msc间充质干细胞（msc间充质干细胞抗衰）

今天我们将提供有关msc间充质干细胞的知识，并解释msc间充质干细胞抗衰。

如何看待影响间充质干细胞疗效的几大因素

MSC的临床研究风风火火开展了许多年，却无法取得可信服的治疗结果。研究者开始冷静反思：具有治疗功能的间充质干细胞为何会临床治疗无效？

间充质干细胞（MSC）是临床应用的明星之一，已经有很多很多报道间充质干细胞尝试治疗多种疾病。这里说的能“治疗”多种疾病，但不代表MSC就是这些疾病的最佳或唯一选择，也不代表MSC能治好这些疾病，只能说有研究者尝试过MSC治疗这些疾病。有些确实就没有效果，有些效果还挺不错。如果没效，那就探讨是否属于适应症，MSC并非包治百病；如果有效，那就探讨如何优化，做到最佳。

影响MSC的疗效，有很多因素，本文主要几个关键影响因素；其他影响因素还包括疾病类型、疾病进程、实施医生的医疗技术、医院整体实力水平等等。

MSC相关的关键影响因素：细胞质量、注射途经、最佳剂量、治疗时机。大概这四个因素。

1，细胞质量

不同厂家生产出来的同一种药物，质量之间存在一些差异，尤其是进口药和国产药相比较，我相信大家都没什么意见。同样的情况也存在不同的干细胞公司。

先来大概定义一下 “细胞质量” 指的是什么？

我认为细胞质量指单位细胞或单个细胞所对应的生物学效力；效力越高，细胞质量越好。那么，什么是生物学效力（Biological Efficacy，也可以缩写为bio-efficacy）？

先来理解什么是效力，英文单词是efficacy，不是effectiveness，effectiveness是指效果。

效力包括强度（strength）和效果（effectiveness）两个因素，即相同强度（一般指浓度）下所取得的效果。因此，我们谈效力的时候，一定是要明确到做具体的事情。效力这个概念广泛用于生物界，包括杀虫剂、药物。这个概念也引用到干细胞领域。比如《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》就提到生物学效力试验用于判断干细胞制剂与治疗相关的生物学有效性。

因此，讨论MSC的细胞质量或生物学效力，就离不开具体的适应症。我们应该在一个适应症范围内谈论这个效力如何如何。比如，MSC同时具有免疫抑制和促进血管再生的功能，分别治疗两大类不同的疾病，那么相对应的就有两个生物学效力指标。

但是，现在的MSC基础和临床研究尚未进入这个细分的领域，这里就笼统的谈一谈细胞质量和哪些因素相关。

有一些参数可以反映间充质干细胞的质量，比如细胞活率、供体特性、克隆形成能力、细胞大小、免疫抑制能力和细胞因子分泌量。这里简要介绍细胞活率和供体特性。

1、细胞活率（cell viability）

这个好理解。就是MSC进入人体之前，MSC针剂里还有多少MSC是活的？在文献中明确提及MSC的细胞活率的情况不多见。不同的临床研究所用的细胞活率有所不同，细胞活率有80%，有85%，有88.2± 6.1%，有90%-97%，有92%，有95%，还有存在70%的情况。不少国外的文章提到的细胞活率低于90%，所以别惯性思维地认为国外的干细胞质量就是好。

活率90%以上的细胞制剂和活率只有70%的细胞制剂，相同的疾病情况下，治疗效果难免会有较大的差异。毕竟，MSC需要活着，而且还要扛过肺部的清除，才能很好地发挥治疗作用。

所以，细胞活率真的很重要！

2、供体特性

供体特性包括 “供体年龄”和“供体的身体状况”。

（1）供体年龄

供体年龄是一个很重要因素，因为来自年轻供体的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潜力和抗氧化能力，而年龄较大的成年来源的MSC具有较低的增殖能力。从年龄上来讲，脐带、脐带血和胎盘应该最具优势，乳牙牙髓次之，而骨髓和脂肪就相对年龄大点了。我个人非常不建议45岁以上的人群作为MSC的供体去抽骨髓和吸脂肪来获取MSC。

年龄越大，在骨髓中的干细胞就越少：刚出生时，骨髓1万个单个核细胞中就有1个是MSC；30岁时，MSC的数量减少到骨髓25万个单个核细胞中才有1个MSC；到80岁时，MSC的数量就更少了，骨髓200万个单个核细胞才有1个MSC。

性别可能对MSC的某些功能有影响。比如有研究显示女性来源的MSC表达更高水平的IFN-γR1和IL-6β，从而具有更强的免疫抑制能力。

那么，不同来源之间的MSC有什么功能特性上的差异？

不同组织来源的MSC具有某些差异性，主要体现在MSC的增殖速度、分泌的细胞因子谱和免疫调节能力。

（2）供体的身体状况

有不少研究证明疾病也会影响自体间充质干细胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓的MSC出现功能异常，包括增殖速度减慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生长因子的数量减少等等病理变化，使得患者自身骨髓MSC不适合用于自己疾病的治疗。

理论上，有可能存在某种先天性基因变异，导致MSC的功能出现缺陷，那么患者出生时的脐带、脐血和胎盘来源的MSC也不适合自体治疗。但是，目前还没见到这样的文章报道，只是理论上存在这种可能性。

是不是所有的患者骨髓MSC都有病变？估计也不是，可能疾病早期，患者骨髓MSC的功能并未受到损伤。

先有疾病，后导致骨髓的MSC出现功能缺陷？还是先出现MSC的功能缺陷，后导致疾病的发生？这是一个很有意思的课题，有待科学家们的努力。

2，注射途径

临床应用的报道很多很多，本文着重讨论临床研究的人体数据，略带动物研究的数据。

动物实验和临床研究中间充质干细胞经不同的注射途经进入体内的分布动力学内容，并根据大量的体内分布数据，提出非著名的比喻性质的论断：米饭能填饱肚子，但是一粒米饭能填饱肚子吗？

期待干细胞临床研究工作者，认真思考这个非著名的论断，好好设计间充质干细胞的临床研究方案。

MSC在人体内分布的研究数据极少，估计是考虑到标记物的安全性问题。

1、静脉注射（全身性输入）

静脉注射是最常用和最简单的途径，并且允许输入大量的MSC。

静脉注射最大的弊端就是肺部能清除超过60%的MSC，造成趋化到损伤部位发挥治疗作用的MSC数量减少。这是为何？肺血管系统的特性，允许直径小于5μm的微粒或细胞完全通过，而阻挡大部分直径超过20μm的微粒或细胞。人脐带来源的MSC细胞直径大部分集中在14-20μm的范围。

人脐血来源的MSC比人骨髓MSC容易通过肺脏，而且年龄越大的供体，其骨髓MSC越容易在小鼠肺部滞留；在肺部滞留的MSC细胞数量，与MSC细胞表面表达的整合素α4和α6密切相关，表达量越高，越不容易在小鼠肺部滞留。但是，如果MSC联合整合素抗体给患者使用，那么需要评估整合素抗体静脉注射所带来的风险。

在两项小型人体临床研究中，使用铟标记的MSC外周静脉输入患者体内，尽管早期在肺部发现了大部分信号，但48小时后大部分信号转移到脾脏和肝脏。MSC静脉输入体内10天后，至少尚有约50%的MSC存留在体内发挥作用，而肺部只有不到5%的滞留量。

因此，我们不能单独依靠动物研究，需要结合临床研究来优化MSC的最佳治疗方案。

有意思的是，给大鼠静脉注射MSC后，96小时后给与检测，低氧环境增加MSC在肺部的滞留，而减少MSC在肝脏、脾脏和肾脏的数量。

以此看来，患者使用MSC时，最好是提高肺部的血氧分压，至少是正常氧气含量的环境里。

2、局部介入注射

局部介入注射，包括联合生物材料的应用（例如用于矫形障碍的骨支架）、用于神经系统疾病的脊髓鞘内注射、用于呼吸系统疾病的气管内注射，都有利于MSC避开肺部的清除。

（1）脊髓鞘内注射

MSC应用的另一个常见输入途经是脊髓鞘内注射。

MSC的脊髓鞘内注射常见于治疗神经病变类疾病，包括中风、脑瘫、自闭症等，并且此技术亦可以应用于大多数儿童（包括早产儿）。

据报道，脐带来源的MSC鞘内注射到8对伴有脑瘫的双胞胎患儿，所有患者间隔3-5天接受4次鞘内注射，每次（1.0-1.5）×10*7个MSC，经治疗6个月后运动功能明显改善。另一临床研究显示异体MSC进行静脉和/或鞘内注射，可以提高脑瘫患儿的肌张力、力量、语言、记忆、认知能力等。

全身麻醉下鞘内注射MSC时，会出现与输注相关的不良反应，发烧和呕吐最常见，甚至出现比较严重的癫痫发作；但所有症状在72小时内自发消退，在6个月的随访期内没有出现进一步的并发症。有推测发烧和呕吐可能与全身麻醉有关。

（2）脑实质内微注射

在MSC治疗脑瘫的临床研究中，研究者评价了鞘内注射联合脑实质微注射MSC治疗脑瘫的可行性和有效性。在这个临床研究中，自体骨髓MSC在体外培养至4-5代，每次注射使用2X107的MSC剂量；所有患者均接受鞘内MSC，但年龄较大或头颅较大的患者（5岁或头围50 cm或更大），先接受2次鞘内注射，再进行立体定向手术接受了脑实质内MSC微注射治疗；所有患者的总运动功能评分均有不同程度的提高，但脑实质内微注射并未带来额外的益处。研究者只是观察到短暂的低温和伤口疼痛，但没有更严重的不良事件。

骨髓MSC在大脑缺血区域周边局部注射治疗中风（发病超过6个月）的临床研究，共18名患者，所有患者不开展康复治疗，经过1年的观察和评价（ESS、NIHSS、mRS和F-M总评分和运动功能评分），各种评分得到改善；但是，所有的患者都出现了不同程度的由于局部注射导致的副作用（经分析和MSC无关），包括头疼、恶心呕吐、抑郁、肌张力增高、疲劳、血糖升高、C反应蛋白升高。

所以，谨慎考虑脑局部微注射MSC这种治疗方式！

（3）气管内注射

早产儿常伴随着支气管肺发育不良（BPD）的风险。一个小规模的临床实验验证MSC干预早产儿BPD的可行性。这9名平均妊娠25.3周的早产儿的平均体重为793克；前3名BPD患儿的MSC剂量为1X10*7/kg，后6名BPD患儿的MSC剂量为2X10*7/kg；治疗7天后，支气管分泌液中的炎症因子浓度明显下降，呼吸严重程度评分（Respiratory Severity Score）改善明显。

发生BPD风险的婴儿通常需要在出生时或出生后不久进行气管插管以进行机械通气和表面活性剂替代治疗，为MSC治疗提供了简便的输入途径。然而，目前的临床实践是在婴儿的医院疗程（通常是几天）中比在历史上（数周至数月）更早地移除气管导管。在这种情况下，MSC的静脉注射可能是气管内输入的可接受的替代方案，因为即使静脉输入MSC，MSC也可能被“捕获”在肺血管系统中。

（4）结合生物支架

干细胞结合生物支架治疗难治性疾病，尤其是神经损伤性疾病，是一个新的治疗手段。关于这方面的详细内容可参考本公众号的文章《盘点：再生医学中干细胞和新材料的研究和应用》和《生物材料：让干细胞再生疗法离现实更近》。

有报道使用自体骨髓MSC联合脱矿骨基质支架，3个月后能实现约50％的骨缺损填充，不适合普遍临床应用。另外，也有研究显示在没有骨支架的情况下实现了79.1％的填充，但使用的MSC在体外经过成骨诱导的培养处理，表明细胞比其支持结构更重要。使用供体骨作为生长刺激因素可能有助于MSC用于颅骨重建。

南京鼓楼医院开展临床研究，MSC结合胶原支架进行子宫内移植，治疗子宫腔黏连，30个月后，26名患者中的10名成功受孕，8名孕妇顺利产下宝宝，1名孕妇怀孕3个月，1名孕妇出现自然流产。

MSC结合生物支架，是一个很好的应用方向，有待更好的研究进展！

3，最佳剂量

MSC的最佳剂量取决于不同的疾病和严重程度以及输入途径。

在MSC的临床研究和应用中，细胞剂量可能属于最无厘头的和最体现不出科学性的一个环节了，即使有一些临床研究涉及剂量爬坡实验，但也不是基于动物实验的基础。

由于MSC和传统药物的特性差异巨大，具体表现至少有2点。①在MSC进入体内后，不符合传统药物典型的分布和代谢模型；传统药物属于被动分布，而MSC具有主动趋化到损伤部位的功能，MSC在健康机体和疾病机体的体内分布也不一样。②传统药物的动物实验需要多次给药维持稳定的血药浓度，而MSC的动物实验常常是单次注射，以至于MSC的临床研究也常常采取1次注射的方案。实际上，MSC的单次注射并不能取得良好的稳定的长期的治疗效果，即使短期内有明显改善。

对于某种疾病，在临床前的研究中，动物实验并没有充分证明MSC起效的最低剂量和最大饱和剂量，而且不同实验室的细胞剂量存在差异。不同实验室的培养系统、MSC的来源属性等因素，常常导致MSC的质量存在差异，直接影响了MSC的动物实验和临床研究的结果（见下图）。因此，MSC的临床前研究的数据并不能很好地指导临床研究的方案确定。

在目前的临床研究中，MSC的使用剂量范围非常大，每名患者使用的MSC细胞数从四千多个MSC到上亿个MSC不等。

局部介入的治疗方式，最低的剂量出现在MSC治疗股骨头坏死的临床案例中，韩国和法国各一项临床研究用量为4500多个MSC。介入治疗最高的剂量出现在中国的一项临床研究，为MSC治疗糖尿病肢体大疱病，细胞用量为8.6亿；第二高剂量为2亿个MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超过1亿的临床研究还有：1.2亿MSC治疗克隆氏病肠瘘、1亿MSC关节腔注射治疗膝骨关节炎的、1亿MSC治疗缺血性心肌病。

静脉输入的细胞剂量相对比较稳定，常常采用每公斤体重数百万级的MSC，即（1-10）x10*6/kg。静脉输入最高的剂量为与造血干细胞造血干细胞共移植的10x10*6/kg，按照60公斤的体重，那也是需要6亿个MSC了；还有治疗GVHD的8x10*6/kg。静脉输入最低的剂量出现在MSC和造血干细胞共移植的临床实验中，为0.3x10*5/kg。

2009年Prochymal（骨髓MSC）治疗难治性GVHD的3期临床试验的失败，是MSC临床应用的一个灾难性事件，几乎否定了MSC的临床疗效。Prochymal来源于健康人的骨髓，而MSC本身具有很强的免疫抑制能力，然而，为何Prochymal却在3期临床试验中因疗效不能明显优于对照组？

当时Prochymal的适应症为激素抵抗性难治性GVHD，本身这个适应症就是非常棘手，如果Prochymal不优化治疗方案，尤其是剂量方面突破常规思维，那么失败在所难免。

后来提高MSC细胞剂量到5x10*6/kg和8x10*6/kg，治疗激素抵抗性难治性GVHD的效果优于2009年之前的疗效，使得英国和欧盟的治疗指南推荐MSC作为治疗2-4级急性GVHD的三线治疗药物。但是Prochymal依然未得到美国FDA的认可。有意思的是，2016年有一篇Meta分析的文章提出 “剂量”这个因素并未影响MSC治疗急性GvHD患者的生存率。

虽然有专家认为5x10*6/kg和8x10*6/kg为高剂量，但是目前尚未对何种剂量定义为“高剂量”进行讨论和证明。如果把MSC看作为“药品”，那么肯定存在一个范围，在这个范围内，剂量越高效果越好；然后达到一个饱和剂量后，继续提高细胞剂量，并不能带来更多的疗效，反而可能带来一些不良反应。

文献分析标准：①临床研究文章来源于pubmed和clinicaltrials；②只分析临床研究中是用“间充质干细胞（MSC）”的文章，不采用骨髓或脐带“单个核细胞（MNC）”的文章。

4，治疗的时机

MSC输入的时间也很重要：MSC应该是预防还是治疗？

疑难重症的治疗中，MSC被寄予厚望；但这些疑难重症的疾病模型难于模拟临床实际情况。动物实验中，经常是刚刚注射完诱导疾病建立模型的药物后，就立即给与MSC治疗。比如MSC治疗急性肝衰竭的猪实验，在注射诱导疾病的药物2小时内给与MSC经肝门静脉介入治疗，效果非常显著；还有小鼠实验，用四氯化碳诱导急性肝衰竭，24小时内即刻给与MSC脾内注射治疗。

在临床研究中，也存在疾病尚未出现时给与MSC治疗的情况。MSC和造血干细胞共移植最为常见，MSC能减少造血干细胞移植后出现排异反应（GVHD）和增加造血干细胞移植的存活率，非常适合异体造血干细胞移植（骨髓移植）中配型达不到6个位点配对的情况。这时候，MSC起到辅助治疗的角色，为造血干细胞移植治疗保驾护航。

MSC促进糖尿病足的愈合，而且溃疡面的愈合并不伴随着疤痕组织的增生，这提示MSC能抑制疤痕组织增生，不仅适用于皮肤创伤的治疗（包括整形外科），还适用于开创性手术预防术后疤痕增生，比如最常见的腹腔术后肠粘连。需要注意的是，MSC的应用时机，因为MSC并不能消除疤痕组织，只是预防疤痕组织的出现。

细胞类药物和传统化学药物非常不同的一点，那就是细胞是活的，而化学药物是死的。MSC作为活的细胞，进入到机体，必定会与机体内的微环境相互作用。微环境有利于MSC更好地发挥治疗作用，还是限制了MSC的治疗功能？本公众号的《如何看待微环境对间充质干细胞治疗的影响？》一文对这些问题进行了深入探讨和分析。

在这里简而述之，那就是在病理状态下，缺血缺氧微环境有利于MSC分泌更多的生长因子，而且炎症因子（TNF-α和IL-1β）能促进MSC分泌细胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但是总体来讲，炎症环境对MSC的影响是弊大于利。因为炎症因子同样能导致MSC死亡，炎症环境还能提高MSC的HLA-DR（MHC II类抗原）抗原的表达，增强了MSC的免疫原性，被免疫细胞所识别，加速了MSC的清除。

国内的一项MSC治疗肝衰竭的临床研究中发现，肝衰竭体内过激炎症反应的环境抑制了MSC的活性，限制其治疗肝衰竭的疗效；相反，较低的体内炎症环境有益于MSC定植、存活和肝细胞再生。国内的另一项MSC治疗类风湿性关节炎的临床研究，研究者先给患者注射剂鹿瓜多肽、丹参酮Ⅱa前期干预治疗7天，再给与MSC治疗；和单独的MSC治疗组相比，鹿瓜多肽和丹参酮Ⅱa前期干预后再联合MSC治疗，具有更显著的治疗效果，包括降低炎性细胞因子、调节免疫、改善微循环和病损组织的修复[4]。

又比如，国外的多中心临床研究，在用骨髓MSC治疗类固醇无效的儿童GvHD的临床试验中，在疾病病程早期（开始类固醇治疗后5-12天）使用MSC治疗比较晚期治疗（开始类固醇治疗后13-85天）的疗效更好（完全有效率78％对52％）。

MSC也被应用于肾脏器官移植的临床研究中，发现在移植前给与MSC输入治疗，有利于减少器官移植后出现的排异反应，促进器官移植的成活率和恢复器官的功能。当然，在肝脏移植后出现免疫排异反应，MSC也是可以发挥免疫抑制作用。

这些临床研究的结果给我们一个很明显的提示，那就是MSC的治疗时机非常重要，甚至会影响到治疗效果，虽然研究治疗时机对疗效影响的临床研究极少。

随着疾病从发病到急性发展到慢性阶段，临床过程中可能存在一个时间窗，适合MSC发挥最佳的治疗功能。

更重要的是，不应该期待MSC单独治疗就能发挥良好的治疗效果，疑难重症都需要综合治疗。那么，MSC是主力发挥治疗作用还是辅助治疗？这很可能取决于具体的疾病。比如造血干细胞治疗血液肿瘤，造血干细胞是主角，MSC是辅助治疗；器官移植，MSC也是辅助治疗。免疫排异反应（包括GVHD和器官移植的排异反应）的治疗中，MSC就是主角，发挥主力治疗作用。

5，小结

MSC具有多重功能，比如有免疫抑制功能、促进机体组织器官的修复功能、促进血管新生/再生、支持造血干细胞的增殖和分化等，因而MSC的临床适应症比较广。

甚至有大鼠实验发现MSC能增强机体抵抗细菌的感染和促进细菌的清除。一项MSC治疗难治性艾滋病的临床研究显示MSC能增强抗HIV病毒药的效果。因此，MSC治疗难治性细菌和病毒感染方面，也是一个有意思的研究领域。

MSC还能给我们带来什么样的惊喜？

因此，MSC治疗的核心问题不是“MSCs治疗有效吗？”而是：“我们如何优化MSC疗法的疗效，同时避免不良反应？

MSC主要功能包括哪些

自从1995年的第一个临床研究以来，间充质干细胞（MSC）的功能逐渐得到深入和全面的认识，各国专家学者迅速开展临床研究和临床试验，试图抢占MSC治疗领域的制高点。有观点认为全球范围内到2020年干细胞产业市场规模将达到千亿美元以上，因此，全球包括美日韩在内的各国都在如火如荼地开展MSC临床相关研究，奋力争取在这巨大的干细胞市场瓜分最大一块的蛋糕。我国的MSC临床研究曾经也是走在世界的前沿，但是由于政策受限等多种原因，导致MSC临床研究方面远远落后于世界的一流水平。

MSC具有多种功能，比如分泌多种细胞因子、支持造血、强大的免疫调节能力、促进组织器官自我修复能力等，能有效治疗多种疑难杂症。本文统计分析在clinicaltrials登记注册的临床试验，并结合已经发表的临床文章，对MSC临床治疗的有效性进行综合分析。

一、整体分析

在全球范围内，共在clinicaltrials登记注册超过600个临床项目（截止于2015年），遍布五大洲（亚洲、欧洲、大洋洲、非洲、美洲）（图1），其中东亚以189个项目独占鳌头，但是考虑中国目前的政策，估计很多项目都属于停顿状态，因此欧盟（157个项目）和美国（135个项目）更值得期待。

登记注册的临床试验逐渐增加，在超过600项的临床试验中，以I和II期临床试验为主，重点评价MSC临床应用的安全性和初步有效性（图2A和2B）。绝大部分的研究项目的状态很明确，只有20%左右的项目无法从clinicaltrials网站查询到目前状态（图2C）。依然处于开发状态的项目有389项，关闭的项目有287项（图2D）；在已经结题的137项中，只有36个项目的结果能发表专业文章（图2E）。

从目前的已经发表的专业文章分析，MSC治疗的病种涉及心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、免疫系统疾病、造血系统疾病、神经系统疾病，还有运动医学等（图3）。

二、系统疾病分析

1，心脑血管疾病

MSC能分泌丰富的促血管新生的生长因子，不仅能促进内皮细胞形成管状结构，而且能稳定这种新生的血管并促进成熟，抑制损伤细胞的凋亡，这些功能特性有利于MSC在心脑血管疾病方面的治疗。一个II期临床试验显示，通过股动脉两次（相隔45天）输入自体骨髓细胞（混合细胞，包括造血干细胞和间充质干细胞）改善下肢缺陷的血液灌注，减低严重的下肢缺血的截肢率[1]。I-II期随机对照双盲多中心临床试验，观察和评价异体骨髓MSC（2x106细胞/kg）缺血区肌肉注射治疗严重的肢体缺血，治疗6个月后，治疗组和对照组的IFN-γ、IL-1和TNF-α没有明显的差异，但是治疗组患者缺血肢体的疼痛减轻，缺血区远端的血供恢复良好[2]。

骨髓MSC在大脑缺血区域周边局部注射治疗中风（发病超过6个月）的临床研究，共18名患者，所有患者不开展康复治疗，经过1年的观察和评价（ESS、NIHSS、mRS和F-M总评分和运动功能评分），各种评分得到改善；但是，所有的患者都出现了不同程度的由于局部注射导致的副作用（经分析和MSC无关），包括头疼、恶心呕吐、抑郁、肌张力增高、疲劳、血糖升高、C反应蛋白升高[3]。另一个涉及12例中风病人（发病后36-133天）的非盲临床试验发现BM-MSC静脉注射治疗中风一周后，NIHSS评分明显改善，而且缺陷区的面积缩小20%；静脉注射BM-MSC的患者并没出现上述脑内局部注射所出现的副作用[4]。

心肌缺血区域给予自体骨髓MSC局部注射，首先逆转缺血区域的心肌重构，继而提高缺血区域的心肌功能[5-7]。I-II期多中心随机安慰剂对照双盲临床试验，自体骨髓MSC局部注射治疗慢性缺血性心肌病，一年后的缺血区面积缩小，6分钟走路距离增加，但左心室射血分数并没有改善；同时证明骨髓MSC治疗组的治疗效果优于骨髓单个核细胞（BM-MNC或BMC）治疗组[7]。一个多中心临床试验以左心室射血分数为主要评价指标，观察到自体骨髓MSC冠脉内注射治疗急性心肌梗塞患者（急性心梗发作后1个月给予自体骨髓间充质干细胞单次治疗），6个月后单光子发射计算机断层扫描（SPECT）显示左心室射血分数明显改善（和对照组相比较），但是其他指标改善不明显[8]。

另一项随机双盲安慰剂对照的临床试验，异体骨髓MSC外周静脉单次注射治疗急性心肌梗塞，短期内显著提高患者的射血分数，减少室性心动过速，减少左心室收缩末期容积；虽然骨髓间充质干细胞治疗组6个月时候的超声心动图射血分数和安慰剂组没有差异，但是治疗组的左心室射血分数在3个月和6个月时候显著高于安慰剂组[9]。

在我国开展的一个多中心双盲对照临床试验，异体脐带MSC单次冠脉内注射治疗急性心肌梗塞，治疗组4个月后的心功能和缺陷区域的血流灌注明显优于对照组，18个月后的左室射血分数高于对照组，左心室收缩末期容积减少[10]。甚至心脏搭桥手术后配合自体骨髓MSC心脏缺血区局部注射治疗，除了缩小疤痕面积、增加左心室射血分数，同时缺血区的侧支循环血管血流增加，心脏功能的得到一定程度的恢复[11]。

不少研究显示骨髓MSC治疗心脏疾病在改善心脏某一功能方面有显著的改善，但是这种单次注射治疗效果只能维持几个月[7, 12-15]。

2，肝脏疾病

骨髓干细胞治疗肝硬化，虽然能短期改善肝功能，但长期效果欠佳[16-18]。而且，骨髓干细胞包含了造血干细胞和间充质干细胞，以及少量的其他干/祖细胞，因此很难评价骨髓干细胞改善肝功能是通过哪类干细胞起作用的。

2009年瑞典报道了自体骨髓MSC治疗肝硬化的I-II期临床试验结果，进一步证明了骨髓MSC治疗能降低终末期肝病评分（End-StageLiver Disease Score），改善肝功能，降低转氨酶和胆红素，而且没发现不良反应[19]。

2011年中山大学第三附属医学院报道了自体骨髓MSC治疗乙肝肝衰竭的大样本临床研究，MSC治疗（单次剂量、肝脏介入治疗）后短期（一个月）效果明显，肝功能改善，MELD评分降低，但是治疗组和对照组的长期生存率（约50%）没有差异，肝癌的发生率也没有差异[20]。

2012年北京302医院报道了异体脐带MSC外周静脉输入治疗乙肝肝衰竭（慢加急）的临床研究结果，按照0.5x106/kg的细胞数，每4周治疗一次，治疗3次；和对照组相比，治疗组肝功能改善明显，MELD评分降低，而且长期生存率提高到约70%（对照组为40%）。

2015年成都军区总医院报道了异体脐带MSC治疗肝硬化（终末期肝病）临床研究的结果，肝动脉局部注射单次治疗，3x107/人的细胞数，治疗半年后，肝功能得到改善，MELD评分轻微下降（从8.49将至7.57），但没提及患者总体的生存率[21]。

3，免疫性疾病

基于MSC强大的免疫调节能力，MSC最早用于与造血干细胞共移植以及治疗异体造血干细胞移植后发生的激素耐受性急性移植物抗宿主病（GVHD）。MSC（1-5x106/kg剂量）和造血干细胞共移植治疗白血病的多中心I期临床研究结果表明，MSC输注不产生明显副作用，并对病人的恢复有一定效果，但是作者明确提出依然需要深入研究MSC的最佳剂量和治疗频率[22]。MSC促进造血干细胞移植II期临床试验研究中，未发现任何短期及长期毒性，治疗组与对照组2级急性移植物抗宿主病累计发生率分别为51.8%和38.9%，慢性移植物抗宿主病发生率为51.4%和74.1%；两年后，治疗组及对照组病人存活率分别为69.7%和64.3% [23]。这些结果再一次证明，MSC和造血干细胞共移植治疗，需要优化治疗方案，重点是MSC的剂量和治疗频率。

LeBlanc等率先开展MSC治疗严重肝、肠急性GVHD的临床研究，肝、肠临床指标很快恢复；一旦终止环胞素A治疗，患者GVHD复发，但二次输注MSC仍然有效[24]。其后，Le Blanc等进行的MSC治疗GVHD的II期临床试验表明，激素耐受性急性GVHD患者对MSC治疗依然敏感，临床症状减轻，生存期延长，并且没有明显的毒副作用[25]。MSC有效治疗GVHD的效果同样出现在儿童患者身上，而且表现出很好的耐受性和安全性[26]。

MSC有强大的免疫调节作用，减少自身免疫性炎症的活性，刺激肠黏膜的修复过程，有利于促进肠道溃疡性病变的修复。异体骨髓MSC治疗难治性克罗恩病（Crhon’s disease）的II期临床试验，2x106MSC/kg，每周一次，连续4次，42天后，患者的平均CDAI评分从370下降到203，而且生活质量持续得到提高[27]。MSCs可作为治疗溃疡性结肠炎的一个新的研究方向。

脐带MSC治疗重症难治性系统性红斑狼疮（SLE），选择16位难治性或重症SLE患者进行脐带MSC输入治疗；结果发现所有患者均有明显恢复，SLE疾病活动性评分得到明显改变，并伴随外周血Treg细胞增加，以及Th1和Th2之间相关细胞因子平衡重建，证明MSC可改善SLE病情活动，并减少炎性因子[28]。同样的机理出现在类风湿性关节炎（RA）疾病的治疗，脐带MSC通过调整患者整个机体的免疫系统，增加外周血Treg细胞的含量，减少远端关节的炎症浸润，从而明显改善远端关节的活动度，极大提高了RA患者的生活质量[29]。

MSC的免疫调节功能在多发性硬化症（MS）和肌萎缩性侧束硬化症（ALS）方面具有一定的治疗作用。一个I-II期临床试验，对15名MS患者及19名ALS患者进行鞘内或静脉内自体骨髓MSC输注治疗，治疗六个月后，ALS症患者平均ALSFRS下降不明显，但MSC患者的平均EDSS评分从6.7下降到5.9；MS患者和ALS患者的外周血Treg细胞均有一定程度的升高[30]。另一个多中心II期临床试验也证明自体骨髓MSC一定程度上改善MS患者的病情[31]。

4，其他系统疾病

异体骨髓MSC治疗严重的慢性阻塞性肺疾病（COPD）的临床试验，设计安慰剂对照组，随机入组，每个月治疗一次，治疗4次，1x108细胞/人，短期内肺功能有所改善，但是2年后治疗组和对照组的肺功能检测（PFT）和生活质量指数没有显著性差别，但是治疗组患者的C反应蛋白明显下降[32]。

MSC治疗I型糖尿病的一个随机对照临床研究表明，自体骨髓MSC（2.1-3.6x106细胞/kg）单次注射，能保护和维持胰腺β细胞的残存功能，而对照组的胰腺β细胞逐渐进一步破坏，但是MSC不能代替降糖药[33]。

自体脂肪MSC局部关节腔注射治疗骨关节炎（I-II期临床试验），1x108的剂量能减轻关节局部炎症，减少疼痛，提高膝关节功能，同时促进关节软骨的再生；6个月后，WOMAC评分下降，KSS膝关节评分和KSS功能评分显著性提高[34]。

自体骨髓MSC治疗慢性脊髓损伤的I期临床试验，MSC在脊髓损伤局部单次注射，6个月后所有患者的皮肤触感得到提高，改善神经功能和减少损伤部位的面积；根据美国脊髓损伤协会（ASIA）的损伤分级，患者治疗后从A级下降到B或C级[35]。

一个小样本（6名患者）的I期临床试验，自体骨髓MSC治疗肾移植后持续轻微排斥反应的患者，1-2x106MSC/kg，治疗2次，相隔1周时间；治疗3个月后，虽然患者的整体免疫系统受抑制状态没有明显改变，但是患者血液IFN-γ浓度下降，而且能消除肾小管炎，抑制肾间质的纤维化[36]。另一大样本（159名患者）随机对照的临床研究发现自体骨髓MSC肾移植患者，治疗组患者均没有出现激素抵抗现象，而且肾功能恢复速度快；观察1年时间，治疗组患者出现感染的风险远低于对照组[37]。

一名68岁难治性严重再生障碍性贫血患者（不符合造血干细胞移植的要求），先输入环磷酰胺预处理，第二天静脉注射异体骨髓MSC（2x106细胞/kg）治疗，三周后，给予第二次MSC治疗（6x106细胞/kg），虽然55天后患者血象改善不明显，死于真菌感染，但是患者骨髓的骨内膜中发现输入的异体MSC，而且骨髓腔内自身的MSC的数量增加[38]。

支气管内注射异体脐带血MSC治疗早产儿支气管肺发育不良症（BPD）的I期临床试验，IL-6、IL-8、MMP-9、TNF-α、TGF-β1在治疗7天后明显下降，整体病情减轻。异体脐血单个核细胞（MNC）联合异体脐带MSC治疗儿童自闭症患者，疗效由于单独脐血单个核细胞治疗组和对照组，患者社会学行为改善比较明显，CARS评分、ABC评分和CGI评估都得到改善[39]，而且脑脊液中的HGF、BDNF和NGF含量升高[40]。

上面罗列的MSC临床研究/临床试验的结果表明，MSC能治疗多种疾病，尤其是疑难杂症（不局限于上述的病种），但这只是有效性的初步研究，尚未明确其治疗疾病的最佳治疗方案，治疗机理还需更多的探讨。

Osiris公司夭折美国本土市场，说明MSC要作为药品上市，还需要做更多的工作，包括其治疗方案还需深入优化，并通过提高MSC本身的细胞质量，从而进一步提高疗效。

尽管目前MSC的临床应用面临着各种困难，但是MSC治疗的有效性犹如大海中的一颗光芒四射的夜明珠，指引着正确的航向。

什么是MJ间充值干细胞疗程？

您好：

间充质干细胞

间充质干细胞(MSC)是一类早期未分化细胞，具有自我更新、自我复制、无限增殖及多向分化潜能等特点，可通过分泌细胞因子，减少炎症、减少组织细胞凋亡、促进内源性组织器官的干祖细胞增殖及进行免疫调节，从而作为种子细胞达到修复组织器官的效果。连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，医学界称为“万用细胞”。

间充质干细胞疾病治疗基础

①多向分化：具有强大的增殖能力和多向分化潜能；

②免疫调节：免疫原性低，有免疫调节功能，使用不引起免疫排斥反应，且可抑制排斥反应；

③数量丰富：各组织中含量丰富，易于采集。

④繁殖力强：经体外培养可达10亿个，供多次使用。

⑤安全可靠：基因稳定，不易突变，多次传代扩增后仍具有干细胞特性。

⑥适用面广：适用范围广泛，几乎可用于治疗所有的组织损伤、衰老及退行性病变。

间充质干细胞应用人体

①细胞分化为功能性细胞，代替衰退、损伤的功能性细胞；

②启动再生相关基因的顺序表达，使组织器官的内源性衰退、损伤修复启动；

③外源性细胞进入体内，分泌多种生长营养因子，改善组织器官内部微环境；

④免疫调节作用可减轻了局部组织器官的炎性反应；

⑤激活提升免疫细胞质量，消除预防隐性疾病

⑥可分化骨骼肌肉细胞，使脂肪分布均匀，肌肉结实，筋骨柔软；

⑦促进胶原蛋白生成，细胞分泌的多种生长因子，有效调节内分泌系统及荷尔蒙系统。

间充质干细胞治疗适应症

①血液系统疾病：主要是白血病，是临床应用较早也较为成熟的领域；

②神经系统疾病：如帕金森氏综合征、老年痴呆症、外伤性脑损伤、脊髓损伤、运动神经元病等；

③实质器官损伤或病变：如肝硬化及其并发症、肺及其他组织纤维化等；

④免疫系统疾病：主要是利用干细胞的免疫调控作用，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等；

⑤心血管系统疾病：如心肌梗塞、血管病变、缺血性心脏病等；

⑥代谢性疾病：如糖尿病及其并发症等；

⑦骨关节疾病：如骨关节炎，股骨头坏死等；

⑧生殖系统疾病：如卵巢早衰、内分泌失调等

⑨其他领域，如角膜干细胞治疗眼部疾病、干细胞抗衰老等。

间充质干细胞美容保健功效

改善神经系统功能，改变精神面貌

修复肝肾、生殖系统功能，提升男性性功能

平衡女性内分泌、预防妇科疾病

调节运动系统功能，增强机体活力

改善消化系统功能，提升肠胃功能

净化排毒，祛皱美白，使皮肤年轻化

疾病预防，综合治疗

什么是间充质干细胞，有什么作用？

人类造血干细胞首先出现于胚龄第2～3周的卵黄囊，在胚胎早期（第2～3月）迁至肝、脾，第5个月又从肝、脾迁至骨髓。在胚胎末期一直到出生后，骨髓成为造血干细胞的主要来源。 间充质干细胞(MSCs)是属于中胚层的一类多能干细胞，主要存在于结缔组织和器官间质中，以骨髓组织中含量最为丰富，由于骨髓是其主要来源，因此统称为骨髓间充质干细胞。 哎，百度百科上也讲不清楚。上面的是那里摘来的。个人认为既然有两个名字，而又各有其定义，那基本上就是不同的了，可以从来源、作用、分化角度区别它们。 建议你找本辞海或者细胞方面的书查查——如果有兴趣的话。

回输msc是什么意思

请问您问MSC是什么意思吗？是一种属于中胚层的多能干细胞。

间充质干细胞，简称MSC，是一种属于中胚层的多能干细胞，主要存在于结缔组织和间质器官，包括骨髓、胎盘、脐带、脂肪、粘膜等。

间充质干细胞（MSC）是干细胞界的“万能细胞”，能够通过多向分化和旁分泌机制。

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