干细胞移植排斥反应有哪些（干细胞移植后的排异）

本文的目的是通过讨论干细胞移植排斥反应有哪些的知识和干细胞移植后的排异的知识来帮助你，以一种有益的方式。

造血干细胞的移植是否会有排斥反应有什么？

有的，造血干细胞移植本身也可以说是一种器官移植，不过它不是大的组织，大的器官，也是人体的细胞，人体的本身的免疫功能，都有一个认自己，排别人的东西，自己体内的东西都可以和平共处，不是自己身体里面的东西都要千方百计的排斥出去。机体有两个屏障：一个是个体发育屏障，一个是免疫屏障。为什么会有这样的屏障，最重要的理由就是生物的多样性，人和人不同。具体到造血干细胞移植，除了同卵双胎外，其他的都存在着差别，只不过差别有大有小而已。现在已经知道胎儿发育到3个月以后，胎肝便有造血干细胞，胎儿开始自己造血。但这种造血功能还很不完善，各种细胞成分的比例还很不稳定，红细胞系统造血比较旺盛，免疫功能细胞不够完善，抗体数量不足，这时如果作为造血干细胞移植给别人，则有不易植入而易被排斥的可能，对于受者而言此即个体发育屏障。而成人的造血干细胞，包括骨髓和外周血干细胞，就可因性别、内分泌、免疫功能和基因的内在差别而影响植入，这即谓之免疫屏障。造血干细胞的移植本身也有排斥的过程，这样我们就要在移植造血干细胞之后，大夫要密切观察排斥的现象，根据排斥现象，要用一些药物来进行预防它的排斥。如果说人体本身的一个功能，应该要有，但是由于我们严密的进行分型和配型，我们的配型是全相合，所以排斥的情况也不一定特别严重，我们也要预防，也要注射一些抗排斥的药物。所以采集以后，主要两大问题，一个是排斥问题，一个是抗感染的问题。

移植排斥反应简介

目录

1 拼音 2 英文参考 3 排斥反应的机制

3.1 T细胞介导的排斥反应 3.2 抗体介导的排斥反应

4 排斥反应的类型 5 排斥反应的病变

5.1 超急性排斥反应 5.2 急性排斥反应 5.3 慢性排斥反应 5.4 移植物抗宿主反应

6 排斥反应的免疫学监测

1 拼音

yí zhí pái chì fǎn yìng

2 英文参考

graftrejection

transplant rejection

在同种异体组织、器官移植时，受者的免疫系统常对移植物产生排异反应（transplant rejection），这是一个十分复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，都是针对移植物中的人类主要组织兼容抗原HLA（human leucocyte antigen） 的反应，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。除单卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA系统的组织配型几乎是不存在的，但选择供者与受者配型尽可能地接近，是异体组织器官移植成功的关键。

HLA系统是目前人类已知的最复杂的基因群—HLA复合体，或称MHC基因的编码产物。HLA复合 *** 于第六对染色体的短臂，是免疫遗传的调控中心。每个基因位点存在多种等位基因，导致HLA系统的高度多态性。HLA复合体的基因位点，从功能角度可分为三类。第一类：包含基因位点HLA－A·B·C，所有真核细胞均具有Ⅰ类基因位点。第二类即HLA－D（DR）位点，主要见于抗原递呈细胞、B细胞及T辅助细胞，此外，血管内皮细胞、纤维母细胞及肾小管上皮细胞等如果受到淋巴因子IFN－γ的诱导，亦可表达Ⅱ类抗原。第三类则属于编码补体C2、C4和B因子的基因位点。HLA分子的主要生理作用是将抗原递呈给T细胞，因而无论对诱导体液及细胞免疫反应均起重要作用。已知调控免疫反应的Ir（immune response）基因亦位于HLA－D区，所以Ⅱ类抗原的基因亦具有Ir基因的功能，调控免疫反应的幅度。因而可以认为与HLA直接相关的免疫病理现象是：移植排斥反应、对疾病的反应过度或反应不足。

3 排斥反应的机制

移植排斥反应过程很复杂，既有细胞介导的又有的抗体介导的免疫反应参与作用。

3.1 T细胞介导的排斥反应

在人体和实验性组织、器官移植中证实，T细胞介导的迟发性超敏反应与细胞毒作用对移植物的排斥起着重要的作用。移植物中供体的淋巴细胞（过路淋巴细胞）、树突细胞等具有丰富的HLA－Ⅰ、Ⅱ抗原，是主要的致敏原，它们一旦被受体的淋巴细胞识别，即可引起以下系列变化（图4－3）。

（1）CD8＋细胞毒性T细胞（CTL）前细胞：前细胞具有HLA－I受体，与HLA－i 抗原结合后可引起分化，成为成熟的CTL，溶解移植组织。

（2）CD4＋T辅助细胞（TH）：TH细胞能识别HLA－Ⅱ抗原并与之发生作用引起移植物中抗原递呈细胞释放白细胞介素I（IL－I），后者可促进TH细胞增生和释放IL－2，而IL－2可进而促进TH细胞增生并为CTL细胞的分化提供辅助信号。除了IL－2之外，TH细胞还能产生IL－4、IL－5、促进B细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥。此外与迟发变态反应相拌随的血管损害、组织缺血及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。

3.2 抗体介导的排斥反应

T细胞在移植排斥反应中无疑起著主要作用，但抗体也能介导排斥反应，其形式有二：①过敏排斥反应，发生在移植前循环中已有HLA抗体存在的受者。该抗体来自过支曾多次妊娠、接受输血、人工透析或感染过某些其表面抗原与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒。在这种情况下，器官移植后立即可发生排斥反应（超急性排斥），此乃由于循环抗体（抗HLA）固定于移植物的血管内皮（表达HLA）发生Ⅱ型变态反应，引起血管内皮受损，导致血管壁的炎症、血栓形成和组织坏死；②在原先并无致敏的个体中，随着T细胞介导的排斥反应的形成，可同时有抗HLA抗体形成，此抗体在移植后接受免疫抑制治疗的患者中对激发晚期急性排斥反应颇为重要。免疫抑制药虽能一定程度上抑制T细胞反应，但抗体仍在继续形成，并能过补体介导的细胞毒（CMC）、依赖抗体介导的细胞毒（ADCC）及抗原抗体免疫复合物形成等方式，引起移植物损害。

图1 组织不相容性移植物破坏过程示意图

4 排斥反应的类型

在同种异体移植中，排斥反应有两种基本类型：宿主抗移植物反应（hostversusgraftreaction，HVGR）和移植物抗宿主反应（graftversushostreaction，GVHR）,临床最多见的是前者；根据发生的机制、时间、速度和临床表现，HVGR又可分为3种类型。

1．超急排斥反应发生在移植物与受者血管接通的数分钟到数小时内，出现坏死性血管炎表现，移植物功能丧失，患者有全身症状。发生的基本原因是受者循环内存在抗供者的抗体，常见于下列情况：①ABO血型不符；②由于多次妊娠或反复输血等使受者体内存在抗HLA抗体；③移植物保存或处理不当等其他原因。超急排斥发生迅速，反应强烈，不可逆转；需立即切除移植物，否则会导致受者死亡。如果事先认真进行ABO基至Rh血型检查和交叉配合试验，多可避免这种现象的发生。

2．急性排斥反应是排斥反应最常见的一种类型，多发生在移植后数周到1年内，发生迅速，临床表现多有发热、移植部位胀痛和移植器官功能减退等；病理特点是移植物实质和小血管壁上有以单个核细胞为主的细胞浸润、间质水肿与血管损害，后期在大动脉壁上有急性纤维素样炎症。急性排斥出现得早晚和反应的轻重与供－受者HLA相容和程度有直接的关系，相容性高则反应发生晚、症状轻、有些可迟至移植后2年才出现。急性排斥反应经过及时恰当的免疫抑制治疗多可缓解。

3．慢性排斥反应属于迟发型变态反应，发生于移植后数月甚至数年之后，表现为进行性移植器官的功能减退直至丧失；病理特点是血管壁细胞浸润、间质纤维化和瘢痕形成，有时伴有血管硬化性改变。本型反应虽然进展缓慢，但用免疫抑制治疗无明显的临床效果。

4．移植物抗宿主反应多发生于同种骨髓移植者，也可见于脾、胸腺和小肠移植中；此时患者的免疫状态极度低下，而移植物中丰富的免疫活性细胞则将受者细胞视为非己抗原，对其发生免疫应答；移植物的T细胞在受者淋巴组织中增殖并产生一系列损伤性效应。GVHR分为急性与慢性两型。急性型多见，多发生于移植后3个月以内，患者出现肝脾肿大、高热、皮疹和腹泻等症状；虽是可逆性变化，但死亡率较高；慢性型由急性型转来，患者呈现严重的免疫失调，表现为全身消瘦，多个器官损害，以皮肤和粘膜变化最突出，病人往往因严重感染或恶液质而死亡。

5 排斥反应的病变

移植排斥反应按形态变化及发病机制的不同有超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应三类。兹以肾移植中各类排斥反应的病理变化为例加以说明。类似的变化亦可见于其他组织、器官的移植。

5.1 超急性排斥反应

是受体对移植物的一种迅速而剧烈的反应，一般于移植后数分钟至24小时内出现.本型反应的发生与受体血循环中已先有供体特异性HLA抗体存在，或受体、供体ABO血型不符有关.这主要是由于循环抗体与移植物细胞表面HLA抗原相结合并激活补本系统，释放出多种生物活性物质，从而引起局部炎症、血管内皮细胞损害、血栓形成和组织损伤。本质上属Ⅱ型变态反应，但广泛分布的急性小动脉炎、血栓形成和因而引起的组织缺血性坏死，在形态上类似于Arthus反应。

移植肾肉眼观表现为色泽迅速由粉红色转变为暗红色，伴出血或梗死，出现花班状外观。体积明显肿大，质地柔软，无泌尿功能。镜下表现为广泛的急性小动脉炎伴血栓形成及缺血性坏死。受累的动脉壁有纤维素样坏死和中性粒细胞浸润，并有IgG、IgM、补体沉积；管腔中有纤维蛋白和细胞碎屑阻塞。肾小球肿大，肾小管上皮细胞发生缺血性坏死，间质水肿并有中性粒细胞浸润，有时还可有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。

5.2 急性排斥反应

较常见，在未经治疗者此反应可发生在移植后数天之内；而经过免疫抑制治疗者，可在数月或数年后突然发生。此种排斥反应可以细胞免疫为主，也可以体液免疫为主，有时两者可同时参与作用。

（1）细胞型排斥反应：常发生在移植后几个月，临床上表现为骤然发生的移植肾功能衰竭。镜下可见肾间质明显水肿伴有大量细胞浸润，以单核细胞和淋巴细胞为主，并夹杂一些具有嗜酸性胞浆和水泡状胞核的转化淋巴细胞和浆细胞。免疫组化染色证实有大量CD4＋、CD8＋细胞存在。肾小球及肾小管周围毛细血管中有大量单核细胞,间质中浸润的淋巴细胞可侵袭肾小管壁，引起局部肾小管坏死（图2）。

图2 肾移植急性排斥反应

肾间质水肿，肾小管上皮细胞变性，间质及毛细血管内有大量单核细胞

（2）血管型排斥反应：主要为抗体介导的排斥反应（CMC，ADCC和免疫复合物形成），往往在稍后出现，以突出的血管病变为特征。表现为肾细、小动脉的坏死性血管炎，可呈弥漫或局灶性分布。免疫荧光证实有免疫球蛋白、补体及纤维蛋白沉积，肾小球毛细血管袢亦可受累。纤维蛋白样坏死的血管壁内常有淋巴细胞、泡沫细胞及中性粒细胞浸润，腔内可有血小板凝集、血栓形成（图3）。后期的血管内膜纤维化，管腔狭窄。间质内常有不同程度淋巴细胞、巨噬细胞及浆细胞浸润。肉眼观，肾常明显肿大，呈暗红色并有出血点，有时可出现黄褐色的梗死灶，可伴有肾盂及肾盏出血（图4）.临床上，移植肾出现功能减退，大剂量免疫抑制剂疗效不佳。

图3 肾移植急性排斥反应

小叶间动脉呈纤维素样坏死，并有大单核细胞及中性白细胞浸润和血栓形成

图4 肾移植急性排斥反应

肾肿胀，明显出血，肾盏及肾盂中充满血块

5.3 慢性排斥反应

慢性排斥是反复急性排斥的积累，其突出的病变是血管内膜纤维化，常累及小叶间弓形动脉。动脉内膜纤维化引起管腔严重狭窄（图5），导致肾缺血，表现为肾小球毛细管袢萎缩、纤维化、玻璃样变，肾小球萎缩，间质除纤维化外尚有中等量单核、淋巴细胞浸润。肉眼观，肾体积明显缩小，并有多少不等的瘢痕（“小瘢痕肾”）。包膜明显增厚并有粘连。患者肾功能呈进行性减退，其程度与间质纤维化和肾小球、肾小管萎缩的程度成正比。

图5 肾移植慢性排斥反应

小叶间动脉管壁纤维化，管腔闭塞，内膜有中等量单核细胞浸润，管周组织内也有类似的细胞浸润

5.4 移植物抗宿主反应

移植物抗宿主反应（graft versus host　reaction,GVH）是免疫缺陷患者接受骨髓移植可发生的一种反应，。在此过程中，移植骨髓的部分干细胞分化成T细胞或B细胞，当其与宿主组织HLA相接触时可诱发：①CTL和淋巴因子形成，导致细胞介导免疫反应；②抗宿主HLA抗体形成，导致体液免疫反应，是GVH发生的主要机制。临床上，患者表现发热、体重减轻、剥脱性皮炎、肠吸收不良、肺炎及肝脾肿大等，其中些是由于感染所致。GVH的程度与供体和受体的HLA差别程度有关。本型反应多见于用骨髓移植治疗再生障碍性贫血、造血系统恶性肿瘤，特别是经细胞毒性药物或放射治疗后正常造血细胞和白血病细胞均被消灭的病例。

6 排斥反应的免疫学监测

排斥反应的临床判断主要依靠症状和体征、移植物功能状态及实验室检测等综合指标。超急排斥很容易诊断，急性排斥和GVHR的临床表现较明显，慢性排斥多无典型临床表现。移植器官的功能测定根据移植物不同而异，多需做大量的生化测定和血液学指标，某些辅助检查例如B型超声和彩色多普勒等对了解移植器官的形态、血管通畅性和血流量等也有一定的帮助。免疫学监测是在排斥反应发生之前检查受者体内参与反应的免疫细胞及某些免疫分子的变化，对判断患者是否会出现排斥反应有重要的参考意义。

1．外周血T细胞计数用单克隆抗体免疫荧光法或流式细胞仪测定T细胞及其亚群，在急性排斥的临床症状出现前1～5天，T细胞总数和CD4/CD8比值升高，巨细胞病毒感染时比值降低；各家报道的比值不同，一般认为当比值大于1.2时，预示急性排斥即将发生；比值小于1.08则感染的可能性很大。如果能进行动态监测，对急性排斥和感染的鉴别诊断会有重要价值。另外，淋巴细胞转化试验对测定T细胞总数和功能状态也有一定意义。

2．杀伤细胞活性测定移植后因免疫抑制剂的应用，杀伤细胞的活性受抑制，但在急性排斥前会明显增高。取供者淋巴灭活后作为 *** 细胞，分离患者淋巴细胞作反应细胞，将两种细胞混合直接做CML，测得的结果是Tc细胞和NK细胞共同作用的结果；进行动态监测的意义更大一些。

3．血清IL2R测定T细胞激活后可释出IL2R，在急性排斥和病毒感染时IL2R的血清含量升高，以巨细胞病毒感染时增高最明显。环孢霉素A肾毒性的肾功能减退时血清肌酐值增高，而IL2R明显降低。血清肌酐值和IL2R同时增高对急性排斥的诊断有意义。但个体间血清IL2R的含量差别显著，无公认的诊断标准，限制了它的临床的应用，动态测定可克服这一缺点。

4．抗供者HLA抗体的检测利用交叉配合试验检测患者血清中是否存在抗供者HLA的抗体，抗体的存在预示著排斥反应的可能性。

造血干细胞移植后发生排异怎么办

排斥反应

人体本身的免疫功能，都有一个“识己排他”的作用，自己体内的东西都可以和平共处，不是自己身体里面的东西都要千方百计的排斥出去。造血干细胞的移植，如果配型是全相合，则机体可以把这个“他”当作“己”而不予排斥，但供受双方即使HLA全相合，也是目前检测的6个位点相合，没有检测的其他次要位点有不合的，所以移植排斥或多或少都存在。那么就要应对这一排斥现象作出预防和处理，预防就是尽可能地寻找全相合的供者，处理就是用一些药物降低机体的“识己排他”的作用，然而一旦这种作用降低了也给病原菌的入侵和感染开启了通道，因为正常情况下通过“识己排他”的作用人体可以驱除病原菌。所以移植后的两大主要问题就是排斥问题和抗感染的问题。

移植后相关并发症

早期的并发症有：

感染，包括细菌、真菌、病毒感染和卡氏肺囊虫肺炎，其中又以巨细胞病毒（CMV）引起的间质性肺炎（IP）为最严重。

肝静脉闭塞病（VOD），其临床症状为不明原因的体重增加、黄疸、右上腹痛、肝大和腹水。③移植物抗宿主病（GVHD），即移植的排斥反应。

晚期的并发症有：

白内障，主要与全身照射有关，糖皮质激素和环孢菌素等药物的运用也可促其发生。

白质脑病，主要见于合并中枢神经系统白血病（CNSL）而又接受反复鞘内化疗和全身高剂量放、化疗者。

内分泌紊乱，表现为甲状腺和性腺功能降低。

继发肿瘤，少数患者数年后继发淋巴瘤或其他实体瘤。

干细胞移植存在多少风险

感染：患者接受造血干细胞移植后，由于免疫功能的抑制，发生感染的机会明显增加，发生率50%～80%。感染病变可能发生在身体的任何部位，可能来自移植操作的并发症、潜在的感染病原体激活、环境中接触的新病原体。引起感染的病原体包括细菌、真菌、病毒、寄生虫等。感染仍是目前影响移植个体长期存活的主要因素之一。

移植失败：是造血干细胞移植最严重的早期并发症之一。由于移植物未能成功植入，造血重建失败，临床呈现患者全血象严重减低伴骨髓空虚或增生减低，感染、出血并发症重，处理困难，死亡率高。但随着移植技术的不断进步，目前移植失败的发生率已降低至5%以下，甚至更低。

移植物抗宿主病（GVHD）：是造血干细胞移植的主要并发症和死亡原因，它的发生与供受体之间的免疫遗传学差异有关。GVHD通常分为急性GVHD和慢性GVHD。急性GVHD主要累及皮肤、肠道和肝脏，临床表现为皮疹、腹泻、肝功损伤。慢性GVHD是一种类似自身免疫性疾病的全身性疾病，常累及多个器官。

出血性膀胱炎：是造血干细胞移植的常见并发症之一，是由于预处理所用化疗药物损伤膀胱粘膜所引起的，临床表现为不同程度的血尿，多数患者经过大量输液、碱化尿液等治疗后可以痊愈。由于目前移植过程中应用药物预防，出血性膀胱炎的发生率和严重程度都降至较低水平。

远期合并症：主要涉及呼吸道和肺部疾病、甲状腺功能减退、性腺机能减退、白内障、继发第二肿瘤等等。这些合并症主要由于移植过程中的放疗、化疗等毒副作用所致，发生率并不高。

造血干细胞移植后肝脏排异主要看哪些指标？怎么区分是急性还是慢性的？

造血干细胞移植

后肝脏排异主要看胆红素、转氨酶及

碱性磷酸酶

，其中胆红素指标可以进行分度，但要排除病毒感染、免疫异常和VOD。一般认为移植后100天以内是急性GVHD，大于100天的为慢性GVHD。

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