间充质干细胞治疗肝硬化案例（间充质干细胞可以治疗肝硬化吗）

本文的目的是通过讨论间充质干细胞治疗肝硬化案例的知识和间充质干细胞可以治疗肝硬化吗的知识来帮助你。

见康云：肝硬化的干细胞疗法作用原理

什么是肝硬化

肝硬化 (liver cirrhosis,LC)是一种常见的慢性肝病，我国是全球肝硬化发病率、死亡率最高的国家。表现为肝细胞变性坏死、纤维组织弥漫性增生、再生结节形成等，最终使 肝脏逐渐变形、变硬。晚期常出现上消化道出血、继发感染、腹水、癌变等并发症。

间充质干细胞移植治疗肝硬化正在成为一种损伤小、并发症少、疗效明显的治疗手段。本文就干细胞的生物学特性及其在治疗肝硬化方面的作用进行综述。

2000年，日本学者Alison、Theise、Korbling等研究证实间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)具有向肝实质细胞分化的潜能。

间充质干细胞（MSCs） 是一类具有自我增殖和多向分化潜能的多能干细胞。 大量研究表明间充质干细胞（MSCs） 能向多种细胞分化，具有强大的可塑性。在一定的微环境中间充质干细胞（MSCs）可被诱导分化为肝细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等。已经在骨髓、胎盘、脐带、脂肪等许多组织中分离出了间充质干细胞。

干细胞疗法为肝硬化的治疗提供了新的手段

干细胞作为一种具有横向分化能力多功能干细胞，近年来大量研究表明在合适的培养条件下其在体内外均可以向肝细胞分化。

2000年，日本学者使用间充质干细胞，加入不同浓度的HGF（干细胞生长因子）进行体外诱导培养之后，发现了间充质干细胞可以分化为肝样细胞。

在肝病治疗方面的临床研究证实，经干细胞治疗后的患者,其临床一般情况好转，肝功能改善。

1）国内曹某某、许某某等对 40例 肝硬化门静脉高压症患者的研究表明，间充质干细胞经门静脉回输治疗组患者的肝功能和肝纤维化血清学指标有明显改善且无明显不良反应，证实了干细胞移植治疗的可行性。

2）王某某等分析了 45例 慢性乙肝失代偿性肝硬化患者，其中30例患者接受脐带来源间充质干细胞（UC- MSC）经外周静脉输注治疗，15例患者接受生理盐水作为对照组，随访1年后结果显示治疗组腹腔积液明显减少，肝功能显著改善，MELD Na评分明显减少。

3）某媒体平台等报道了 9例 肝硬化失代偿期患者经外周静脉间充质干细胞的临床疗效，随访1年后血清白蛋白、总蛋白显著提高，Child-Pugh评分显著减少，并且肝组织活检提示AFP、PCNA（增殖细胞核抗原）显著升高，说明有新的肝细胞生成。

4）郭晓钟等经股动脉肝内间充质干细胞治疗肝硬化102例报告，术后复查提示：血浆蛋白改善在各项指标中最显著，其次为凝血功能的改善，可改善肝脏合成蛋白功能，对目前肝硬化腹水的患者具有积极意义。第2个明显改善的指标为纤维蛋白原和凝血酶原时间，同样代表肝脏的合成功能提高。

干细胞的移植途径

移植途径的选择可能会直接影响到移植细胞在肝脏的定植量，进而影响治疗效果， 临床上细胞的移植途径主要包括介入方法行肝动脉输入、门静脉移植、直接注入肝内、外周静脉移植、腹膜腔移植等。

介入手术：经股动脉干细胞移植

间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制

目前对于间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制有了初步的了解，机制可能包括:

（1）直接分化： 在肝脏损伤微环境的影响下定植、增殖，并分化成为肝细胞发挥作用；

（2）旁分泌途径:  在肝损伤环境中间充质干细胞可以分泌不同水平的细胞因子相互影响，表现出抗炎症反应的作用，并可能激活肝内的肝干细胞，促进肝细胞再生；

（3）细胞融合:  间充质干细胞可能直接与肝细胞融合，进而启动细胞的增殖过程；

（4）间充质干细胞通过高表达基质金属蛋白酶降解细胞外基质， 直接降解肝内过量沉积的细胞外基质，减轻肝纤维化；

（5）间充质干细胞不仅能分化为肝细胞 ， 而且在体内具有免疫调节的功能，减轻肝脏炎症反应和损伤。

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患者经过干细胞移植能治疗肝硬化？

干细胞在医学上被称为“通用细胞”。干细胞其具有多向分化潜能、低免疫原性和免疫调节功能，在免疫调节、减轻炎症反应和损伤修复等方面有着广阔的应用前景

传统方法干预肝硬化效果不理想，干细胞移植为干预肝硬化提供了一种新途径

间充质干细胞具有独特的免疫调节作用、自我更新和跨胚胎多向分化潜能。目前，科学家发现，干细胞除了具有多向分化潜能外，还能在肝脏受损时通过旁分泌分泌一系列生长因子、细胞因子等信号分子。

这些因素不仅能调节免疫功能，减少炎症反应，抗肝细胞凋亡，促进血管增生，抗肝纤维化等损伤肝组织的修复，还能促进干细胞的多向分化，动员卵细胞。卵细胞进入受损肝脏，促进内源性肝干细胞的分化，刺激内源性肝细胞的增殖，为干细胞移植干预肝病提供了新的方向。

干细胞移植干预肝硬化的五种机制

1、干细胞具有独特的免疫表型，可以低表达MHC-I分子，不表达MHC-Ⅱ类分子、FasL和T细胞共刺激分子B7，因此其免疫原性很弱。

在合适的体外分化条件下，干细胞可以在内胚层向肝实质细胞分化，干细胞也可以分化为内胚层肝实质细胞，且移植后无排斥反应。干细胞还能分泌可溶性细胞因子介导免疫抑制，诱导免疫耐受，抑制免疫细胞向肝脏的增殖和迁移，减轻受损肝脏的免疫炎症，提高肝病患者的生存率。

2、干细胞可分泌相关细胞因子，如基质细胞衍生因子1(SDF-1)、血管内皮生长因子(Vii

GF)、IGF.1等，通过旁分泌机制抑制各种类型受体细胞的凋亡，其中SDF-1/CXCR-4轴起重要调节作用。

3、干细胞移植可减少肝组织胶原沉积，抑制肝细胞转化生长因子-β1和平滑肌肌动蛋白的表达，降低肝纤维化程度。

4、干细胞在不同细胞因子的作用下可分化为不同的细胞类型。当肝损伤的局部微环境发生改变时，可产生多种炎症信号分子，促进和促进干细胞的分化，而HGF、FGFs、TGF-β、表皮生长因子、IL-IO等因子的反应性分泌可促进受损肝组织的修复。

5、因干细胞具有多向分化潜能，干细胞可分化为内胚层肝细胞、胆管细胞和血管内皮细胞，从而为新生血管及其侧支的形成提供营养支持。

干细胞主要通过旁分泌作用如抗凋亡、抗炎、抗纤维化、刺激内源性细胞的分化、增殖和新生血管等途径干预肝病。日本在使用干细胞治疗肝硬化已经取得了大量的经验。多睦健康在日本的合作医院有多篇临床报告和治疗案例。很多患者都是看到了干细胞有这样的潜力，所以选择通过多睦健康赴日进行干细胞治疗。

道阻且长，谈谈我们对干细胞治疗的认识

人生小哲理 干细胞者说

静下心来

潜心研究

我们将走的更远

正文

干细胞演绎神话我们固然很是欣喜，但神话通常是以个案的形式出现，却赢得了行业和很多媒体的热力吹捧。面对干细胞治疗的很多不确定性，我们应当理性看待。

爱之深，责之切。

简述：

当下全球约有数十万人参与干细胞研究与开发，其规模远远超出人类 历史 上三项最伟大的工程：“曼哈顿原子能计划”、“阿婆罗登月计划”和“人类基因组计划”。干细胞治疗让一些传统医疗手段束手无策的患者重新燃起希望，干细胞产业已经整装待发，并且“绝望的病人已经等不及了！”，似乎干细胞临床应用的“机会窗口”已经开启，干细胞在向人们讲述一个美丽的神话...

事实上，目前干细胞治疗可以用“技术不成熟，疗效不确切”来概括，在个别病人身上干细胞治疗似乎显现出了“令人惊讶”的效果，而在更多病人则反映“没什么效果”，完全是“冰火两重天”的状况。

人类需要对干细胞治疗理性认识

我们常常会遇到患者这样提问：“干细胞的疗效怎样？”“干细胞治疗有没有副作用？”这实际上涉及到一个类似于药物疗效的提前判断问题，譬如感染性疾病可以通过体外培养考察病原体对抗生素的敏感性进行预测预后，通过肿瘤细胞培养加药敏试验也可以知道不同的肿瘤对化疗药物的敏感性。临床上药物血清浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性，在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为“药物治疗窗”。

那么，临床上有没有一个把握干细胞移植最佳干预效果的“治疗窗”问题呢？

简述：

许多实验室发布自己在干细胞领域的研究成果，而事实上多数发表在顶级刊物上研究成果却难以重现，排除试剂、装备、操作等方面的因素，干细胞做为研究主体，其来源的差异对研究结果的判断影响不容忽视。

简述：

探索 干细胞临床应用犹如开启潘多拉魔盒，虽然不知道是福还是祸，好奇心还是驱使人们充满遐想和期待，预示着“干细胞疗法的春天”要来了？

目前美、英、法、韩、印等国家药品监督管理部门已批准了20多个干细胞制品分别进入I、II、III期临床研究。2010年5月4日美国FDA授权人骨髓间充质干细胞Prochymal作为孤儿药用于1型糖尿病的临床治疗；韩国2011年7月1日批准了国际上首例干细胞药物——自体骨髓间充质干细胞Hearticellgram-AMI上市，用于心梗和心衰治疗；2011年11月10日美国FDA核发给纽约血液中心(NYBC)的脐带血造血祖细胞HEMACORD 生物制品许可(BLA125397)，用于异基因造血干细胞移植，治疗遗传性或获得性造血系统疾病患者，成为FDA批准第一个的干细胞产品；2012年1月19日韩国又批准了全球首个的异基因干细胞药物——脐带血来源间充质干细胞CartiStem上市，用于植入治疗关节软骨缺损。MEDIPOST专家在总结成功经验时自豪地说：韩国KFDA在细胞治疗领域的管理水平不亚于欧盟EMEA和美国FDA。

图：国际已获批（干）细胞药物一览表

干细胞研究处于重大科学技术革命性突破前夜，我国的相关法规和标准严重滞后已成为干细胞产业“机遇窗口”开启的羁绊，混乱局面长此以往规范的难度将继续加大，甚至会造成倒退。

干细胞临床应用恰如将一群小老鼠关入黑箱，干细胞植入体内后我们不知道它们去了哪里，做了些什么？只能静静观察身体出现的相关反应，以及不相关的“安慰剂效应”等。干细胞的“黑箱”过程触及生命本质问题，挑战了传统的医疗技术和药物开发一些基本思想体系，但人们有能力从伦理学、安全性、有效性、质量可控性和技术经济可行性几个方面入手， 在将干细胞植入受者体内前对其进行筛选、观察、操作、模拟以及控制，从而突破制约干细胞治疗“机会窗口”开启的技术瓶颈。

简述：

不少临床研究或临床试验的结果显示，间充质干细胞（MSC）能治疗多种疾病，尤其是一些疑难杂症，但是疗效各有差异，甚至治疗无效的案例也属常见。面对不断积累的失败的临床治疗案例，研究者开始冷静反思： 具有治疗功能的间充质干细胞为何会临床治疗无效？ 对于这个问题，不同的研究者有不同的思考和解释。

本文主要从间充质干细胞输入机体后的分布和代谢方面给于阐述。首先，应该意识到间充质干细胞（MSC）和化学药物具有明显的差异：包括但不限于①化学药物是死的，而MSC是有生命的；②化学药物有明确的半衰期，MSC暂时没发现；③化学药物有明确的单一靶位点，MSC通过多途径发挥作用；④化学药物在体内都是被动运输，MSC具有主动趋化迁移的功能特性；⑤化学药物的均一性非常好，MSC的均一性很差，细胞周期的步伐并不十分一致。这些差异给临床治疗带来什么样的思考？在临床研究或应用上，研究者习惯性基于化学药物的思维来对待细胞是否合适？

大量的实验数据证明间充质干细胞输入体内后，并没有长期停留在体内，而且随着时间的延长而被机体清除。 这也解释了间充质干细胞的作用机制不在于分化为组织特异性的成熟细胞。 动物实验显示：免疫系统健全的机体，其清除输入体内MSC的速率越快；免疫缺陷的机体，其清除输入体内MSC的速度越慢。 输入体内MSC的清除还与输入途径有密切关系，组织局部注射、外周静脉注射、动脉注射，均对MSC在体内的存留时间产生较大的影响。下面的内容将给予详细论述。

简述：

导致造血干细胞移植（包括骨髓移植）失败的最主要原因是患者出现了移植物抗宿主病（GVHD）[1, 2]。3级急性GVHD患者的5年生存率为25%，而4级急性GVHD患者仅为5%[3]。

间充质干细胞（MSC）的出现，曾经给难治性GVHD带来了温暖的曙光，因为具有很强的免疫抑制能力，能抑制多种免疫细胞的激活，减少免疫排斥反应，而且MSC具有很低的免疫原性，即使异体使用也不引起免疫排斥反应（但也会被机体通过其他方式清除）。先是动物实验证明MSC能促进造血干细胞的植入和存活，而且还能减少GVHD的发生[4-7]；随后的临床研究进一步确认了MSC能有效治疗难治性GVHD[8-12]。

2009年Prochymal（骨髓MSC）治疗难治性GVHD的3期临床试验的失败，是MSC临床应用的一个灾难性事件，几乎否定了MSC的临床疗效[13]。4年后的2013年，一篇综述分析了Prochymal（骨髓MSC）3期临床试验失败的4个可能原因，即：MSC捐赠者的个体差异、表观遗传学重编程、免疫原性和冻存程序[14]。再4年后的2017年，由于不完全同意这篇综述的观点，本文章提出了Prochymal（骨髓MSC）治疗失败的2大重要因素，即MSC的质量和治疗方案。

简述：

我们的身体由许多细胞构成，这些细胞在发育期间获得特异性，使其在每个器官中可以实现精确的功能，我们称其为分化细胞。一般认为这些体细胞一生都属于分化细胞，不会转变为其他类型的细胞。但后来发现终末分化细胞也会失去原有特性，并获得一个新的身份。这就是细胞重编程。

在细胞分化之树上，有树干（干细胞），主枝（祖细胞）和小杈（各种功能细胞）。 细胞转身之路：第一条路是：从小杈爬回树干，再爬到别的小杈，这个是iPS细胞技术。第二条路是：直接跳到另一条主枝上，这个是间接谱系转换技术。 相比爬回树干，抄近道不仅省时间，而且降低了意外率。

说白了很简单！就是：一种终末分化的细胞，经过一系列变化，如果返回到了干细胞状态，这个过程叫iPS，如果返回到了祖细胞等中间过渡细胞阶段，这个叫谱系转换，如果直接转换分化成了另一种终末分化细胞，这是转分化。

简述：

业内人士一般认为，干细胞移植是指清髓或半清髓放化疗后的造血干细胞输注，而干细胞治疗是指未经任何预处理的细胞输注。清髓给干细胞腾出了龛位，而未预处理后直接输注的干细胞，即使是自体来源的，它们能往哪里去？能存活吗？这是很多人关心的问题。

即使是清髓后的干细胞输注，也并非能够顺利的植入，人们往往以为造血干细胞移植是反复难治性耐药性白血病患者的救命法宝，却往往忽视了造血干细胞移植相关的死亡率也高达40%，我们可以做到6个HLA位点相合的造血干细胞移植，但不能做到100%的植入成功。

更何况，现在热捧的干细胞治疗，没有做配型，没有配血型，没有配性别，只检测了病原微生物，就直接回输了。间充质干细胞治疗肝硬化，造血干细胞/间充质干细胞治疗糖尿病足，这两种技术在业内已经被公认为有效率较高的技术，到底输注后的细胞在体内存活了多久？

这实际上是个严肃的话题，直接影响到我们干细胞从业者对治疗方案的选择，对疗效的预判，对副作用的预防和将来的努力方向。

简述：

在 I 型糖尿病中，机体免疫系统对胰岛β细胞——位于胰腺的朗格汉斯区域能够产生胰岛素的细胞——进行了无情的破坏，因为它错误地将它们认为是外来入侵者。从此，这些胰岛β细胞完全失去了产生胰岛素的功能，造成体内胰岛素绝对缺乏，就会引起血糖水平持续升高，于是糖尿病出现了。

免疫介导的胰岛β细胞损伤是1型糖尿病的核心致病环节，基于改善胰岛功能的细胞治疗成为国际研究新热点。 2003年，巴西圣保罗大学最早开展非清髓自体造血干细胞移植治疗糖尿病的临床研究，随后波兰、哈佛大学等多国机构在此领域迈出实质性步伐。目前，国际上开展干细胞向人胰岛细胞分化的研究，主要有美国Melton（Cell， 2014）及加拿大Kiffer团队（NatureBiotechnology，2014）。我国自“十五”规划以来，持续投入大量经费进行细胞治疗1型糖尿病方面的研究。但目前细胞治疗仍面临欠规范化、疗效不稳定等问题，制约了其临床推广。

截止今天，以“stemcells”和 “diabetes”联合作为关键词搜索，我们发现在ClinicalTrials.gov上注册的干细胞相关临床试验共181项，包括东亚45项，其中中国的临床研究33项。

我们目前临床解决糖尿病的主要手段只有：饮食控制、二甲双胍和胰岛素。众所周知，糖尿病带来的3个主要难题：1）血管损伤；2）胰岛损伤；3）血糖波动，其中胰岛素只能勉强解决血糖波动。而只有干细胞最有可能一次性解决糖尿病的所有3个难题。

所以，细胞治疗无疑是1型糖尿病防治的最终出路： 干细胞及胰岛移植直击免疫干预和胰岛功能恢复两大核心靶点 ，力求重塑体内生理性胰岛素分泌，重燃1型糖尿病治疗新希望。

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本文系栏目江湖论剑系列文章集锦。

干细胞者说

- 科普 情怀 责任 -

肝硬化的治疗方法肝硬化

可以终身服用抗病毒药物，其中一种就是代丁，同时还要定期化验肝功能、肝脏彩超、查AFP等，如有异常，需及时到正规医院治疗。西医认为肝硬化患者应该多休息，适度练气功可以增强体质，但有没有治疗肝硬化的作用不好讲。

肝硬化中的一部分人可能会变成肝癌，所以应该定期查肝脏彩超或CT以及甲胎蛋白。您的B超提示肝内结节（性质待定），进一步可行B超引导下经皮肝活检术，抽取组织病理检查以明确诊断。

（王伟飞大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！）

华瑞医院王伟飞

肝病：成效显著的干细胞疗法

肝脏的功能：

肝（Liver）是人体最大的腺体，其功能极为复杂和重要，具有分泌胆汁、分解糖与储存糖原、解毒及吞噬防御等功能。

肝脏是人体以代谢功能为主，类似加工厂，其主要生物学功能包括以下几点：

解毒功能：人体内大部分毒性物质均在肝脏被分解代谢为无毒或低毒性物质，其方式包括氧化、水解、还原等。如果肝脏严重受损或慢性肝病，如肝硬化、肝炎等，导致肝功能下降，毒性物质会在肝脏累积，进一步加重肝脏损伤并引起其他功能器官代偿性受累。

分泌功能：主要分泌胆汁，肝脏细胞生成胆汁，储存在胆囊中，当小肠内食物需要消化时，胆囊自动收缩，排入肠道以帮助食物消化吸收。肝功能减退或胆管阻塞时，消化功能会受此影响，胆管阻塞致使胆汁回流血压会出现黄疸，表现为皮肤黏膜变黄。除此之外，干细胞还分泌肝细胞生长因子等促进肝细胞分裂增殖。

代谢功能：主要包括分解代谢、合成代谢、能量代谢三方面。人体摄入的碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素等，吸收后输送到肝脏，在肝脏组织被分解为氨基酸、脂肪酸、葡萄糖等小分子化合物，再根据人体需要合成所需蛋白质、碳水化合物和脂肪，从而调节人体代谢与能量平衡，是三大代谢物转化利用的场所，如果肝功能受损，代谢平衡就会失调，引发代谢异常性疾病。

免疫防御功能：除肝脏的解毒功能外，肝脏还有一些具有吞噬功能的吞噬细胞，其主要是吞噬、消化处理血液颗粒物，后经免疫进一步清楚；除此之外肝脏内淋巴细胞也十分丰富，在机体产生炎症反应时，一部分可被运到肝脏。

肝脏具有强大的再生能力，小鼠实验中切除其三分之二肝脏，约在两个月会成长为原来大小，其功能得到恢复。肝脏如此惊人的再生能力与肝脏干细胞有关，目前已证实其涉及肝细胞、肝脏干细胞、骨髓干细胞等。

正常组织更新的肝脏更新是靠肝脏原位干细胞分裂介导，在肝脏受到轻微损伤时便可由自身经多种生长因子和转录调控参与，激活肝细胞再生，使肝脏体积和功能得到恢复。当肝脏损伤十分严重，如肝脏大部分 肝组织切除、严重肝坏死等，其肝脏的再生则需要肝肝细胞及肝外循环的造血干细胞等进入肝脏，后进一步分化为肝细胞。

肝损伤是一种临床上常见的疾病，全球约有17亿人患有不同类型的肝病，因各种理化因素均可导致肝损伤，严重或持续性肝损伤最终可导致肝功能衰竭，甚至危及生命。肝病主要包括机械性肝损伤、病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化和肝癌等，尤其是病毒性肝病、肝硬化、肝癌和自身免疫性肝病的治疗，现代医学手段往往治疗效果有限，很难取得理想的治疗效果。

肝硬化（Liver cirrhosis，LC）是临床上常见的慢性进行性肝病，是由一种或多种病因长期或反复作用造成的弥漫性肝脏损害。引起肝硬化的病因很多，主要是由病毒性肝炎所致，如乙型肝炎、丙型肝炎等，另外还有酒精肝、脂肪肝、胆汁淤积、药物、营养等方面的因素长期损害所致。每年死于肝硬化的患者达数十万人。

中晚期肝病通常累积广泛肝细胞，其再生能力下降，造成肝功能失代偿并最终导致肝功能衰竭，也是肝脏疾病的终末表现。目前对于中晚期肝病的治疗，主要有内科综合保肝治疗，但效果欠佳，病死率很高；生物人工肝系统治疗、但干细胞来源不足、存在免疫排斥反应；原位肝移植是唯一有效办法，但肝源有限，价格昂贵，极少部分可接受移植治疗。与这些治疗方案相比，因此进行干细胞移植能使受损肝脏细胞得以补充，因 其具有很强的自我更新能力、独特的免疫调节作用和跨胚层多向分化潜能，可以使组织功能得以恢复，安全可靠，价格低廉，逐渐成为肝病的又一治疗手段。

疗效与机制

迄今为止，国内外已对间充质干细胞修复肝损伤的作用和机制进行了部分研究，证明其对肝损伤均有疗效并在临床上取得一些显著的进展。其作用机制主要包含以下三个方面：

定向分化为肝细胞： 体外实验已证实间充质干细胞可被诱导分化为肝细胞，并且具有分泌细胞生长因子和抑制肝脏炎症的作用。诱导后的细胞表达肝细胞部分表型标记，且能够合成白蛋白。动物实验已证实通过静脉回输脐带间充质干细胞会归巢到已损伤的肝脏部位，表达肝细胞表型，使肝功能得到改善。

实验证明持续性肝损伤可以显著提高脐带间充质干细胞的归巢性。其归巢性作用机制研究表明，趋化因子家族及其受体是操控脐带间充质干细胞向肝组织迁移的重要因子，基质细胞衍生因子等对于脐带间充质干细胞动员、有效定植于受损组织起到重要作用。

旁分泌作用 ：在研究发现移植脐带间充质干细胞在动物模型中的分布情况时，一直以为其直接参与了肝损伤的修复，并且认为这可能是唯一机制。但随着研究的深入，人们发现，在损伤修复方面，脐带间充质干细胞分泌的多种生长因子和外泌体不仅参与促进损伤修复，而且其作用比直接转化为肝细胞更为重要。其作用主要表现在以下方面：促进自体干细胞动员及肝细胞再生，促进胆管、毛细血管生成，抑制肝纤维化，低免疫源性。对移植后的体内跟踪实验显示，移植后的脐带间充质干细胞主要分布于肝脏结缔组织中。通过分泌生物活性因子恢复肝功能并促进肝再生。在肝脏再生通路中会起到促进肝细胞样细胞、胆管细胞、血管内皮样细胞分化、成熟中起到重要作用，有助于胆管的形成和解耦维持、新生血管形成及肝细胞增值。

炎症调节： 无论什么原因导致的肝损伤，其病变发展过程中大概率始终伴随着肝脏的炎症反应，而炎症反应本身也是肝脏的基本病理过程，是导致肝细胞坏死、凋亡及肝功能退化的继发因素。炎症反应是肝脏受到理化和生物因素引起的疾病发展因素，特别是在慢性肝病发展过程中起至关重要的作用，因此抑制其 病变过程中的炎症反应也在治疗肝损伤中有重要作用。脐带间充质干细胞能够分泌细胞因子及细胞间接阻扰抗原呈递细胞的功能，阻止B细胞分化，抑制T细胞和NK细胞炎性反应，上调抗炎因子，分泌拮抗剂从而减轻炎性反应。

治疗方法：

脐带间充质干细胞治疗急性肝炎、自身免疫性肝病的疗效确切，可以有效控制该病的发展和缓解效果，部分发病早期的患者甚至可以治愈，但不同类型的肝病或同种类型肝病处于不同状态的患者疗效差异较大，因此选择合适的适应症和治疗时机尤为重要。对于严重肝硬化患者，脐带间充质干细胞治疗可显著提高生活质量，其内在机制可能是可提高白蛋白的合成，关于是否可以延长患者生存期目前尚无定论。

因此，在实施细胞治疗过程中，确诊和正确评估肝病发展过程，选择合适的治疗方案极为重要，目前主要的方案有以下几种：

肝门动脉介入： 此技术临床上常用语肝癌化疗药靶向注射，技术相对成熟。其方法是在CT、血管造影等引导下，行股动脉穿刺，通过穿刺通道将导管直接插入肝损伤组织附近的动脉血管内，然后将脐带间充质干细胞注射 到肝动脉内。这种方法理论上讲脐带间充质干细胞进入肝脏时间短、作用更快，发挥作用机会更多，疗效更明显，目前临床数据较少，尚不具统计学意义，其疗效差异可能与输注细胞数量、时机和肝损伤程度及进展有一定关系。

皮下静脉注射： 此方法与普通的静脉输液相同，是通过外周静脉穿刺回输脐带间充质干细胞，简单易行，患者容易接受。现已有报道此方法治疗酒精性肝硬化患者，其肝功能得到改善，真实其移植途径是切实可行的。在治疗其他肝损伤报道中，其肝功能改善，炎症坏死减轻，炎症细胞浸润数量减少，证明将外周静脉输注作为治疗肝损伤移植途径是较为简单易行的有效方法。

肝门静脉注射： 此方法实在影像学引导下，穿刺注射针直接插入肝门静脉，将脐带间充质注射，学者推测此方法是最理想的治疗手段，因肝门静脉直接与肝窦相连，血流相对缓慢，在肝组织停留时间长，但此种方法技术要求比较高。临床上有研究用此种方法治疗肝切除再生情况，效果显著，是一种新的治疗方法选择。

肝组织内注射：该方法在影像学引导下治疗局部肝损伤，将脐带间充质干细胞直接通过套管针芯直接注射进入肝组织。该方法靶向明确、直达病灶，缺点是操作难度较高，易引起出血，临床报道较少采用。

除此之外，还有基因修饰脐带间充质干细胞或联合肝细胞生长因子治疗肝病，其可以加强疗效并且针对性更强，理论上优于单纯的脐带间充质干细胞治疗。目前针对肝脏主要是导入促肝细胞生长因子基因，这种方法还可用于体外培养，诱导使脐带间充质干细胞转化为肝细胞样细胞之后，再用于肝病治疗。

目前临床上采用较多的 移植方法为肝动脉注射法和肝静脉注射法，主要是因为可操作性强，患者容易接受，可反复多次治疗。通过静脉回输的方式导致到达肝损伤 的数量相对较少，但可随血液循环进入全身受损伤的组织，是一种整体治疗方案。

注意事项

针对脐带间充质干细胞移植治疗肝病应避免患者有细菌、病毒等感染并发症，如患有此类因素 ，应对症治疗后再进行移植治疗。一些免疫抑制药物、化疗药物、抗生素对脐带间充质干细胞活性有明显影响，在治疗过程中应避免或减少此类药物的使用。治疗后应使用易消化的食品，避免 酒精及辛辣食品刺激类食物，以清淡食物为主，尽量减少油腻食物，适当补充维生素及保肝利胆类药物的治疗。避免剧烈运动，注意痛风保暖和静养休息，积极进行心理疏导，缓解患者紧张、忧虑的情绪。注意观察和收集治疗过程中及治疗后患者的临床表现和心理变化，结合相关复查结果分析治疗效果。

再生医疗 | 干细胞治疗修复肝脏疾病

肝脏是在生命活动中起重要作用的器官。它的作用大致分为四个。

1、有害物质的解毒和分解: 使体内的有毒物质(酒精、氨、药)无毒。

2、储存营养素，转换为能量: 很多食物不能直接吸收到体内，所以转换成肝脏可以作为营养素吸收进行确认。另外，储存包括大脑在内的全身必要的营养素(葡萄糖)。

3、合成和分泌胆汁: 制造分解脂质等的胆汁，调整血液中胆固醇的量，帮助脂肪的消化吸收。

4、免疫细胞活跃的场所：NK细胞（免疫细胞）处理感染病毒的细胞，库珀细胞吃外敌。

肝病的原因有肥胖、酒精、病毒等各种各样，肝脏功能下降的话，会产生以下障碍。

1、有毒物质不能无毒化：以大脑为首，有害物质积存在体内，对全身造成伤害。

2、无法代谢药物：酒精老是无法排出，会持续宿醉和严重的宿醉。

3、营养素不易被身体吸收: 不能产生能量，消除不了疲劳，运动身体变得很痛苦。

4、胆汁不再产生: 脂质的代谢会变差。

肝脏为了维持生命活动，其工作量也很大，一旦功能下降，就会导致这样各种各样的全身症状。实际上，即使肝脏发生障碍，也很少作为症状出现。 也就是说，在自觉症状出现的时候，肝脏的损伤就已经很大了。 虽说肝脏有再生能力，但到了这个阶段，很多时候很难恢复到原来的状态。

另外，如果肝脏疾病长期蔓延，损伤的程度较重，纤维化会波及整个肝脏，变成肝硬化这样的严重状态。 肝硬化也会增加发展成肝癌的风险。

再生医疗的目的是修复受到伤害被破坏的肝细胞本身。

在以往的治疗方法中，虽然可以通过药物治疗和生活习惯改善来排除病毒和减少脂肪等，但是受到这些影响的肝细胞和纤维化的肝脏经常无法修复。 纤维化过一次的肝脏不能恢复到原来的状态。

肝硬化是肝脏组织因反复发炎而纤维化变硬的疾病。 已知由于慢性炎症，肝细胞反复变性坏死和肝再生，在这个过程中肝脏内产生纤维化，肝硬化引起肝癌的危险性提高。 肝硬化的病因大多是肝炎病毒引起的，特别是C型肝炎病毒(以下称为“HCV”)引起的比例最多，HCV的携带者估计在国内有150万~200万人。约70%的HCV感染者持续感染，向慢性肝炎转移的情况下，向肝硬化和肝癌发展。 有报告称，在因慢性丙型肝炎而肝硬化的患者中，每年约有5~8%致癌，约有2/3的肝癌患者并发肝硬化。 在初期阶段，几乎没有自觉症状(这个时期称为“代偿性肝硬化”)，随着症状的发展，肝功能下降，腹部出现积水的腹水、黄疸、脑病等症状(这个时期称为“非代偿性肝硬化(褶皱)”作为恶化的肝硬化治疗方法，有肝移植，但几乎没有治疗肝硬化本身的方法，对于非代偿性肝硬化患者，现状是只有对症治疗没有有效的治疗方法，希望开发新的肝硬化治疗方法。

肝硬化的特征是肝纤维化，在改善肝纤维化方面，被认为有助于溶解以胶原蛋白为首的细胞外基质、抑制肝星状细胞的活性化、抑制炎症反应以及抑制肝损伤。 使用间叶类干细胞的治疗效果被认为是通过细胞产生的细胞因子和生长因子等液体因子发挥治疗效果，通过使用罗斯制药制造的ADR-001构成细胞的小鼠肝硬化模型、小鼠NASH模型的研究，肝纤维化的改善。

也就是说，如何保护肝脏免受纤维化的影响很重要。

自从二十一世纪以来，干细胞移植修复失代偿期肝硬化已取得了可观的疗效，是一种安全有效的临床手段。干细胞是一种具有多向分化潜能的原始细胞群体，具有强大的组织修复能力，可加速肝细胞的分化/活化，替代受损死亡细胞，调节肝脏内微环境，修复肝硬化。

作为再生医疗之一的干细胞治疗，对肝病从以前开始就在进行研究。 与至今为止的治疗不同，其目的是修复受到损伤而被破坏的肝脏本身。另外，在自身免疫性肝炎中，为了抑制导致自身免疫而投用了类固醇。 即使排除了原因，也很难积极地进行剩下的肝脏护理和功能改善。但是，在干细胞治疗中，给与肝脏炎症和纤维化部分的干细胞被发现，肝脏功能有可能再次正常发挥作用。

迄今为止的研究表明，来自脂肪组织的间充质干细胞中存在能够分化为肝细胞的干细胞，从包括动物实验在内的基础实验可知， 在肝硬化模型动物中静脉注射来自脂肪组织的间充质干细胞时，干细胞分化为肝细胞，改善了肝功能 。在该临床研究中，对被诊断为肝硬化症的患者，从至今为止的基础研究和先行研究中，通过点滴注射从末梢静脉给药被认为安全的数量的脂肪组织来源间充质干细胞，探讨细胞末梢静脉给药有无副作用的安全性，同时，有其治疗效果。

干细胞是在制作自己复印件的同时，根据需要可以变化成各种细胞的细胞。 特别是骨髓、脂肪组织、牙髓等中存在被称为“间充质干细胞”的干细胞，在医疗中的应用备受瞩目。 干细胞是能够修补身体中受损的部分，成为增加新细胞的“种子”的细胞。 在具有这样特征的干细胞中，脂肪组织中存在的干细胞由于组织采集比较容易，含有的干细胞量也多，所以在医疗中的应用期待很大。 在该治疗中，从患者的腹部采集10g~20g脂肪组织，培养从脂肪组织分离的患者自己的干细胞。 细胞的培养大约需要4周，增加到一定的细胞数后，通过点滴将干细胞放回体内。 干细胞聚集在体内受损的部位，干细胞自身的作用和干细胞释放的多种成分的作用，促进受损组织的修复。 由此，缓解肝脏障碍，谋求生命质量（QOL）的改善。

另一方面，干细胞治疗的目的是修复受损的肝细胞本身，改善纤维化的肝脏功能。 建议在轻症中接受干细胞治疗，对于肝硬化状态下残留的根治性治疗方法只有肝移植的患者也是有用的治疗方法。

干细胞移植修复肝硬化通过多种机制影响肝功能：

1. 在肝内向肝细胞样分化；

2. 免疫调节功能降低炎症；

3. 抗肝细胞纤维化活性；

4. 抗氧化活性；

5. 促进肝组织血管化提供营养

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