的患者粪便中加入200克左右的生理盐水，制作400毫升左右的溶液，将溶液注入阑尾。移植完成6小时内，用大肠内窥镜检查确认。

迄今为止的临床研究中，约八成完成治疗的患者症状明显改善，研究者对肠道菌群进行分析后发现，与无效菌群相比，有效菌群的主要构成细菌——“拟杆菌门”比例大幅增加，说明患者肠内的菌群逐渐稳定。

顺天堂大学研究小组今后计划开展克罗恩病的粪便移植和抗菌药组合治疗方法。克隆病患者的肠道菌群十分紊乱。

“非侵入式血糖持续检测”是一种不采血（非侵入式）而直接测定血糖变化的检测手段。该方法在患者腹部、腕部皮下组织安装传感器，通过测定组织间质液的葡萄糖电流转换来模拟血糖数值的上下变动。

2017年1月，患者自己随时测量血糖的“FreeStyle Libre”产品问世，9月纳入日本保险范畴。该产品由美国雅培公司日本分公司负责销售。使用“FreeStyle Libre”可以不采血而直接实时测定14天的血糖数据。“FreeStyle Libre”产品的特征是无需医生，患者自己来管理机器。传感器装入人体后，患者只要用阅读器接触传感器，马上就可以得知当时的血糖数据，还可以了解血糖值升降情况。这款产品有利于预防低血糖，合理控制饮食、控制血糖上升，还可以提醒用户运动时随机应变，甚至可能改变传统的糖尿病治疗。

在“FreeStyle Libre”上市之前，雅培公司于2016年12月发售了“FreeStyle Libre Pro”产品。这是一款医生专用产品，最长测量时间为14天。有专家表示：“监测时间为两周的情况下，每周可以对药物的服用量和种类进行调整，分析血糖结果后给患者开出最适合的处方。”这款产品优点良多，既可以持续记录患者的血糖变化，又有助于发现患者夜间低血糖情况。

这两款产品都采用了电流波动极小的设计，不需要刺穿手指修正数值。而以前的产品大多需要刺穿指尖采血，是侵入式的检测方法。

“血管内造影技术”主要用于心绞痛等心血管疾病的诊断，可以测量动脉粥样硬化的量、分布、形状以及血管内膜有无撕裂等。

近年来，“血管内窥镜检查”发展尤为迅速，还有利用超声波实时观察血管断层图像的“血管内超声波检查（IVUS）”技术。两种技术都不需要X射线检查，所以患者无需担心放射线的影响，也便于医生观察。该技术20世纪90年代开始用于临床，技术革新不断进步。

血管内窥镜检查的一大技术革新来源于大冢控股集团（Otsuka Holdings）旗下的JIMRO公司。该公司在2017年5月发售全新血管内窥镜“angiography IJS 2.2”，新产品采用了3 MOS相机和LED光源，输出图像高清完美。

血管内窥镜的另一种技术革新就是“dualinfusion”，冠动脉自然不用提，就连血液大量流动的主动脉也是清晰可见。新技术有利于医生观察主动脉的细微损伤，比如目前为止很难诊断的主动脉夹层的前兆等。

而IVUS方面，越过血管病变部位直接插入导管，导管尖端搭载了超声波收发装置，可以缓慢拍摄病变部位图像。超声波的频率从过去的40MHz提高到60MHz，分辨率大幅提高、缩短检查时间的新产品也已问世。

高分辨率技术有助于看清血管内壁的粥状动脉硬化分离情况，还可以对改善动脉狭窄的植入支架内膜新生情况轻松做出评价。检查时间短，冠动脉插入时间减少，缺血的风险也极大减轻。

以前诊断心绞痛、心肌梗塞等缺血性心血管疾病时，必须用造影剂填满血管内腔，利用X射线照射进行导管冠动脉造影检查，患者不仅被辐射，还不一定能检查出粥状动脉硬化的形状和发展情况。

使用类似剪刀功能的蛋白质（核酸酶）切断各种生物基因（DNA），基因修复过程中，通过改变DNA序列来修改细胞的遗传因子，或者替换相似的DNA序列，从断处植入从其他生物中取出的DNA序列，这就是基因编辑技术。有了基因编辑技术，人类可以自由改变物种的基因，开发新食品和药物，其在生物领域的应用也在不断拓展。

迄今为止，基因编辑技术历经三代：第一代是“锌指核糖核酸酶（Zinc-Finger Nucleases，ZFN）”技术，第二代是“转录激活因子样效应因子核酸酶（Transcription Activator-Like Effector Nucleases，TALEN）”技术，第三代则是“基因编辑技术（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR/Cas 9）”技术。其中CRISPR/Cas 9技术可以在短时间内完成基因编辑且价格低廉，很快风靡全球。利用CRISPR/Cas 9技术，人类可以改变植物、鱼、线虫、老鼠、猪、猴子、人等各种物种的基因，技术的普遍适用性也加快了其普及的脚步。

不少国家利用CRISPR/Cas 9技术培养转基因动物，进行重组细胞等试验。该技术不仅用于实际生活中，培育了不少优良品种，通过收集物质生产的高小细胞，进行基因治疗等，还在农林水产、化学、医疗等领域全面开花。

举例来说，使用CRISPR/Cas 9技术可以改变抑制肌肉生长的基因，培育出膘肥体壮、食用部位大增的猪、鲷鱼等。另外，去除先天性黑朦（LCA）——一种疑难眼病异常基因的研究也在进行当中。

以前的转基因技术一般是使用放射线照射多个个体，改变个体的基因特性，选出照射后偶然变异、符合要求的个体（突变体），提取相似的DNA序列进行同源重组，嵌入需要导入的遗传片段。

诸如培育转基因的基因敲除小鼠情况下，同源重组的费用需要300万—500万日元，时间1-2年。随着CRISPR/Cas 9技术的登场，费用仅仅需要几千日元，时间也缩短到一个月左右。

“新一代小型测序技术”是高速读取遗传因子、基因组碱基排序的小型装置。

2015年，英国的牛津纳米孔科技（Oxford Nanopore Technologies）公司全球首发了一款名为MinION的产品。MinION只有手掌大小，与个人电脑连接使用。公司免费提供主机，用户只需要购买1千美元1张的一次性传感器即可。因为其个头小巧，一改以往的不便，可以在户外使用。为了在宇宙空间实现水的再利用，美国国家航空航天局（NASA）引进MinION测定水的污染状况。

牛津纳米孔科技公司2017年年末以后会发行更小、更便宜的产品。由于减少了读取基因组（DNA）、核糖核酸（RNA）的传感器的数量，其一次性部分的成本降低了1/3-1/5。放眼全球，不止牛津纳米孔科技公司一家拥有新一代小型测序技术，日本量子生物系统公司（Quantum Biosystems）也在着手研发相关技术，我们期待未来市场更加活跃。

遗传因子携带生物体各种功能的蛋白质信息，生物遗传信息的总体——基因组中存在着无数遗传因子。疑难杂症的成因、新药的研发都离不开对遗传因子和基因组的分析。

生物种类不同，基因组的信息总量也不同。人类基因组大约有30亿对碱基，这样庞大的基因组检测不得不依靠高速读取技术和“新一代小型测序技术”的支持。从众多基因组片段中读取碱基信息，联网搜索读取的片段信息就可以得到原生物的基因组排序。

高速、大量分析数据的技术迅速普及，但是引进的费用需要数千万日元到数亿日元不等，过于昂贵。但是为了增加基因片段信息，对荧光标识进行光学检测，大型的装置又是必不可少的。MinION利用特殊蛋白传感器，测定通过单位DNA、RNA时的电流，进而完成基因解析。因为简化了读取基因的CCD摄像头和激光技术，设备的体积也更加小巧。

“冷冻电镜”技术将生物分子等测量物放在零下200摄氏度左右的超低温环境中，利用电子束拍摄图像，通过计算机进行分析，最终获得测量物的微小立体结构。冷冻电镜英文名称Cryo-Electron Microscopy中的“cryo”就是超低温的意思，它自2013年年末迅速获得各界关注。

冷冻电镜的分辨率为1埃米（0.1纳米）——接近单个原子大小，可以对蛋白质等生物分子立体结构进行精确解析。解开生物分子、感染症“元凶”的生物分子构造后，对医药品等的开发大有裨益。如果能解开植物光合作用的分子构造，我们甚至可以人工完成光合作用，从太阳光中合成有机物。

冷冻电镜技术的具体使用步骤如下：首先打断解析对象——蛋白质等生物分子的粒子结构，制作嵌入极限粒子的冰冻样品。每个蛋白质分子约为10纳米大小，冰冻样品可容纳多个粒子。将样品放入冷冻冰境进行观察，一个晚上的时间，设备可以自动拍摄数百张的高分辨率电子显微镜图像。单张图像上拍有数百个粒子，那么一晚时间拍摄的蛋白质粒子总数将超过10万。从中选出几万个完整良好的数据，用计算机进行分析，最终可以获得更详细的立体构造信息。

如果样品品质良好，电镜甚至可以观察到构成分子的原子，观察1周左右可以获得5埃米分辨率的图像，一个月左右就能得到原子模型。

1台冷冻电镜需要1亿—2亿日元的投资配套，不少研究机构、大学、制药化工企业已经陆续引进。冷冻电镜行业较为有名的企业包括日本的日本电子（JEOL）等。

冷冻电镜出现之前，科学家主要通过结晶体X射线衍射分析法解析生物分子的结构。使用X射线照射结晶体后，随着结晶内部密度的不同，X射线会发生衍射，利用物理原理解析晶体的立体结构。结晶越规则，体积越大，得到的立体结构信息就越详细。不过生物分子的高质量结晶很难得到，所以至今还有不少蛋白的立体结构谜团尚未解开，业界也期待不需要结晶体的冷冻电镜解析更多蛋白的结构。

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