骨髓瘤自体干细胞移植复发率（骨髓瘤自体干细胞移植成功率）

在这篇文章中，我们将讨论骨髓瘤自体干细胞移植复发率和骨髓瘤自体干细胞移植成功率。

CART治疗（全人源BCMA ）多发性骨髓瘤 成功率到底有多少？

CAR（嵌合抗原受体）-T细胞疗法是一类细胞免疫疗法，通过在体外改造患者的T细胞后输回患者体内，利用人体自身免疫系统的力量，来识别和攻击人体内的癌细胞。Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）是一种具有差异性结构的CAR-T细胞疗法，不久前获得美国FDA授予的优先审评资格，用于多发性骨髓瘤。

近期，cilta-cel的关键性1b/2期CARTITUDE-1研究结果在《柳叶刀》发表。研究证明，单次输注cilta-cel在复发或难治性的多发性骨髓瘤患者中表现出早期、深度和持久的缓解。该疗法的总缓解率为97%，大多数患者在输注一个月内达到首次缓解且安全性可控。

通常，接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体治疗的多发性骨髓瘤患者最终会复发或对这些疗法耐药。一项回顾性研究报告显示，在接受过上述三类疗法的难治性患者中，总缓解率只有31%，中位总生存期仅9.3个月。因此，仍需创新疗法来改善这类患者的长期结局。

Cilta-cel包含一个4-1BB共刺激结构域和两个靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体结构域，具有促进CD8阳性T细胞扩增的能力。BCMA是一种在骨髓瘤细胞上高度表达的蛋白。



▲Cilta-cel的结构示意图（图片来源：传奇生物官网）

研究团队来自妙佑医疗国际（Mayo Clinic）癌症中心，研究者招募了113例年龄≥18岁、体能状态评分为0或1的多发性骨髓瘤患者。这些患者既往接受过至少三线标准药物治疗或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物具有双重耐药性，并且接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体治疗。

受试者的淋巴细胞开始耗竭后的5-7天，单次输注cilta-cel（目标剂量0.75×106个CAR阳性活T细胞/kg）。主要终点是1b期试验的安全性和推荐剂量，以及2期试验在所有接受治疗的患者中的总缓解率（ORR），关键次要终点为缓解持续时间和无进展生存期。

研究发现，中位随访12.4个月后，在接受了2期推荐剂量（0.75×106个CAR阳性活T细胞/kg）cilta-cel输注的97例患者中，总缓解率为97%，其中65例（67%）获得了完全缓解，达到首次缓解的中位时间为1个月。12个月无进展生存率为77%，12个月总生存率为89%。

随着时间推移，缓解持续加深，目前尚未达到中位缓解持续时间（95%置信区间大于15.9个月）和无进展生存期（95%置信区间大于16.8个月）。

3-4级血液学不良事件为中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少和淋巴细胞减少。97例患者中有92例发生细胞因子释放综合征；至发生细胞因子释放综合征的中位时间为7天，中位持续时间为4天。除1例患者发生5级细胞因子释放综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症外，所有患者的细胞因子释放综合征均消退。20例（21%）患者发生CAR-T细胞神经毒性。研究中发生14例死亡；6例死于治疗相关不良事件，5例死于疾病进展，3例死于治疗无关不良事件。

骨髓移植后还会复发吗？

移植后是否会复发与疾病的类型、移植前疾病的状态、移植方法、移植后的检测等多种因素相关。 一、疾病的类型：一般来说，慢性粒细胞白血病是白血病里移植效果最好的，5年DFS在60-80%左右，急性白血病5年DFS40-80%，早期再障移植5年DFS60-80%，地中海贫血移植后只要度过移植后相关并发症，都 可以治愈。而PH染色体阳性的急淋则移植效果不是很理想。 二、移植前的疾病状态：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液肿瘤民生疾病都应在系统化疗后，肿瘤细胞最少时进行移植比较好，复发率小，否则复发率极高。 三、移植方法：一般来说，较之骨髓移植、脐带血移植，外周造血干细胞移植复发率小。 四、移植后的检测：移植后如果能定期复查微小残留病灶（如慢粒可以检测融合基因），及早发现复发征象，并采取积极的补救措施亦能提高疗效，减少复发的机会。

骨髓移植复发率有多高

“小饼饼”说：异基因骨髓移植后白血病的复发率大约在20％～30％。 ——————这话是有道理的。主要是针对急性白血病的异基因移植。而且这其中没有包括移植并发症死亡的数值、。也就是说移植后获得长生存的概率只有40-60%之间。 而如果为慢性粒细胞白血病则复发率明显降低，不足这一数值。成功率将超过60%，最高报道达到80%以上。 自体移植恶性淋巴瘤，成功率一般也在50%上下。 自体移植治疗多发性骨髓瘤，基本无治愈的希望，大多数均要复发。只能延长生命。 看看你想知道的是哪种疾病，哪种移植方式。

骨髓移植

骨髓移植（英文：bone marrow transplantation,BMT ）

人体组织移植的一种，将正常骨髓由静脉输入患者体内，以取代病变骨髓的治疗方法。用以治疗造血功能异常、免疫功能缺陷、血液系统恶性肿瘤及其他一些恶性肿瘤。用此疗法均可提高疗效，改善预后，得到长生存期乃至根治。

骨髓移植的成功率与费用

骨髓移植成功率受诸多因素及时间考验，一般要经过五大关口：1,移植前化疗关. 2,移植关 3,移植后免疫排异关. 4,感染关 5,移植后化疗关.

只有依次顺利通过以上这五关，并在半年后作基因检查，在患者体内发现供髓者的基因表达，且骨髓、血象及重要脏器检查正常、无明显症状，才算真正成功。

临床上常见有些患者在移植出舱后一月、三月、六月甚至一年后出现复发的。这与患者病情类型、机体脏器功能、自身免疫反应、移植过程的并发症及供髓者与患者的基因位点匹配相符率、移植医院的综合水平又有相当关系。

目前骨髓移植真正移植成功率新闻媒体报告在50%左右，但医学界认可在33%左右。即1/3、1/3、1/3 观点：1/3患者在移植中失败；1/3在移植后半年内复发；1/3患者获得移植成功。

骨髓移植费用：

因患者病情、并发症、输血量、所用药、进舱时间长短等有关，一般在15—50万元左右。

配型一次在4000元/次，一般得在3--4次左右的。

动员针剂600到800元不仅供者打，受者在细胞回输后也要打，打到血象上升。

分离一次2500，冷冻5000，还要用白蛋白培养近2500，分装几袋，进口袋子一个300多的，要用7、8个。

化疗药有的贵有的便宜，贵的60ml要24800元，便宜的几块钱。

中心静脉管有700--1000元的。

层流舱一天1400，要住35+天这就要50000多。

血不是每个人都要输。

预防的感染药不多也就1000--2000元，感染的就要用好的药，那一用要上万。

最主要的是排异，因为不是自己的东西。有的人轻有的人重，不一定，而且出舱后还要用，有的排异重的人最多要花几十万。

所以顺利的话在十几万，严重的话20--50万，这是北京的价，其他地方略有浮动。

采集骨髓或干细胞

干细胞可以从供体的骨髓或外周血中采集。如果是做自体移植，那么将对您本人预先进行干细胞动员和采集并保存。

1）收集骨髓：用细针从供体髂骨部位抽取骨髓，这些富含干细胞的骨髓将被贮存起来以备移植。采集过程中，供体处于麻醉状态下，不会感到痛苦。目前这种方法已基本不采用。

2）采集外周血干细胞：外周血中也存在干细胞，但数量相对较少，需要用一些细胞因子如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等药物来增加外周血中干细胞的数量。当干细胞数量足够多后，就可以通过血细胞分离术进行采集。血液通过血细胞分离机分离后，干细胞被分离出来，而其余血液回输给供体。采集到的干细胞也将贮存到移植时。一次分离需要3－4小时，为了采集到足够数量的干细胞，通常需要进行1－3次分离术。

外周血细胞分离采集术是相当安全的，使用的是一次性全封闭管道，不会造成任何感染，且此法适用于年龄较小的供体或其他不能经受骨髓采集的人。

编辑本段骨髓移植的因素影响1、BMT时机选择：第一次缓解期的BMT疗效优于第二次缓解期。Brotint等(1988)比较AL患者第一次缓解期及第二次缓期BMT结果，发现第一次缓解期BMT后患者5年复发率为21%±11%，5年无病存活率46%±9%，第二次缓解期BMT后患者5年复发率及存活率则分别是56%及22%。IBMTR及西雅图的资料亦有类似结果。因此，急性白血病患者宜在第一次完全缓解期进行BMT。

2、疾病本身的性质：BMT疗效与分型的关系不甚明确，似乎是AML疗效优于ALL。对于ALL患者，下列指标可以认为是高危因素：1)年龄小于2岁或大于15岁，初诊时周围血白细胞50×109/L；(2)有中枢神经系统白血病；(3)T细胞型或有特殊细胞遗传学改变的ALL；(4)对AML患者，初诊时白细胞计数75×109/L，或为M4、M5患者，预后差。

3.患者的年龄及一般情况：年龄越大，脏器功能越差，BMT后发生各种合并症尤其是GVHD的可能性亦越大。因此对于45岁以上的患者进行异基因骨髓移植谨慎，50岁以上一般不再进行异基因骨髓移植。[1]

编辑本段移植分两类一类为异基因骨髓移植（1970年代以来临床应用，已取得很大的成功）。它需有与患者人类白细胞抗原 (HLA)相匹配的同胞兄弟、姐妹以及极少数的无亲缘关系的供髓者所输入的异体骨髓，或家庭成员间如父母和子女的骨髓移植;以及与患者HLA不很匹配的无关供者的骨髓。非同胞的兄弟姐妹虽HLA相匹配，但易发生轻重不等的移植物抗宿主病(GVHD)，尤其在后一种情况更严重。另一类为同基因骨髓移植，即极少数的同卵双胎孪生兄弟或姐妹间的骨髓移植。

还有一类为自体骨髓移植(ABMT)。此类骨髓移植开展较晚，80年代应用于临床。用自身的骨髓，不需供髓者,此法简便,易于推广，可用于独生子女，并且无GVHD的发生。用于白血病，淋巴瘤和多种实体瘤的治疗。

人类白细胞抗原 (HLA)基因位点同时存在于两条第6号染色体的短臂上,每条上又由紧密连锁的复杂的基因位点组成。每个位点都由几个或几十个等位基因中的一个组成。在细胞膜上,目前所发现的抗原已有200种左右。在实验室目前所能检测到的HLA抗原只有HLA－A－B-C、-D/DR 这几大类。实验室所测得两人之间这几种抗原相符合，不等于两人的全部抗原中没有不相符之处。在同胞兄弟、姐妹中从父母各接受一条染色体上每种基因的一个，所以是单倍体基因遗传。同胞兄弟姐妹间基因配合方式完全相同率仅占25%，父母与子代间总有一个单一型染色体上HLA的A、B等位点的配合不同,故除同卵的孪生兄弟或姐妹外,家庭成员间及无关供者间HLA相匹配的机率是极少的。　

HLA最初是作为人类的主要组织相容性复合物(MHC)被发现的，其基因编码所表达的抗原，参予控制免疫识别及细胞亚群间相互作用,故HLA不相匹配对移植物与受者组织之间的相互排斥有影响。临床上一方面可产生移植物不能植活，另一方面可产生轻重不等的急性与慢性移植物抗宿主病，表现为皮肤、肝脏和胃肠道病变，严重者可导致死亡。因此,HLA的组织配型对供髓者的选择和骨髓移植的成功与否，是重要环节之一。

约60%的成人急性白血病患者，经过异基因或同基因骨髓移植可达3年以上长生存期,部分已达5～6年以上。在慢性粒细胞白血病慢性期,约80%的病人可存活3年以上，部分已存活5～6年以上，可谓根治。有人比较了只用常规联合化学治疗，不做骨髓移植的急性白血病，仅有10～15%的人存活到3年,平均生存期仅一年左右。慢性粒细胞白血病的生存期平均3～4年，病程虽缓慢，但用目前化疗方法无根治的可能。因此，骨髓移植所取得的疗效较常规化疗为佳。对淋巴瘤及其他实体瘤应用自体骨髓移植亦可达到根治的目的。

编辑本段原理选择合适的病人，适当的时机。以白血病为例：成人急性白血病在第一次完全缓解期（此时体内仍有≤白血病细胞）、慢粒在慢性期，用超大剂量的化疗加放疗进行预处理，使病人体内的白血病细胞进一步杀灭。同时使病人机体的免疫机制及骨髓功能极度抑制，使后者难以自身恢复，然后将供者（适用于急性与慢粒白血病）或事先取出的自体的骨髓（仅适用于急性白血病完全缓解期）由静脉输注给病人，得以解救，并注意其间可能出现的出血感染等合并症，采取有效的相应措施，等待正常的造血功能在数周内重建，以达到根治。

编辑本段展望异基因与自体骨髓移植各有优缺点，ABMT的最大缺点为复发率高，因此，必须清除急性白血病及晚期实体瘤病人骨髓中所残存的白血病或肿瘤细胞。目前所研究的清除手段有：利用单克隆抗体加补体，单克隆抗体加植物凝集素、单克隆抗体和磁性微颗粒法，以及骨髓长期培养法，采用特殊培养体系，选择性地仅供正常造血细胞生长，以上诸法均可以达到杀灭残留的白血病或肿瘤细胞，或干扰其生长，以达到净化的目的。

Allo-BMT时,为消除或减轻GVHD发生,首先受者与供者的HLA配型要精确、可靠除常规HLA-A、-B、-C、-DR配型外，还应进一步做双方的混合淋巴细胞培养，以了解其HLA－D与其他目前尚无法单独检测出的其他人类白细胞抗原之间的相互一致程度，并进一步估计出可能出现的移植骨髓被排斥而不能植活或发生移植物抗宿主病的程度。环孢霉素A是强有力的预防T细胞对抗原刺激的反应药物。同时还可以用单克隆抗体清除供髓中的 T淋巴细胞，以减轻或避免由其所导致的GVHD的发生，减少死亡。

编辑本段主要用于治疗哪些疾病骨髓移植是一种相当先进的治疗方法，主要用来治疗急慢性白血病、严重型再生不良性贫血、地中海性贫血、淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及现在更进一步尝试治疗转移性乳腺癌和卵巢癌。

编辑本段骨髓的来源骨髓移植有自体骨髓移植和异体骨髓移植之分，顾名思义，自体骨髓移植的骨髓来自患者本人，异体骨髓移植的骨髓来自捐献者。

编辑本段异基因骨髓移植的疗效急性白血病

骨髓移植较普通化疗的优越性在急性白血病得以充分体现，这种疗法可使急性白血病患者的无病生存率显著提高。据Fred Hutchinson癌症研究中心与IBMTR的大宗病例分析，AML在第一次缓解接受ALLo-BMT后，3年无病生存率可达50%左右；而同期化疗病人的3年无病生存率仅18－27%。BMT疗效受多种因素影响，主要有：

1.BMT时机选择:第一次缓解BMT疗效优于第二次缓解期。Brotint等(1988)比较AL患者第一次缓解期及第二次缓期BMT结果,发现第一次缓解期BMT后患者5年复发率为21%±11%,5年无病存活率46%±9%;第二次缓解期BMT后患者5年复发率及存活率则分别是56%及22%。IBMTR及西雅图的资料亦有类似结果。因此,急性白血病患者宜在第一次完全缓解期进行BMT。

2.疾病本身的性质:BMT疗效与分型的关系不甚明确,似乎是AML疗效优于ALL,对于ALL患者,下列指标可以认为是高危因素:(1)年龄小于2岁或大于15岁,初诊时周围血白细胞50×109/L;(2)有中枢神经系统白血病;(3)T细胞型或有特殊细胞遗传学改变的ALL;(4)对AML患者,初诊时白细胞计数75×109/L,或为M4,M5患者,预后差。

3.患者的年龄及一般情况:年龄越大,脏器功能越差,BMT后发生各种合并症尤其是GVHD的可能性亦越大,因此,对于45岁以上的患者进行异基因骨髓移植谨慎,50岁以上一般不再进行异基因骨髓移植。

慢性粒细胞白血病

异基因骨髓移植(BMT)是目前可以根治慢性粒细胞白血病的唯一手段,处于慢性期的CML患者接受异基因骨髓移植后,5年无病存活率可达60-90%。即使同处慢性期,确诊后17个月内进行BMT效果优于17个月后行BMT。患者年龄越轻,疗效越佳,移植前服用羟基脲者疗效优于服用白消安者。国内统计结果为:慢性期的CML患者接受HLA配型相同的同胞异基因骨髓移植,长期无病生存率为80%,进入加速期或急变期的CML患者,异基因疗效不如慢性期患者。

恶性淋巴瘤

首先考虑进行自体骨髓移植。

多发性骨髓瘤

以往认为MM患者不适宜进行BMT,随着支持治疗的进步及青年患者的出现,BMT治疗MM成功的病例已渐增加,据IBMTR和欧洲骨髓移植处和Ferd Hutchsin癌症研究中心资料,全世界共约150例MM患者接受骨髓移植,第一次缓解期接受BMT者3年无病存活率达69%。

骨髓增生异常综合征

（MDS） BMT治疗MDS使患者3年无病生存率可接近50%,相当一部分可获根治,尤其是年轻患者早期接受BMT可获更佳疗效。

重型再障

（SAA） 是非肿瘤性疾病中接受BMT最多的疾病.若患者未输过血性行BMT,则长期存活 率可达80%.

其他

遗传性免疫缺陷病，珠蛋白生成障碍性贫血等。

目前，哪些数据支持了多发性骨髓瘤的新治疗方案

多发性骨髓瘤（MM）发病率高，居血液系统肿瘤第二位。虽然近年来MM的治疗取得了长足进步，但大部分患者最终都会复发。对于复发难治多发性骨髓瘤患者（RRMM）如何进行合理、有效的治疗，一直是临床工作中的难点。国际骨髓瘤工作组（IM-WG）先后于2006年，2009年及2011年发表了有关RRMM的共识。2016年5月，IMWG总结基于多个国际研究中心的研究结果，最终形成了针对RRMM的处理推荐。新版推荐意见的突出特点在于：在诊断方面，强调RRMM应与接受造血干细胞移植等治疗后出现寡克隆蛋白进行鉴别；在治疗方面，应根据RRMM有无高危因素进行分层治疗。本文作者之一侯健教授有幸参加了此推荐意见的讨论与制定，为了使国内读者更好地了解有关内容，现摘要介绍如下。

一、进展、复发、难治性MM诊断标准

1、进展、复发、难治性MM诊断标准

MM病情进展是指血清M蛋白水平比基线水平升高25%，绝对值升高5g/L；尿M蛋白水平升高200mg/24h，骨髓中浆细胞比例升高10%，受累血清游离轻链（FLC）水平与未受累FIC水平之间的差值增加100mg/L以上；出现新的、确诊的骨病变，或者软组织浆细胞瘤，或者现有浆细胞瘤的体积增大，或者高钙血症。符合病情进展的患者又称为疾病复发。复发难治是指对挽救治疗或者在既往一线治疗至少获得MR后，在60d内出现病情进展。原发难治是指应用任何治疗都不能达到MR。

2、寡克隆蛋白与复发MM的鉴别

新版推荐意见中就一种可能与MM进展混淆的现象，做出特别说明。推荐意见中指出，近1/3疗效好的MM患者，尤其是在移植前达到完全缓解的患者，在接受造血干细胞移植后，可能在血清蛋白电泳及免疫固定电泳检测中，出现一条或多条与确诊时M蛋白类型不同的异常蛋白条带，这种情况往往是一过性寡克隆蛋白增高，是MM预后良好的标志，并非为疾病进展。这些寡克隆蛋白与单克隆免疫球蛋白的主要区别在于：一是寡克隆免疫球蛋白的类型，往往与初诊时患者的单克隆免疫球蛋白类型不同，如初诊时是IgG，κ型，寡克隆蛋白类型往往为一条或多条不同的其他类型免疫球蛋白。二是在血清蛋白电泳中，出现异常蛋白条带的数目不同。单克隆免疫球蛋白往往表现为在γ区出现一条窄底的尖峰，而寡克隆免疫球蛋白在血清蛋白电泳中表现为可在毭区形成分开的比较狭窄不连续的区带。三是通过等电聚焦电泳确定出现的异常蛋白条带是否为寡克隆免疫球蛋白。等电聚焦电泳的优点是有很高的分辨率，可将等电点相差0.01〜0.02pH单位的蛋白质分开。等电聚焦电泳图中，寡克隆蛋白为随机条带，而单克隆蛋白为等距阶梯条带蛋白。

关于寡克隆蛋白产生机制尚无明确的报道。但目前明确的是，这种寡克隆蛋白并非是由新的恶性浆细胞克隆产生，也不是恶性浆细胞克隆的类型发生变化。这是由于治疗后，恶性浆细胞被抑制，新生的部分多克隆浆细胞快速扩增，并竞争性抑制其余的多克隆浆细胞增殖，最终产生寡克隆蛋白。寡克隆蛋白意味着对治疗产生强烈应答，而且预后较好。一项对1942例MM患者的随访调查表明暡，自体造血干细胞移植（ASCT）术后寡克隆蛋白的发生率为22.7%，而在传统化疗组寡克隆蛋白产生率仅为1.6%；在128例产生寡克隆蛋白的患者中，总生存期显著延长暡。同样的现象也见于Tovar等的报道，他们发现寡克隆蛋白持续越长则患者的总体生存率越高，并且采用新药进行造血干细胞移植前预处理可明显提高寡克隆蛋白发生率。

二、高危RRMM患者的特点及分层治疗

对高危RRMM的识别，是制定合理治疗策略的先决条件。IMWG综合近10年发表的大样本临床研究，总结出包含分子生物学、临床治疗背景、实验室检查诸方面的危险因素如下：①不良遗传学特征包括亚二倍体、t（4；14）、del（17p）、amp（1q21）；②存在髓外疾病；③高β2微球蛋白水平（5.5mg/U或低白蛋白水平（3.5g/dl）；④既往治疗的缓解持续时间（DOR）短或接受当前治疗过程中发生疾病进展；⑤具有侵袭性临床特征：临床症状进展迅速、复发时实验室、病理学或放射学检查显示存在广泛性病变；复发时出现疾病相关器官功能障碍包括肾衰竭、高血钙或骨折等；⑥高乳酸脱氢酶水平；⑦外周血中出现浆细胞。

其中，amp（1q21）是首次被列入共识中的RRMM不良预后因素。Amp（1q21）在RRMM中对预后的影响，是根据Smetana等的一项基于258例RRMM患者的前瞻性研究的结果。该研究发现，应用沙利度胺治疗患者中，存在amp（1q21）患者的总生存期及无进展生存期均短于不含有amp（1q21）的患者。

在实验室检查方面，除了包含乳酸脱氢酶水平，β2微球蛋白、白蛋白、血钙等反映肿瘤负荷的实验室指标，还包括外周血中浆细胞等反映肿瘤侵袭程度的指标；在临床治疗背景方面涵盖了DOR，髓外病变等我们所熟知的MM的不良预后指标。推荐中明确建议，对具有这些高危因素的RRMM采用三药或四药联合，而对不具有这些危险因素的RRMM可以采用单药或两药联合的化疗方案。

三、RRMM治疗的指导性建议

在制定对RRMM治疗共识的讨论过程中，由于缺乏头对头前瞻性临床研究的数据，来确定各种治疗手段、治疗方案的优劣及先后排名，因此难以确定RRMM的一线、二线治疗方案。但是，根据来自于30多个国家骨髓瘤研究中心近10年来的研究成果，经讨论制订了RRMM总体治疗原则。决定治疗原则的主要因素包括复发次数及是否含高危因素。

1、治疗时机

掌握合适的时机开展对RRMM的治疗，将会让RRMM患者临床获益。新版推荐意见中把RRMM分为临床复发和单纯生化复发两种情况来区别对待。第一种情况是在临床复发并伴有快速增高的M蛋白或者出现髓外病变时，需要马上开始治疗；第二种情况是对单纯生化复发的患者，如果M蛋白在3个月内成倍增加，需要马上开始治疗；如果M蛋白的量变化不明显，则并不需要治疗，但需要每隔3个月进行重新评估。

2、初次复发MM患者的治疗原则

遵照循证医学原则，新版推荐意见首先建议患者参与合适的临床研究；如果患者对前次治疗方案的无进展生存期超过6〜9个月，可以继续应用原治疗方案，如果欲将前次治疗方案留待下次复发时应用，也可以更改为其他治疗方案；对于没有把ASCT作为一线方案或经ASCT治疗达到较长时间缓解的患者，可考虑进行ASCT或再次进行ASCT；对初始方案疗效差、毒副作用明显的患者，应选用含一种既往未应用过的药物的治疗方案进行治疗；在以硼替佐米为主或是来那度胺为主的化疗方案中无优先推荐顺序。选择方案时，应取决于患者对药物的耐受性、当前临床状态、并发症以及药物的给药途径等。对于具有不良预后因素的患者应选用3种或4种药物联合用药；对于惰性疾病，可考虑给予1种或2种药物的联合方案。不良预后的患者可考虑治疗至疾病进展，同时需意识到停止化疗带来的快速复发风险；对于存在惰性疾病特征的患者，治疗医师应根据自己的判断力及患者意愿决定有无治疗间隔。对于硼替佐米和来那度胺难治和（或）不耐受的患者，可首先考虑卡菲佐米和泊马度胺；尤其是有高危因素的患者，建议加入含异基因造血干细胞移植（alloHSCT）的临床试验。

3、二次或超过二次复发MM患者的治疗原则

新版推荐意见在对二次或超过二次复发患者，首先也是建议参与合适的临床试验；由于患者经过初始治疗及初次复发的治疗，因此对这些患者进行挽救治疗的方案中应至少包含1种既往治疗有效的药物；同初次复发患者的治疗一样，对于侵袭性疾病患者，可考虑给予3种或4种药物的联合方案；惰性疾病患者，可考虑给予1种或2种药物的联合方案；在二次或二次以上复发患者的治疗中，可以考虑应用细胞毒药物。细胞毒药物可以与免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂联合应用；在有可选择的治疗方案时，应坚持治疗直至患者出现疾病进展或对方案的毒副作用不能耐受。

值得注意的是，在二次及二次以上复发患者治疗手段的选择中，并不包含ASCT，对含异基因移植的临床试验也并不做特殊推荐。无论患者是否含有高危因素，均建议患者持续接受治疗，直至病情进展。在可供选择的细胞毒药物中，具有优先推荐级别的药物包含苯达莫司汀、脂质体阿霉素和环磷酰胺。推荐的药物组合包括硼替佐米联合脂质体阿霉素的两药联合方案，苯达莫司汀联合硼替佐米及地塞米松的三药联合方案，环磷酰胺联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案。

4、关于ASCT在RRMM治疗中的推荐

首次ASCT后，疾病进展时间18个月的患者，可考虑再次给予ASCT作为挽救治疗。诱导缓解后未接受ASCT治疗的患者，可考虑在首次复发时给予ASCT。

5、关于allo-HSCT在RRMM治疗中的推荐

对于愿意参与临床试验的患者，尤其是有高危因素的RRMM，首先推荐allo-HSCT的临床试验。

由于目前尚不确定allo-HSCT是否优于双次ASCT，因此在患者进行allo-HSCT时，应让患者及家属充分了解该治疗手段的风险，并知情同意。

6、对硼替佐米和来那度胺耐药的治疗推荐

新版推荐意见对这类患者推荐的药物有卡菲佐米、泊马度胺及帕比司他。优先推荐卡菲佐米及泊马度胺，其次为帕比司他，但在卡菲佐米及泊马度胺两药中无优先推荐顺序。2015年Stewart等将卡菲佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）方案与来那度胺+地塞米松（Rd）方案进行对照，结果表明KRd的总有效率及无进展生存率均优于Rd组，因此在这类患者应用卡菲佐米时，应与来那度胺及低剂量地塞米松联用；泊马度胺的用法也为联合低剂量地塞米松，加或不加硼替佐米；帕比司他的用法为联合硼替佐米及地塞米松。

7、有前景的新药

新版推荐意见汇总了目前在MM治疗中极具前景的药物，如单克隆抗体（CD38、CD138及CS1抗体），磷脂酰肌醇-3激酶/AKT/mTOR抑制剂，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体等。其中单克隆抗体如CS1单抗Elotuzumab与来那度胺和地塞米松联用，CD38单抗Daratumumab单药或联合用药均在RRMM治疗中显示了良好的疗效。在本版推荐意见成文时，上述药物均在临床试验阶段。目前继卡菲佐米之后，多种药物如Ixazomib、CS1单抗Elotuzumab、CD38单抗Daratumumab均已经被FDA批准用于RRMM的治疗。可以预期，未来将会有更多的RRMM患者从新药治疗中获益。

总之，新版推荐意见对复发性MM的诊断评估，治疗时机的选择，不同临床背景下疾病治疗的总体原则，自体及异体移植在RRMM治疗中的应用，高危因素的识别、分层治疗方面都提出了具体、翔实的指导性建议，并对未来治疗前景进行了展望。鉴于篇幅所限，我们只对其中重点进行解读，以供广大临床一线工作者参考。

白血病患者做骨髓移植后的治愈率有多少？

骨髓移植后的治愈率有90％以上，如果配型好的话还能提高： 移植过程中，会出现不同程度的排斥反应。因为，免疫系统对外来异物能分辨“异己”，并对它进行攻击，将它排挤出去，这各过程就称之为"排斥反应"。如供、受者是亲属关系，排斥反应会弱一些；如是非亲属关系，则反应会重一些。另一种排斥反应，是移植物抗宿主反应（简称GVHD），即供者组织中的免疫细胞对受者（宿主）的作用，宿主组织抗原对供者免疫细胞来说也是异己物质，逐渐生长起来的供者免疫细胞对受者的"攻击"越来越重，并产生"移植物抗宿主反应"。GVHD的症状包括：发热、肝炎、严重腹泻、骨髓抑制和感染，严重时可并发致死性反应。在双胞胎中GVHD发生率为1-5%，亲属中为36%，非血缘关系为50-70%。不过GVHD虽对患者有威胁，但它具有抗白血病的作用，可减少移植后白血病的复发。在治疗中可采用适当的免疫抑制措施，挽救患者的生命。

1． 如何理解骨髓与骨髓的功能............................................... TOP

血液是由血浆（血液中的液体部分）和血细胞（红细胞、粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板等）组成的红色、不透明并带粘性的液体。正常人的总血量约为体重的8%。血液在血管内流动不息，是人体内运输营养物质、携带代谢产物、调节内环境平衡及行使防御功能的条条"河流"。人们对于血液的认识是逐渐加深的。古代埃及人提倡用血液来沐浴，旨在返老还童或恢复健康。1900年红细胞ABO血型发现之前，许多人因血型不符的输血而发生严重的溶血反应，甚至死亡。1929年发明了骨髓穿刺针，从此骨髓细胞才成为血液研究的一个重要部分。

正常人体的血细胞维持数量和功能的相对恒定。这种恒定是新陈代谢的动态平衡，即衰老、死亡的细胞经常不断地被新生的细胞所取代。例如人类红细胞的平均寿命约为120天，血小板寿命约7-10天。一个正常成年人每天约有10个红细胞衰老死亡，同样也有相近数量的红细胞新生。

成年人的造血器官主要局限在骨髓、脾脏以及淋巴结中。但脾脏和全身淋巴结在出生后主要作用是促使淋巴细胞的第二次增殖，即淋巴细胞在接触抗原后繁殖的免疫反应。所以骨髓造血功能显得尤其重要。出生后，骨髓在正常情况下是唯一产生红细胞、粒细胞和血小板的场所，骨髓也产生淋巴细胞和单核细胞。

骨髓是存在于长骨（肱骨、股骨）的骨髓腔和扁平骨（如骼骨）的稀松骨质间的网眼中，是一种海绵状的组织。能产生血细胞的骨髓略呈红色，称为红骨髓。人出生时，红骨髓充满全身骨髓腔，随着年龄增大，脂肪细胞增多，相当部分红细胞骨髓逐渐被黄骨髓取代，最后几乎只有扁平骨骨髓腔有红骨髓。此种变化可能是由于成人不需要全部骨髓腔造血，部分骨髓腔造血已足够补充所需血细胞。当机体严重缺血时，部分黄骨髓可被红骨髓替代，骨髓的造血能力显著提高。

近三十年来，血细胞生成的研究发展很快，现已证明人类骨髓中存在造血功能干细胞，数量不到骨髓总细胞数的1%，它们具有高度自我更新的能力，并且能分化为各血细胞系统的祖细胞（如淋巴系干细胞、粒系干细胞），再大量分化、增殖为各种原始和成熟血细胞，最后这些成熟的血细胞通过骨髓进入血液中，发挥各自的生理作用。人体造血干细胞由于存在的部位不同，产生不同的效能。一部分存在于干细胞池，是人体造血细胞的储备库，以适应和满足各种状态下造血的需要；另一部分存在于增殖池，这些细胞不断增殖更新，以弥补因细胞衰老或丢失所致的血细胞不足，维持人体血流平衡。

骨髓的造血功能极强，骨髓最高的造血能力可达到正常造血情况的9倍，如果只保留骨髓的1/10，就能完成正常的造血功能，所以少量骨髓捐献对身体没有什么影响。人体的造血组织有很强的代偿功能，当抽取部分骨髓后，造血干细胞会很快增殖，在一、二周内完全恢复原来的水平。因此，捐献者不仅不会影响自身的造血功能，反而使自身的造血系统得到了锻炼，更具备了生命的活力。

2． 白血病与骨髓移植................................................................................ TOP

骨髓移植是指将他人的骨髓移植病人的体内，使其生长繁殖，重建免疫和造血的一种治疗方法。骨髓移植分为自体骨髓移植与异体骨髓移植，异体骨髓移植又分为血缘关系骨髓（同胞兄弟姐妹）移植与非血缘关系骨髓（志愿捐髓者）移植。自体骨髓移植易复发，在临床中较少采用。目前骨髓移植还是首选异体的骨髓进行移植。

骨髓移植是近年来治疗白血病的一项突破性进展。白血病患者，因造血组织恶变，产生异常的白细胞，抑制了正常血细胞的功能。传统的治疗方法仅用化疗来摧毁白血病细胞，大部分患者的白血病会复发。慢性粒细胞白血病患者几乎都要急变，剂量过大的化疗与放疗会使患者正常造血细胞无法恢复。骨髓移植治疗方案中患者需接受很大剂量的化疗与全身放疗，骨髓内的病变造血干细胞被摧毁，而移植的正常骨髓完全替代病人原有的有病骨髓，重建造血与免疫机能，再临床上取得了良好的效果，大大增加了白血病的治愈率。给患者带来了第二次生命。

骨髓移植已成为许多疾病的唯一治疗方法，除了可以根治白血病以外，还能治疗其它血液病如再生障碍性贫血、地中海贫血、异常骨髓细胞增生症、遗传性红细胞异常症、血浆细胞异常症等，以及淋巴系统恶性肿瘤、遗传性免疫缺陷症、重症放射病等许多不治之症。

3． 骨髓移植与造血干细胞移植........................................................................ TOP

造血干细胞移植的原理与骨髓移植完全相同，只是造血干细胞的采集方式不同。造血干细胞绝大部分存在于骨髓中，骨髓移植是需要通过骨髓穿刺从骨髓腔中抽取骨髓，然后采集造血干细胞输入患者的体内；干细胞移植则是采用促使造血干细胞从骨髓中释放到血液中，通过血细胞分离机，从外周血中采集造血细胞。施行骨髓移植术，志愿捐献者需要上局部麻醉，并在骼骨上多次钻洞抽取骨髓混合液数百毫升；干细胞移植术只需从志愿者的静脉中采血，并通过机器富集，将血液回输人体，只需50毫升的干细胞，由于进出的总量平衡，采集后供者不会产生循环系统的紊乱，对人体很安全。目前由中华（上海）骨髓库提供的捐献者的移植手术，都采用造血干细胞移植的方法，为了防止混淆，还沿用骨髓移植、骨髓捐献与骨髓库的称呼。

4． HLA配型与骨髓移植............................................................................... TOP

骨髓移植成败的关键之一是HLA（人类白细胞抗原）配型问题，如果骨髓供者与患者（受者）的HLA不同，便会发生严重的排斥反应，甚至危及患者的生命。HLA分型要比ABO血型复杂得多，每个人不是从父母分别得到一个基因，而是得到一串基因（HLA单倍型）。每人遗传到二串"冰糖葫芦"，"冰糖葫芦"上的"红果"（基因）以A、B、C、D、DR、DQ和DP为序。如A有28种"红果"（分别记为A1、A2、A3、A9...），B有61种（记为B5、B7、B8、B12...），DR有24种（记为DR1、DR2、DR3、DR4...）等。七彩红果共有164种编号，如不同遗传排列的红果随机组合，按理论推算，"冰糖葫芦"有5亿多种变化，能组合33亿多种HLA分型。理论推算的HLA分型数量巨大，但对一个具体的民族来说并非如此。如黄种人的某些HLA抗原，白人和黑人是没有的，白人、黑人所独有的HLA抗原，中国人也没有。同时HLA各遗传的基因，并非随机搭配，而是有一定规律。因为上述原因实际的HLA分型数量就大大减少。

HLA分型有常见、少见、罕见之分，常见的HLA分型，在300-500人就可以找到相同者，少见的HLA分型可能是万分之一的机率，而罕见的就要到几万甚至几十万的人群中寻找。不同人种的HLA分型有很大的差异，世界各国纷纷建立自己的骨髓库（骨髓捐献者HLA数据检索中心）来满足本民族患者的需要。现世界上最大的骨髓库在美国，共有志愿捐献者460万，检索成功率为80%，平均每月提供捐献的骨髓供移植的病例为108例；目前最大的华人骨髓库是台湾慈济骨髓捐献者检索中心，共有登记捐献者23万人。白人、黑人的骨髓不适合中国人，建立一个完全属于中国人的中华骨髓库，不仅可以为中国公民提供帮助，还可以为分布在世界各地的炎黄子孙服务。

5． 骨髓移植的过程.................................................................................. TOP

常规的骨髓移植前，只需HLA-A、B、DR相同即可。由于HLA-AB的多样性最明显，一般对志愿者先做HLA-AB分型，待检索后供、受者HLA-AB相配后，再对供者作HLA-DR分性检测，看是否相配。如果供、受者HLA完全相配，同时供者健康检查合格，就可以着手准备移植手术。先用化学药物和放射治疗摧毁患者身上癌细胞，这对患者的正常造血也被杀死，人体的免疫力下降，易发生感染，必须在无菌病房（层流室）中接受移植。移植方法如同输血，植入的造血干细胞在病人体繁殖，重建造血和免疫系统，病人逐渐恢复健康。骨髓移植对白血病的有效治愈率可达到75-80%。

移植过程中，会出现不同程度的排斥反应。因为，免疫系统对外来异物能分辨?quot;异己"，并对它进行攻击，将它排挤出去，这各过程就称之为"排斥反应"。如供、受者是亲属关系，排斥反应会弱一些；如是非亲属关系，则反应会重一些。另一种排斥反应，是移植物抗宿主反应（简称GVHD），即供者组织中的免疫细胞对受者（宿主）的作用，宿主组织抗原对供者免疫细胞来说也是异己物质，逐渐生长起来的供者免疫细胞对受者的"攻击"越来越重，并产生"移植物抗宿主反应"。GVHD的症状包括：发热、肝炎、严重腹泻、骨髓抑制和感染，严重时可并发致死性反应。在双胞胎中GVHD发生率为1-5%，亲属中为36%，非血缘关系为50-70%。不过GVHD虽对患者有威胁，但它具有抗白血病的作用，可减少移植后白血病的复发。在治疗中可采用适当的免疫抑制措施，挽救患者的生命。

6． 捐献骨髓的条件.................................................................................. TOP

骨髓移植最理想的供者是同卵双生子，因为他们之间的遗传物质是完全相同的。他们之间的骨髓移植，效果好，排异反应少，但双胞胎毕竟少见。子女的HLA分型来自于父母，如父亲为A和B，母亲为C和D，那么子女有AC、AD、BC、BD四种分型可能，所以同胞间的HLA相配率?5%，因此患者从同胞中寻找供髓者较容易。然而家庭范围正在缩小，绝大多数的患者还是需要非血缘关系的骨髓捐献者。

适合捐献骨髓的年龄为18-45岁，健康要求如同献血，即不能因捐髓影响捐献者的健康，又不能因接受骨髓而使患者增加新的不利因素，重要的是捐献者必须无可血液传播的传染病：如乙型肝炎、丙乙型肝炎等。

一、 骨髓移植概述

骨髓移植（bone marrow transplantation ,BMT）的实质是造血干细胞移植，干细胞具有能复制并分化为造血和免疫活性细胞的能力。根据干细胞的来源不同可分为自体、同基因（syngeneic）和异基因（allogeneic）BMT。同基因骨髓移植是指同卵孪生同胞间的移植，由于供、受者在遗传学上相同，故与自体骨髓移植一样，不存在免疫不相容的问题。异基因的骨髓移植（allo-BMT）的供髓细胞在遗传上与受者细胞起源不同，与肾、肝、心等器官移植相比，allo-BMT更易发生排斥反应，而一旦供髓植活后又可发生移植物抗宿主病（GVHD），故供、受者间要进行严格的组织配型，受者在移植前必须用免疫抑制剂预处理。

二、 骨髓移植的适应症

allo-BMT可纠正受者造血系统及免疫系统不可逆的严重疾病，目前已在下列疾病中应用并取得满意效果。

1. 遗传性疾病

（1） 免疫缺陷病：严重联合免疫缺陷病（SCID）及Wiskott-Aldrich综合症X-连锁EBV淋巴增殖性疾病。

（2） 先天性贫血：重型地中海贫血、镰状细胞贫血、范科尼贫血。

（3） 代谢障碍病：粘多糖病、脂肪沉积症。

2. 重型再生障碍性贫血（SAA） 原发性或获得性，包括放射病所致骨髓衰竭。

3. 恶性血液病 急性白血病、慢性粒细胞白血病（CML）、骨髓增生异常综合症（MDS）、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。

三、 骨髓移植供者的选择

选择与受者组织相容性配合的供体是保证异体骨髓移植成功的重要前提。

在选择适合的供体时，首先从在兄弟姐妹中选择供髓者；如不成，则在近亲及血缘无关的自愿者中寻找供髓者。在供者选择上首先在同胞中用血清学方法做HLA检查，所得结果相差不大后再做淋巴细胞培养（MLC）来检测D位点并核实HLA配型。即使血清学或分子生物学方法所不能检出的组织相容抗原的差别往往可通过MLC测出。目前已采用分子遗传学技术直接检测HLA基因，如多聚酶链反应（PCR）技术，序列特异性寡核苷酸探针杂交(SSOPA)及限制性片断长度多态性（RFLP）技术，可作为BMT组织配型的重要补充，尤其适用于无关供者组织配型的核实。

四、骨髓移植中HLA配型的重要性及骨髓移植的过程

1.在HLA配型方面，主要进行HLA-A、HLA-B和HLA--DR三对位点的配型，只有两个个体的HLA配型完全相同才能进行造血干细胞移植，否则可能会发生两种情况，一是病人体内的免疫细胞把植入的供体细胞当作"异物"或"入侵者"进行攻击，称为"移植排斥反应"，其结果是移植失败，"造血"不能在病人体内植活。另一种可能是供体的造血细胞在病人体内植活，产生大量的免疫活性细胞，这些细胞"反客为主"把病人的组织和细胞当作"异物"和"入侵者"进行攻击，最容易受攻击的组织和器官是皮肤、肝脏和肠道，发生皮疹、黄疸、转氨酶升高和腹泻不止甚至血便，称为移植物抗宿主病（GVHD），严重者可致命。

2.由于HLA-AB的多样性最明显，一般对志愿者先做HLA-AB的分型，待检索供、受者HLA-AB相配后，再对供者作HLA-DR分型检测，如果供、受者的HLA完全相配，同时供者健康检查合格，就可以着手准备移植手术。用化学药物和放射治疗摧毁患者身上的病变造血细胞后再接受移植。植入方法如同输血，植入的造血干细胞在人体繁植，重建造血和免疫系统，病人逐渐恢复健康。骨髓移植对白血病的有效治愈率可达到65-75％。

五、 国内外应用于骨髓移植的HLA配型技术

1. HLA血清学方法

这种方法出现的比较早，技术比较成熟，主要应用于HLA Ⅰ类抗原（HLA-A、HLA-B）的分型，适用于骨髓移植前大量骨髓捐献者的HLA-AB检索工作。而在HLA-DR类分型中因高质量的定型血清来源困难，存在交叉反应，对抗原特异性确定有出入,而血清学表型的判定还受分离B淋巴细胞的纯度与活力、补体质量等因素的影响，因此导致比较高的分型错误率。

2. HLA复合体微卫星分析技术

在真核细胞中，某些DNA组分在碱基成分上与主要的DNA组分明显不同，且在CsSI梯度离心时能分离为明显的区带，其中含有2～3个碱基的成为微卫星（microsatellite）。在真核细胞常染色体中，微卫星可以不同的间隔和频率重复出现，从而表现为高度多态性。在HLA基因复合体中或其临近区域，这种微卫星重复序列已绘制成图。因此，可应用序列特异性引物，通过PCR扩增，根据产物的长度确定微卫星的多态性。

微卫星分析技术能够迅速准确的识别供、受者间HLA单倍型的异同，且由于它包括HLA复合体的更宽区域，可能比HLA-Ⅰ或Ⅱ类单个座位等位基因的分析更为有效，从而为器官移植（尤其是骨髓移植）时供体的选择提供了重要的参数。

3. MHC区段配型技术

区段配型（block matching）的理论依据为：在MHC复合体长期进化的过程中，由于各MHC基因的内含子并不编码功能蛋白，其所接受的选择压力不大，故相对外显子而言较为稳定，可延续许多世代而不发生改变。研究资料已证实，在一组等位基因中，可能共享某一段内含子序列。从进化和遗传的角度看，这样的一组等位基因是由同一个祖先谱系进化而来，共同享有的内含子序列即为该谱系的特异性标记。因此，不同的MHC等位基因可据此归于不同的谱系，且不同谱系间MHC基因序列的差异明显大于同一谱系内MHC基因序列的差异。

对随机人群应用block matching进行移植配型，其目的是寻找与受者属于同一HLA谱系的供者，以避免移植后出现较强的排斥反应。该技术最大的优点并非在于单个HLA基因的相配，而是着眼于整个HLA单体型基因序列最大程度的相似，其实践应用价值已经在HLA多态性的家系调查和BMT疗效的回顾性分析中得到初步证实。

南方医院临床证明:血癌患者并非都要骨髓移植

化疗可治愈八成血癌儿

一般来说，很多人认为患了白血病就一定要进行骨髓移植。事实并非如此！记者昨天从第一军医大学南方医院儿科获悉，在众多白血病儿童中有八成并不需要移植骨髓就可以被彻底治愈。

昨天，70多名曾在该院儿科治疗的白血病康复患者回到南方医院，交流抗癌经验，其中最小的只有一岁多。看到他们天真烂漫的样子，你怎么也想象不到他们曾经身患血癌。

据南方医院血液科李春富主任介绍，近几年来儿童白血病发病率呈上升趋势，但对这种病的治疗，过去很多人认为必须进行骨髓移植；但临床实践证明，先进的化疗方案才是最有效的解决方法。“造血干细胞移植只是被欧美国家视为第二线治疗措施，仅用于极少数高危或复发的病人，而在那些国家儿童白血病治愈率达到了八成！”经过4年的观察，该院先后收治的急性淋巴细胞性白血病63例中，目前只有2例复发；急性非淋巴细胞性白血病7例，有4例无病存活。

当记者问及病人求医观念需要转变的主要原因时，李春富说：“合理的化疗在国际上已经得到了认可，它可以使治愈率大大提高，增强患者的信心；此外，治疗时间短，副作用较骨髓移植少，医疗费用低等都能减轻病人的痛苦和负担。比如化疗费用约10万，而造骨髓移植治疗费用至少20万元左右。” (记者 林靖峻 实习生 欧实刚 通讯员宁习源)

稿件来源： 羊城晚报

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