人脐带间充质干细胞质量检定标准（人脐带血间充质干细胞）

本文的意图是加深你对人脐带间充质干细胞质量检定标准和人脐带血间充质干细胞的认识，以帮助你理解它们的关系。

中国干细胞公司具体排名是什么样的

评审标准

1、研发实力分析：

干细胞药品临床备案、Pre-IND、IND；

2、产业链分析：

企业布局、全国布局、产业体系；

3、细胞质量标准：

干细胞储存库及制备中心的资质认证、制备标准、质量监控、工艺体系搭建；

3、企业口碑：

安全事故调研、客户评价等；

4、突出行业贡献：

产业创新、行业标准制定、历史地位、未来价值评估、世界影响力；

第一名 北科生物

上榜理由

是我国干细胞领域的代表企业，长期代表中国干细胞领域与国际对话，历任中央领导人重点关注企业。目前已经在全球覆盖了7个国家，在全国8个省份覆盖了干细胞储存库与制备中心。

中国大陆地区首家通过了AABB(全球先进的细胞治疗和输血联盟)标准认证的企业，包括“人脐血来源造血干细胞”、“人脐带来源间充质干细胞”、“人胎盘蜕膜来源间充质干细胞”、“人外周血来源免疫细胞”从细胞采集(Collection)、细胞制备(Processing)、细胞存储(Storage)、到细胞分发(Distribution)的全体系认证。并参与“人脐带来源间充质干细胞”AABB标准制定。

2015年参与深圳市细胞库及制备中心标准制定，细胞制备人员职称评定，并建设第三方“细胞质量检测平台”，对树立我国干细胞质量标准、明确行业规范有着不可磨灭的贡献。

北科生物临床备案项目：

脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的随机盲态平等对照多中心研究 复旦大学附属中山医院

脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的随机盲态平行对照多中心研究 南京鼓楼医院（国家科技进步二等奖）

不同移植途径下人脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的随机、平行、对照的安全性和有效性的临床研究 北大深圳医院

脐带间充质干细胞治疗中重度难治性系统性红斑狼疮的临床应用研究 安徽省立医院

人脐带来源的间充质干细胞联合现代康复治疗儿童脑性瘫痪的安全性和有效性的临床研究 十堰市太和医院

人脐带间充质干细胞注射液治疗糖尿病足创面的前瞻性、随机、对照临床研究 徐州医科大学附属医院

第二名 中源协和

上榜理由

中国干细胞主板代表上市企业，上市后大规模布局干细胞与细胞治疗板块。拥有先进的细胞技术和全国性细胞资源存储网络，细胞存储量已经超过30万份，是国家重要的细胞技术产品研发及转化基地之一。通过资本优势，正在成为中国生物医药产业集团的一支重大力量。

中源协和临床备案项目：

人脐带间充质干细胞治疗神经病理性疼痛临床研究

华中科技大学同济医学院附属协和医院

人脐带源间充质干细胞治疗乙型病毒性肝炎肝硬化（代偿期）随机双盲对照临床研究

武汉大学人民医院

人脐带间充质干细胞（UC-MSC）延缓慢性肾脏病患者（CKD3、4 期）肾功能进展随机双盲对照临床研究

华中科技大学同济医学院附属同济医院

脐带间充质干细胞对乙肝肝硬化失代偿期患者肝再生作用的临床研究

兰州大学第一医院

人牙髓间充质干细胞注射液治疗中重度斑块状寻常型银屑病的单中心、开放性临床研究（Ⅰ/Ⅱa 期） 吉林大学第一附属医院

第三名 佳宸弘

上榜理由

佳宸弘是经北京市科委认定的高新技术企业，专门从事脐带血造血干细胞冻存的技术咨询、技术培训服务。1996年与北京大学血液病研究所联合设置的“北京市脐带血造血干细胞库”，是国内早、规模大，提供移植成功病例多的脐带血造血干细胞库。目前脐血库储存近10000份脐带血，公共血库已提供了64份脐带血为60余例患者进行非血缘关系脐带血造血干细胞移植，植入成功率达84%。是目前国内专注于“造血干细胞移植”的领军企业。

第四名：西比曼

上榜理由

西比曼生物科技集团（纳斯达克股票代码CBMG）是一个在美国特拉华州注册， 纳斯达克股票交易所上市，以中国市场为重心的细胞治疗企业。CBMG正在开发用于再生医学的成体干细胞。

西比曼临床备案项目：

CBMG已经完成用于治疗膝骨关节炎（KOA）的自体脂肪间充质祖细胞（haMPC）的中国IIb期试验

用于治疗KOA的异体人源脂肪间充质祖细胞的中国I期试验。

IND：

自体人源脂肪间充质祖细胞注射液 新药1 类

CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质祖细胞注射液 新药1 类

第五名：融汇仁和

上榜理由

深圳市融汇仁和生命科技有限公司，是生命生命科学领域产业项目生态圈投资营运创新型企业。

融汇仁和集团推出了创新的生物产业生态平台，将企业分成生物医药与生命健康两大事业群。生物医药实验群在成都建立了“中央实验室、CDMO、CMC、CRO、GCP、GLP”中心，通过药品加速与创投的方式完成药品申报。生命健康事业群建立了以“LIFE'S ARK”为核心的创新服务体系。是行业内布局有新意创新型企业。

目前，融汇仁和集团己经投入营运及正在建设的产业生态圈项目主要有：

①深圳大学/北科融汇·生命产业技术创新中心，是产、学、研、医标杆项目；

②融汇智能负责细胞制备机器人的研发、生产，已完成第一代细胞制备机器人产品；

③北科融汇（侗乡）公司，在贵州大健康产业园建设了全球最大的细胞备份库；

④贵州北科、遵义北科融汇在贵阳观山湖和遵义红花岗建设有AABB全体系认证的“北科（贵阳）综合细胞库暨细胞制备中心”，遵义·生命方舟，己经投入营运；

⑤在遵义湄潭建设的“桃花溪·生命谷”暨医养旅游和干细胞抗衰老中心，被国家卫健委发改委等五部委批准成为国家级健康旅游示范基地；

⑥与贵州财经大学合作的“北科融汇生命健康管理学院”，于2017年开始招收本科生；

⑦由融汇仁和集团董事长控股，与华西医院以及川大生物治疗国家重点实验室魏于全院士团队、前美国FDA终身成就奖得主共同合作的“成都朗谷”坐落于成都高新区前沿医学园区，是融汇仁和集团细胞治疗的科学研究、临床实验及细胞药品的生产基地。

⑧生命方舟实验室 是融汇仁和集团旗下基于青少年生物科研教育开展的合成生物学创新科研型项目。

RIT：

异体胎盘羊膜干细胞对卵巢早衰效果研究 遵义医科大学附属医院

异体胎盘羊膜干细胞与外泌体对膝关节退行性病变联合用药研究 遵义医科大学附属医院

IND：

重症肢体缺血患者CD34+ 日本TRI研究所

COMET治疗重度眼表疾病 日本TRI研究所

第六名：广东省脐血库

上榜理由

以其技术先端、人员专业、设备先进、质量可靠以及成果显著而获得国家认证为高新技术企业，具有多种干细胞提取制备的技术能力，与多家高校和医疗机构开展了脐带血的科研合作。

广东省脐血库获得了AABB包括了脐血的获取 （procuring）、制备（processing）和储存（storing）的全体系认证。

第七名：博雅干细胞

上榜理由

旗下博雅干细胞、感知医疗 、感知医药、博裕力牧四大品牌板块囊括细胞存储与临床应用、自动化细胞医疗器械、细胞治疗技术研发 、动物种业技术的研发与产业化应用等多业务管线。

博雅干细胞库获得了AABB包括了人脐带来源间充质干细胞的获取 （procuring）、制备（processing）和储存（storing）的全体系认证。

博雅临床备案项目：

博雅拥有美国FDA获批的自体干细胞技术治疗严重肢体缺血症（CLI）的三期临床实验

博雅拥有FDA批准上市的自体细胞治疗难愈性伤口技术

第八名：汉氏联合

上榜理由

北京汉氏联合生物技术股份有限公司（简称“汉氏联合”）成立于2007年，是国家认定的高新技术企业。作为干细胞产业领域的先锋企业，汉氏联合致力于人类生命健康发展，以干细胞再生医学技术为核心，逐步形成以干细胞新药研发、围产期干细胞存储、全流程一体化CDMO服务为主导的医疗健康平台，旨在打造干细胞再生医学全产业链闭环。细胞库业务已布局国内多个省市。

汉氏联合临床备案项目：

人胎盘间充质干细胞凝胶治疗糖尿病足溃疡 京同仁医院/武汉中南医院/南昌大学一附院

高活性人脐带间充质干细胞注射液治疗重度下肢缺血 法国兰斯大学医学中心

注射用间充质干细胞(脐带)难治性急性移植物抗宿主病 福建医科大学附属协和医院（天津昂赛）

第九名：九芝堂美科

上榜理由

九芝堂美科（北京）细胞技术有限公司（Stemedica）及其合作伙伴在美国开展了8项干细胞临床试验，分别为缺血性脑卒中、皮肤光老化、非缺血性慢性心衰、阿尔茨海默症、创伤性脑损伤、需植入LVAD的心脏衰竭、急性心梗和新冠肺炎导致的肺部损伤，其中缺血性脑卒中和慢性心衰已经完成临床IIa期试验并发表多篇高水平学术论文，而阿尔茨海默症的临床试验则是美国首个获批的、使用干细胞治疗该疾病的临床试验。另外，Stemedica在瑞士、哈萨克斯坦、墨西哥、中国等国也已开展了11项临床试验，其中，用Stemedica生产的it-hMSC治疗急性心肌梗死的临床试验已经完成，并于2018年9月获得哈萨克斯坦卫生部批准上市。

临床备案项目：

缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞

美国FDA批准的首个使用干细胞治疗阿尔茨海默症的临床试验

IND：

缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞 新药1 类

第十名：赛莱拉

上榜理由

广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司（股票代码：831049）是中国新三板首家干细胞挂牌企业。

广东省（赛莱拉）区域细胞制备中心（以下简称为制备中心），是由广东省发改委、省科技厅、省卫计委、省食药监局联合发函批复，由赛莱拉干细胞承担建设的省级区域细胞制备中心。

如何鉴定获得的细胞是间充质干细胞

取材时对患者有损伤间充质干细胞最早在骨髓中发现，随后还发现存在于人体发生、脂肪：随着年龄的老化、肌肉，即使是健康供者；制备过程不容易质控, 我们能够从骨髓；移植给异体可能引起免疫反应、发育过程的许多种组织中、胰腺等组织以及羊水，亦不能抽取太多的骨髓、肝，使得寻找骨髓以外其他可替代的间充质干细胞来源成为一个重要的问题。但骨髓来源的间充质干细胞存在以下问题，用得最多的是骨髓来源的间充质干细胞。这都限制了骨髓间充质干细胞临床应用，患者有骨髓疾病时不能采集、脐带血中分离和制备间充质干细胞、增殖分化能力大幅度衰退。目前，干细胞数目显著降低、肺、骨骼、滑膜

如何看待影响间充质干细胞疗效的几大因素

MSC的临床研究风风火火开展了许多年，却无法取得可信服的治疗结果。研究者开始冷静反思：具有治疗功能的间充质干细胞为何会临床治疗无效？

间充质干细胞（MSC）是临床应用的明星之一，已经有很多很多报道间充质干细胞尝试治疗多种疾病。这里说的能“治疗”多种疾病，但不代表MSC就是这些疾病的最佳或唯一选择，也不代表MSC能治好这些疾病，只能说有研究者尝试过MSC治疗这些疾病。有些确实就没有效果，有些效果还挺不错。如果没效，那就探讨是否属于适应症，MSC并非包治百病；如果有效，那就探讨如何优化，做到最佳。

影响MSC的疗效，有很多因素，本文主要几个关键影响因素；其他影响因素还包括疾病类型、疾病进程、实施医生的医疗技术、医院整体实力水平等等。

MSC相关的关键影响因素：细胞质量、注射途经、最佳剂量、治疗时机。大概这四个因素。

1，细胞质量

不同厂家生产出来的同一种药物，质量之间存在一些差异，尤其是进口药和国产药相比较，我相信大家都没什么意见。同样的情况也存在不同的干细胞公司。

先来大概定义一下 “细胞质量” 指的是什么？

我认为细胞质量指单位细胞或单个细胞所对应的生物学效力；效力越高，细胞质量越好。那么，什么是生物学效力（Biological Efficacy，也可以缩写为bio-efficacy）？

先来理解什么是效力，英文单词是efficacy，不是effectiveness，effectiveness是指效果。

效力包括强度（strength）和效果（effectiveness）两个因素，即相同强度（一般指浓度）下所取得的效果。因此，我们谈效力的时候，一定是要明确到做具体的事情。效力这个概念广泛用于生物界，包括杀虫剂、药物。这个概念也引用到干细胞领域。比如《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》就提到生物学效力试验用于判断干细胞制剂与治疗相关的生物学有效性。

因此，讨论MSC的细胞质量或生物学效力，就离不开具体的适应症。我们应该在一个适应症范围内谈论这个效力如何如何。比如，MSC同时具有免疫抑制和促进血管再生的功能，分别治疗两大类不同的疾病，那么相对应的就有两个生物学效力指标。

但是，现在的MSC基础和临床研究尚未进入这个细分的领域，这里就笼统的谈一谈细胞质量和哪些因素相关。

有一些参数可以反映间充质干细胞的质量，比如细胞活率、供体特性、克隆形成能力、细胞大小、免疫抑制能力和细胞因子分泌量。这里简要介绍细胞活率和供体特性。

1、细胞活率（cell viability）

这个好理解。就是MSC进入人体之前，MSC针剂里还有多少MSC是活的？在文献中明确提及MSC的细胞活率的情况不多见。不同的临床研究所用的细胞活率有所不同，细胞活率有80%，有85%，有88.2± 6.1%，有90%-97%，有92%，有95%，还有存在70%的情况。不少国外的文章提到的细胞活率低于90%，所以别惯性思维地认为国外的干细胞质量就是好。

活率90%以上的细胞制剂和活率只有70%的细胞制剂，相同的疾病情况下，治疗效果难免会有较大的差异。毕竟，MSC需要活着，而且还要扛过肺部的清除，才能很好地发挥治疗作用。

所以，细胞活率真的很重要！

2、供体特性

供体特性包括 “供体年龄”和“供体的身体状况”。

（1）供体年龄

供体年龄是一个很重要因素，因为来自年轻供体的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潜力和抗氧化能力，而年龄较大的成年来源的MSC具有较低的增殖能力。从年龄上来讲，脐带、脐带血和胎盘应该最具优势，乳牙牙髓次之，而骨髓和脂肪就相对年龄大点了。我个人非常不建议45岁以上的人群作为MSC的供体去抽骨髓和吸脂肪来获取MSC。

年龄越大，在骨髓中的干细胞就越少：刚出生时，骨髓1万个单个核细胞中就有1个是MSC；30岁时，MSC的数量减少到骨髓25万个单个核细胞中才有1个MSC；到80岁时，MSC的数量就更少了，骨髓200万个单个核细胞才有1个MSC。

性别可能对MSC的某些功能有影响。比如有研究显示女性来源的MSC表达更高水平的IFN-γR1和IL-6β，从而具有更强的免疫抑制能力。

那么，不同来源之间的MSC有什么功能特性上的差异？

不同组织来源的MSC具有某些差异性，主要体现在MSC的增殖速度、分泌的细胞因子谱和免疫调节能力。

（2）供体的身体状况

有不少研究证明疾病也会影响自体间充质干细胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓的MSC出现功能异常，包括增殖速度减慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生长因子的数量减少等等病理变化，使得患者自身骨髓MSC不适合用于自己疾病的治疗。

理论上，有可能存在某种先天性基因变异，导致MSC的功能出现缺陷，那么患者出生时的脐带、脐血和胎盘来源的MSC也不适合自体治疗。但是，目前还没见到这样的文章报道，只是理论上存在这种可能性。

是不是所有的患者骨髓MSC都有病变？估计也不是，可能疾病早期，患者骨髓MSC的功能并未受到损伤。

先有疾病，后导致骨髓的MSC出现功能缺陷？还是先出现MSC的功能缺陷，后导致疾病的发生？这是一个很有意思的课题，有待科学家们的努力。

2，注射途径

临床应用的报道很多很多，本文着重讨论临床研究的人体数据，略带动物研究的数据。

动物实验和临床研究中间充质干细胞经不同的注射途经进入体内的分布动力学内容，并根据大量的体内分布数据，提出非著名的比喻性质的论断：米饭能填饱肚子，但是一粒米饭能填饱肚子吗？

期待干细胞临床研究工作者，认真思考这个非著名的论断，好好设计间充质干细胞的临床研究方案。

MSC在人体内分布的研究数据极少，估计是考虑到标记物的安全性问题。

1、静脉注射（全身性输入）

静脉注射是最常用和最简单的途径，并且允许输入大量的MSC。

静脉注射最大的弊端就是肺部能清除超过60%的MSC，造成趋化到损伤部位发挥治疗作用的MSC数量减少。这是为何？肺血管系统的特性，允许直径小于5μm的微粒或细胞完全通过，而阻挡大部分直径超过20μm的微粒或细胞。人脐带来源的MSC细胞直径大部分集中在14-20μm的范围。

人脐血来源的MSC比人骨髓MSC容易通过肺脏，而且年龄越大的供体，其骨髓MSC越容易在小鼠肺部滞留；在肺部滞留的MSC细胞数量，与MSC细胞表面表达的整合素α4和α6密切相关，表达量越高，越不容易在小鼠肺部滞留。但是，如果MSC联合整合素抗体给患者使用，那么需要评估整合素抗体静脉注射所带来的风险。

在两项小型人体临床研究中，使用铟标记的MSC外周静脉输入患者体内，尽管早期在肺部发现了大部分信号，但48小时后大部分信号转移到脾脏和肝脏。MSC静脉输入体内10天后，至少尚有约50%的MSC存留在体内发挥作用，而肺部只有不到5%的滞留量。

因此，我们不能单独依靠动物研究，需要结合临床研究来优化MSC的最佳治疗方案。

有意思的是，给大鼠静脉注射MSC后，96小时后给与检测，低氧环境增加MSC在肺部的滞留，而减少MSC在肝脏、脾脏和肾脏的数量。

以此看来，患者使用MSC时，最好是提高肺部的血氧分压，至少是正常氧气含量的环境里。

2、局部介入注射

局部介入注射，包括联合生物材料的应用（例如用于矫形障碍的骨支架）、用于神经系统疾病的脊髓鞘内注射、用于呼吸系统疾病的气管内注射，都有利于MSC避开肺部的清除。

（1）脊髓鞘内注射

MSC应用的另一个常见输入途经是脊髓鞘内注射。

MSC的脊髓鞘内注射常见于治疗神经病变类疾病，包括中风、脑瘫、自闭症等，并且此技术亦可以应用于大多数儿童（包括早产儿）。

据报道，脐带来源的MSC鞘内注射到8对伴有脑瘫的双胞胎患儿，所有患者间隔3-5天接受4次鞘内注射，每次（1.0-1.5）×10*7个MSC，经治疗6个月后运动功能明显改善。另一临床研究显示异体MSC进行静脉和/或鞘内注射，可以提高脑瘫患儿的肌张力、力量、语言、记忆、认知能力等。

全身麻醉下鞘内注射MSC时，会出现与输注相关的不良反应，发烧和呕吐最常见，甚至出现比较严重的癫痫发作；但所有症状在72小时内自发消退，在6个月的随访期内没有出现进一步的并发症。有推测发烧和呕吐可能与全身麻醉有关。

（2）脑实质内微注射

在MSC治疗脑瘫的临床研究中，研究者评价了鞘内注射联合脑实质微注射MSC治疗脑瘫的可行性和有效性。在这个临床研究中，自体骨髓MSC在体外培养至4-5代，每次注射使用2X107的MSC剂量；所有患者均接受鞘内MSC，但年龄较大或头颅较大的患者（5岁或头围50 cm或更大），先接受2次鞘内注射，再进行立体定向手术接受了脑实质内MSC微注射治疗；所有患者的总运动功能评分均有不同程度的提高，但脑实质内微注射并未带来额外的益处。研究者只是观察到短暂的低温和伤口疼痛，但没有更严重的不良事件。

骨髓MSC在大脑缺血区域周边局部注射治疗中风（发病超过6个月）的临床研究，共18名患者，所有患者不开展康复治疗，经过1年的观察和评价（ESS、NIHSS、mRS和F-M总评分和运动功能评分），各种评分得到改善；但是，所有的患者都出现了不同程度的由于局部注射导致的副作用（经分析和MSC无关），包括头疼、恶心呕吐、抑郁、肌张力增高、疲劳、血糖升高、C反应蛋白升高。

所以，谨慎考虑脑局部微注射MSC这种治疗方式！

（3）气管内注射

早产儿常伴随着支气管肺发育不良（BPD）的风险。一个小规模的临床实验验证MSC干预早产儿BPD的可行性。这9名平均妊娠25.3周的早产儿的平均体重为793克；前3名BPD患儿的MSC剂量为1X10*7/kg，后6名BPD患儿的MSC剂量为2X10*7/kg；治疗7天后，支气管分泌液中的炎症因子浓度明显下降，呼吸严重程度评分（Respiratory Severity Score）改善明显。

发生BPD风险的婴儿通常需要在出生时或出生后不久进行气管插管以进行机械通气和表面活性剂替代治疗，为MSC治疗提供了简便的输入途径。然而，目前的临床实践是在婴儿的医院疗程（通常是几天）中比在历史上（数周至数月）更早地移除气管导管。在这种情况下，MSC的静脉注射可能是气管内输入的可接受的替代方案，因为即使静脉输入MSC，MSC也可能被“捕获”在肺血管系统中。

（4）结合生物支架

干细胞结合生物支架治疗难治性疾病，尤其是神经损伤性疾病，是一个新的治疗手段。关于这方面的详细内容可参考本公众号的文章《盘点：再生医学中干细胞和新材料的研究和应用》和《生物材料：让干细胞再生疗法离现实更近》。

有报道使用自体骨髓MSC联合脱矿骨基质支架，3个月后能实现约50％的骨缺损填充，不适合普遍临床应用。另外，也有研究显示在没有骨支架的情况下实现了79.1％的填充，但使用的MSC在体外经过成骨诱导的培养处理，表明细胞比其支持结构更重要。使用供体骨作为生长刺激因素可能有助于MSC用于颅骨重建。

南京鼓楼医院开展临床研究，MSC结合胶原支架进行子宫内移植，治疗子宫腔黏连，30个月后，26名患者中的10名成功受孕，8名孕妇顺利产下宝宝，1名孕妇怀孕3个月，1名孕妇出现自然流产。

MSC结合生物支架，是一个很好的应用方向，有待更好的研究进展！

3，最佳剂量

MSC的最佳剂量取决于不同的疾病和严重程度以及输入途径。

在MSC的临床研究和应用中，细胞剂量可能属于最无厘头的和最体现不出科学性的一个环节了，即使有一些临床研究涉及剂量爬坡实验，但也不是基于动物实验的基础。

由于MSC和传统药物的特性差异巨大，具体表现至少有2点。①在MSC进入体内后，不符合传统药物典型的分布和代谢模型；传统药物属于被动分布，而MSC具有主动趋化到损伤部位的功能，MSC在健康机体和疾病机体的体内分布也不一样。②传统药物的动物实验需要多次给药维持稳定的血药浓度，而MSC的动物实验常常是单次注射，以至于MSC的临床研究也常常采取1次注射的方案。实际上，MSC的单次注射并不能取得良好的稳定的长期的治疗效果，即使短期内有明显改善。

对于某种疾病，在临床前的研究中，动物实验并没有充分证明MSC起效的最低剂量和最大饱和剂量，而且不同实验室的细胞剂量存在差异。不同实验室的培养系统、MSC的来源属性等因素，常常导致MSC的质量存在差异，直接影响了MSC的动物实验和临床研究的结果（见下图）。因此，MSC的临床前研究的数据并不能很好地指导临床研究的方案确定。

在目前的临床研究中，MSC的使用剂量范围非常大，每名患者使用的MSC细胞数从四千多个MSC到上亿个MSC不等。

局部介入的治疗方式，最低的剂量出现在MSC治疗股骨头坏死的临床案例中，韩国和法国各一项临床研究用量为4500多个MSC。介入治疗最高的剂量出现在中国的一项临床研究，为MSC治疗糖尿病肢体大疱病，细胞用量为8.6亿；第二高剂量为2亿个MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超过1亿的临床研究还有：1.2亿MSC治疗克隆氏病肠瘘、1亿MSC关节腔注射治疗膝骨关节炎的、1亿MSC治疗缺血性心肌病。

静脉输入的细胞剂量相对比较稳定，常常采用每公斤体重数百万级的MSC，即（1-10）x10*6/kg。静脉输入最高的剂量为与造血干细胞造血干细胞共移植的10x10*6/kg，按照60公斤的体重，那也是需要6亿个MSC了；还有治疗GVHD的8x10*6/kg。静脉输入最低的剂量出现在MSC和造血干细胞共移植的临床实验中，为0.3x10*5/kg。

2009年Prochymal（骨髓MSC）治疗难治性GVHD的3期临床试验的失败，是MSC临床应用的一个灾难性事件，几乎否定了MSC的临床疗效。Prochymal来源于健康人的骨髓，而MSC本身具有很强的免疫抑制能力，然而，为何Prochymal却在3期临床试验中因疗效不能明显优于对照组？

当时Prochymal的适应症为激素抵抗性难治性GVHD，本身这个适应症就是非常棘手，如果Prochymal不优化治疗方案，尤其是剂量方面突破常规思维，那么失败在所难免。

后来提高MSC细胞剂量到5x10*6/kg和8x10*6/kg，治疗激素抵抗性难治性GVHD的效果优于2009年之前的疗效，使得英国和欧盟的治疗指南推荐MSC作为治疗2-4级急性GVHD的三线治疗药物。但是Prochymal依然未得到美国FDA的认可。有意思的是，2016年有一篇Meta分析的文章提出 “剂量”这个因素并未影响MSC治疗急性GvHD患者的生存率。

虽然有专家认为5x10*6/kg和8x10*6/kg为高剂量，但是目前尚未对何种剂量定义为“高剂量”进行讨论和证明。如果把MSC看作为“药品”，那么肯定存在一个范围，在这个范围内，剂量越高效果越好；然后达到一个饱和剂量后，继续提高细胞剂量，并不能带来更多的疗效，反而可能带来一些不良反应。

文献分析标准：①临床研究文章来源于pubmed和clinicaltrials；②只分析临床研究中是用“间充质干细胞（MSC）”的文章，不采用骨髓或脐带“单个核细胞（MNC）”的文章。

4，治疗的时机

MSC输入的时间也很重要：MSC应该是预防还是治疗？

疑难重症的治疗中，MSC被寄予厚望；但这些疑难重症的疾病模型难于模拟临床实际情况。动物实验中，经常是刚刚注射完诱导疾病建立模型的药物后，就立即给与MSC治疗。比如MSC治疗急性肝衰竭的猪实验，在注射诱导疾病的药物2小时内给与MSC经肝门静脉介入治疗，效果非常显著；还有小鼠实验，用四氯化碳诱导急性肝衰竭，24小时内即刻给与MSC脾内注射治疗。

在临床研究中，也存在疾病尚未出现时给与MSC治疗的情况。MSC和造血干细胞共移植最为常见，MSC能减少造血干细胞移植后出现排异反应（GVHD）和增加造血干细胞移植的存活率，非常适合异体造血干细胞移植（骨髓移植）中配型达不到6个位点配对的情况。这时候，MSC起到辅助治疗的角色，为造血干细胞移植治疗保驾护航。

MSC促进糖尿病足的愈合，而且溃疡面的愈合并不伴随着疤痕组织的增生，这提示MSC能抑制疤痕组织增生，不仅适用于皮肤创伤的治疗（包括整形外科），还适用于开创性手术预防术后疤痕增生，比如最常见的腹腔术后肠粘连。需要注意的是，MSC的应用时机，因为MSC并不能消除疤痕组织，只是预防疤痕组织的出现。

细胞类药物和传统化学药物非常不同的一点，那就是细胞是活的，而化学药物是死的。MSC作为活的细胞，进入到机体，必定会与机体内的微环境相互作用。微环境有利于MSC更好地发挥治疗作用，还是限制了MSC的治疗功能？本公众号的《如何看待微环境对间充质干细胞治疗的影响？》一文对这些问题进行了深入探讨和分析。

在这里简而述之，那就是在病理状态下，缺血缺氧微环境有利于MSC分泌更多的生长因子，而且炎症因子（TNF-α和IL-1β）能促进MSC分泌细胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但是总体来讲，炎症环境对MSC的影响是弊大于利。因为炎症因子同样能导致MSC死亡，炎症环境还能提高MSC的HLA-DR（MHC II类抗原）抗原的表达，增强了MSC的免疫原性，被免疫细胞所识别，加速了MSC的清除。

国内的一项MSC治疗肝衰竭的临床研究中发现，肝衰竭体内过激炎症反应的环境抑制了MSC的活性，限制其治疗肝衰竭的疗效；相反，较低的体内炎症环境有益于MSC定植、存活和肝细胞再生。国内的另一项MSC治疗类风湿性关节炎的临床研究，研究者先给患者注射剂鹿瓜多肽、丹参酮Ⅱa前期干预治疗7天，再给与MSC治疗；和单独的MSC治疗组相比，鹿瓜多肽和丹参酮Ⅱa前期干预后再联合MSC治疗，具有更显著的治疗效果，包括降低炎性细胞因子、调节免疫、改善微循环和病损组织的修复[4]。

又比如，国外的多中心临床研究，在用骨髓MSC治疗类固醇无效的儿童GvHD的临床试验中，在疾病病程早期（开始类固醇治疗后5-12天）使用MSC治疗比较晚期治疗（开始类固醇治疗后13-85天）的疗效更好（完全有效率78％对52％）。

MSC也被应用于肾脏器官移植的临床研究中，发现在移植前给与MSC输入治疗，有利于减少器官移植后出现的排异反应，促进器官移植的成活率和恢复器官的功能。当然，在肝脏移植后出现免疫排异反应，MSC也是可以发挥免疫抑制作用。

这些临床研究的结果给我们一个很明显的提示，那就是MSC的治疗时机非常重要，甚至会影响到治疗效果，虽然研究治疗时机对疗效影响的临床研究极少。

随着疾病从发病到急性发展到慢性阶段，临床过程中可能存在一个时间窗，适合MSC发挥最佳的治疗功能。

更重要的是，不应该期待MSC单独治疗就能发挥良好的治疗效果，疑难重症都需要综合治疗。那么，MSC是主力发挥治疗作用还是辅助治疗？这很可能取决于具体的疾病。比如造血干细胞治疗血液肿瘤，造血干细胞是主角，MSC是辅助治疗；器官移植，MSC也是辅助治疗。免疫排异反应（包括GVHD和器官移植的排异反应）的治疗中，MSC就是主角，发挥主力治疗作用。

5，小结

MSC具有多重功能，比如有免疫抑制功能、促进机体组织器官的修复功能、促进血管新生/再生、支持造血干细胞的增殖和分化等，因而MSC的临床适应症比较广。

甚至有大鼠实验发现MSC能增强机体抵抗细菌的感染和促进细菌的清除。一项MSC治疗难治性艾滋病的临床研究显示MSC能增强抗HIV病毒药的效果。因此，MSC治疗难治性细菌和病毒感染方面，也是一个有意思的研究领域。

MSC还能给我们带来什么样的惊喜？

因此，MSC治疗的核心问题不是“MSCs治疗有效吗？”而是：“我们如何优化MSC疗法的疗效，同时避免不良反应？

华域生物干细胞靠谱吗

华域生物科技(天津)有限公司生产的核心干细胞产品“人脐带间充质干细胞” 制剂通过中国食品药品检定研究院(以下简称“中检院”)的质量复核检验，正式获得中检院颁发的《检验报告》(报告编号分别为：SH202201841、SH202201842),其中包括P2代种子库、P4代工作库、P5代终制剂及P9代高代次的质量复核。

根据国家《干细胞临床研究管理办法》，干细胞临床研究“双备案”项目使用的干细胞产品应取得经CNAS认证的第三方检验机构出具的质量检验合格报告。而中检院是国家检验药品生物制品质量的法定机构和最高技术仲裁机构，也是目前官方唯一认可的干细胞质量复核检验机构。

本次华域生物所涉及的检测项目包括细胞鉴别，细菌、真菌检查，支原体检查，细胞内、外病毒因子检查，免疫学反应检测，诱导分化能力检测，细胞因子的表达检测，细胞活性检测，成瘤性检查，染色体核型检查10类的33项检测。中检院检验结果及数据均达到行业领先水平。细胞株鉴别、细胞形态、细胞表面标志物分析、细胞特定分化情况以及免疫调控功能等所有被检项目均符合脐带间充质干细胞特性。

本次获得中检院《检验报告》，标志着华域生物干细胞产品在制备工艺、质量控制等方面达到国家权威部门要求的水平，为后续的干细胞临床研究备案和药品申报奠定了坚实的基础。

华域生物现与宁波市第一医院、内蒙古自治区人民医院就干细胞治疗领域进行探索性科学研究签署了合作协议，并斥资数千万成立全资子公司——华域药业。借助本次成功获得中检院《检验报告》，华域生物将全力推进干细胞临床研究项目、机

什么是间质干细胞?什么是脐带血干细胞?与胚胎干细胞有什么不同

间充质干细胞的治疗潜力取决于细胞来源，与成年组织相比，围产期来源的间充质干细胞具有非侵入性和无创伤性，且无道德、伦理问题，在细胞增殖、免疫抑制方面有明显优势。人脐带间充质干细胞的成脂能力最强，人胎盘间充质干细胞的成骨能力最强。脐带间充质干细胞可能在创面修复等方面强于壁蜕膜间充质干细胞，壁蜕膜间充质干细胞可能在修复血管损伤类疾病方面更具有优势。胎盘壁蜕膜离母体最近，因此壁蜕膜间充质干细胞与母体相容性最好，妈妈专属。脐带间充质干细胞更原始，有更强的增殖能力，免疫原性低的独特性质，除了宝宝本人外，全家人均可使用。

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