肝细胞移植（肝细胞移植是什么病）

请仔细阅读我们提供的内容，因为我们试图帮助你理解肝细胞移植和肝细胞移植是什么病之间的关系。

肝硬化,肝衰竭做肝细胞移植有效果吗

你好，一般可以做肝脏移植。希望我的回答对你有帮助，谢谢。。。

Crigler-Najjar综合征

Crigler-Najjar综合征

Authors:

Namita Roy-Chowdhury, PhD, FAASLD

Jayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP, AGAF, FAASLD

Section Editors:

Elizabeth B Rand, MD

Keith D Lindor, MD

Deputy Editor:

Shilpa Grover, MD, MPH, AGAF

Contributor Disclosures

我们的所有专题都会依据新发表的证据和 同行评议过程 而更新。

文献评审有效期至： 2020-12. | 专题最后更新日期： 2020-10-30.

引言胆红素肝脏代谢由4个不同但相互关联的过程组成( 图 1 )。(参见 “胆红素代谢” )

从循环中摄取

细胞内存储

与 葡萄 糖醛酸结合

胆汁排泄

在健康人中，约96%的血清胆红素是非结合胆红素。上述任何1个或多个过程异常均可导致高胆红素血症，可表现为单纯非结合胆红素升高，也可表现为非结合胆红素和结合胆红素均升高。肝炎、肝硬化等复杂临床疾病可影响多个过程，导致非结合胆红素和结合胆红素都蓄积。在这些情况下，血浆中结合胆红素的比例升高。而单纯非结合胆红素升高的原因可能是胆红素生成过多(如溶血)但无肝脏病变，也可能是明确影响胆红素摄取或 葡萄 糖醛酸化的遗传性或获得性疾病。(参见 “黄疸或无症状高胆红素血症的分类和病因” )

非结合型高胆红素血症最常见的病因包括胆红素生成过多、Gilbert综合征和新生儿黄疸。本文将讨论罕见遗传性Crigler-Najjar综合征所致的非结合型高胆红素血症。其他疾病，以及黄疸患者的诊断评估详见其他专题。(见相关专题)。

分类Crigler-Najjar综合征，也称伴 葡萄 糖醛酸基转移酶缺乏的先天性非溶血性黄疸，是一种罕见的常染色体隐性胆红素代谢疾病。根据严重程度，分为2种类型：Ⅰ型和Ⅱ型( 表 1 )。

Ⅰ型：胆红素脑病(核黄疸)引起重度黄疸和神经功能缺损，可导致永久性神经系统后遗症。

Ⅱ型：血清胆红素浓度较低，患者可存活到成年，且无神经功能缺损。

Ⅰ型1952年Crigler和Najjar在3个家庭的6例婴儿中报道了Ⅰ型Crigler-Najjar综合征[ 1 ]。这6例婴儿在出生后几日内出现重度持久性非结合型高胆红素血症，但没有任何溶血证据。其中5例婴儿在出生后15个月内死于核黄疸。另1例在15岁前未发生神经系统疾病，但15岁时，突然发生核黄疸，并在6个月后死亡[ 2 ]。这种综合征在所有种族中都有发生，且某些患者与血亲联姻有关[ 2,3 ]。

分子缺陷 — Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的表型可由胆红素-尿苷二磷酸 葡萄 糖醛酸基转移酶(uridine-diphosphate glucuronosyltransferase, UGT；UGT1A1)基因编码序列的多种改变引起；该基因控制胆红素结合( 图 2 ) 4-6 。这些突变导致生成异常 蛋白质 ，从而导致肝脏胆红素-UGT(UGT1A1)活性完全丧失或活性非常低( 表 1 )[ 7 ]。这不同于Gilbert综合征，Gilbert综合征的基因缺陷位于启动子区域，而不是该基因本身；因此，正常蛋白质的生成数量减少，但蛋白质本身并无异常[ 8 ]。(参见 “Gilbert综合征与胆红素生成过多所致非结合型高胆红素血症” )

UGT基因存在多种亚型，其中只有UGT1A1(胆红素-UGT1)对人体内胆红素结合有显著作用[ 9 ]。UGT1A1基因发生的缺失、插入、错义突变或提前终止密码子，可位于构成UGT1A1 mRNA的5个外显子中的任何一个( 图 2 )[ 10,11 ]。位于外显子1的基因变异仅影响胆红素-UGT亚型(UGT1A1)的活性；而位于外显子2-5的突变影响UGT1A基因座表达的所有亚型。

由于一般人群中Gilbert型启动子的出现频率较高(51%的西方人至少有1个Gilbert型等位基因)，一些Crigler-Najjar综合征致病突变的杂合携带者还在其正常等位基因中携带Gilbert型启动子。这种联合缺陷可导致重度高胆红素血症，因为正常等位基因的活性约降至正常水平的30%[ 12,13 ]。这可解释以下现象：Ⅰ型和Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者的家庭成员中均常见中等水平的高胆红素血症。

1938年首次报道了Crigler-Najjar综合征Gunn大鼠模型，为研究胆红素代谢和该病的治疗药物提供了理想模型。Gunn大鼠出现非溶血性非结合型高胆红素血症，呈常染色体隐性遗传；杂合大鼠未出现黄疸[ 14 ]。该病由共同区域外显子4中单个鸟苷残基缺失引起。血清胆红素均为非结合胆红素，因此尿胆红素阴性，胆汁中也没有结合胆红素[ 15 ]。肝组织学检查结果正常[ 16 ]。

临床表现和诊断 — 在出生后几日内发生间接(非结合)胆红素所致持续性黄疸的婴儿，应怀疑为Ⅰ型Crigler-Najjar综合征。这些患儿的其他肝功能检查结果正常，可能存在由核黄疸引起的神经系统症状。偶有患者在青春期出现晚发型核黄疸[ 2,17 ]。(参见 “新生儿非结合高胆红素血症的发病机制和病因” )

Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的特征为单纯非结合型高胆红素血症，血清胆红素通常介于20-25mg/dL，但也可能高达50mg/dL( 表 1 )[ 1,18 ]。粪便颜色正常，但由于胆红素的结合显著降低，粪便中尿胆素原排泄减少 1-3,18-22 。胆红素生成速度、骨髓形态，以及红细胞形态和寿命均正常[ 23 ]。光学显微镜和电子显微镜下组织病理学表现无特异性[ 24 ]。

尽管其他疾病也可导致新生儿非结合型高胆红素血症，但根据高胆红素血症的程度及其持续时间可区分开。(参见 “足月儿和晚期早产儿非结合型高胆红素血症的治疗” )

单纯溶血性疾病不会使血清胆红素浓度超过6-8mg/dL。

生理性黄疸是在东亚人中更常见的新生儿血清胆红素短暂性升高，通常在出生后10日内消退。足月新生儿的血清胆红素浓度通常低于6mg/dL，早产新生儿为10-12mg/dL[ 25 ]。其中部分患者的黄疸可能是由UGT1A1基因结构区的突变导致[ 26 ]。

母乳性黄疸(母乳喂养的新生儿中非结合型高胆红素血症)与新生儿黄疸类似，但前者的血清胆红素水平更高(如不治疗，最高达30mg/dL)且持续时间较长。血清胆红素浓度通常在出生后2周内达到峰值，维持升高水平4-10日，然后在出生后3-12周内降至正常[ 27,28 ]。(参见 “新生儿非结合高胆红素血症的发病机制和病因” )

与Ⅱ型的区别 — Ⅰ型与Ⅱ型Crigler-Najjar综合征更难区分。一般来说，Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的血清胆红素浓度较低，但可能与Ⅰ型有重叠，尤其是有基础溶血的情况下( 表 1 )。因此，Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的鉴别诊断包括伴或不伴溶血的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征。

应用 苯巴比妥 有助于区分这些疾病。多数Ⅱ型患者应用苯巴比妥(60-120mg，持续14日)可降低血清胆红素浓度，但该药对Ⅰ型患者无效[ 19 ]。

Ⅰ型与Ⅱ型疾病的另一不同之处在于胆汁中有无葡糖醛酸胆红素。UGT1A1活性极低或无活性的Ⅰ型患者胆汁中不存在或仅有微量结合胆红素，而Ⅱ型患者的胆汁中可检测到大量结合胆红素，不过单结合胆红素的比例大幅增加( 表 1 )。因此，可使用经口放置的十二指肠导管或上消化道内镜从十二指肠采集胆汁进行色谱分析，来区分Ⅰ型与Ⅱ型。

从外周血白细胞、颊黏膜刮取物或其他组织中提取的DNA可用于在患者和杂合携带者中进行基因诊断。此外，我们发现绒毛膜绒毛样本或羊膜细胞的基因分析可在产前识别Ⅰ型Crigler-Najjar综合征基因型[ 29 ]。

治疗 — 在应用光照疗法和血浆置换降低血清胆红素浓度之前，几乎所有Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者均在出生后18个月内死于核黄疸[ 1,30 ]。接受这些治疗的患者大多能存活到青春期之后，且没有明显的脑损伤，但随后仍会死于核黄疸[ 18,20,31,32 ]。治疗失败的原因之一是皮肤变厚，导致光照疗法效果变差[ 32 ]。肝移植可使患者长期存活，是目前唯一的治愈性疗法[ 32,33 ]。

1996年发表的一项多中心调查评估了57例Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者的治疗和结局[ 32 ]，结果如下：

15例(26%)发生脑损伤；

5例死亡，10例存活但有一定程度的智力障碍或身体残疾；

21例(37%)患者在平均年龄为9.1±6.9岁时接受了肝移植；7例患者在移植时有一定程度的脑损伤，其中2例神经功能改善。

光照疗法 — 光照疗法将一部分胆红素Ⅸ-α-ZZ转化为几何异构体和结构异构体，然后它们从胆汁中排出，该过程不需要以胆红素结合为先决条件 34 。该疗法需要每日暴露于140w荧光灯组12小时，并需要使用遮蔽眼睛的设备[ 32,35 ]。

光照疗法广泛用于治疗新生儿高胆红素血症[ 36 ]。较大儿童和成人应用该疗法的经验有限。在青春期，由于皮肤变厚、皮肤色素沉着增加以及体表面积与体重的比值降低，光照疗法效果变差[ 30,32 ]。一项病例报告显示，一例接受强化光照疗法且每半个月输注1次白蛋白的女性患者成功妊娠[ 37 ]。新生儿血清胆红素水平与母亲相似，在出生后2日需要光照疗法，且并未发生胆红素脑病。

血浆置换 — 血浆置换是危急情况下快速降低血清胆红素浓度最有效的方法[ 20,38 ]。由于胆红素与白蛋白紧密结合，血浆置换过程中清除白蛋白的同时会清除等摩尔的胆红素。

补充磷酸钙 — Gunn大鼠研究支持以下假说：口服无定形 磷酸钙 可捕获肠内非结合胆红素，从而使血清胆红素浓度降低20%-50%[ 39 ]。 碳酸钙 可在肠内生成无定形磷酸钙，应用光照疗法的Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者口服碳酸钙后，血清胆红素浓度也轻度下降(18%)。而没有应用光照疗法的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者血清胆红素并未降低，这提示 钙 通过结合胆汁中排泄的胆红素光产物而发挥作用，这些光产物在没有钙的情况下会被重新吸收[ 40 ]。

奥利司他 — 一项Gunn大鼠研究表明，口服 磷酸钙 + 奥利司他 联合治疗比光照疗法能更有效降低血清非结合胆红素[ 41 ]。奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，可增加粪便中的脂肪排泄量，并与之成比例地降低血浆胆红素，这支持其能“捕获”肠道非结合胆红素[ 42 ]。

随后一项人类安慰剂对照交叉试验纳入16例患者(7例Ⅰ型，9例Ⅱ型)，将其随机分配至应用 奥利司他 或安慰剂，同时联用患者常规治疗(光照疗法和/或 苯巴比妥 )[ 43 ]。最初，奥利司他的成人剂量为一次120mg，一日3次，随餐给药，儿童剂量为一次66mg/m 2 体表面积，一日3次。但采用上述剂量时，3例患者发生腹泻，1例患者的血浆非结合胆红素水平明显升高。因此，该研究将剂量降低，成人为早餐和午餐时60mg，晚餐时120mg，儿童为早餐和午餐时22mg/m 2 体表面积，晚餐时66mg/m 2 体表面积。采用该剂量方案时，所有患者的副作用通常为轻度、暂时性且可耐受的。

相比安慰剂， 奥利司他 治疗使粪便中的脂肪和非结合胆红素排泄显著增加。血浆非结合胆红素浓度平均降低9%；16例患者中，7例患者的血浆非结合胆红素水平下降具有临床意义(即，10%)。膳食脂肪摄入量较低时，疗效更好。

抑制胆红素生成 — 血红素加氧酶的非代谢“死端”抑制剂，如锡-原卟啉或锡-中卟啉，会明显抑制各器官中该酶的活性。研究显示，新生儿出生后不久即给予单剂锡-中卟啉，能使血清胆红素平均降低76%，且不再需要光照疗法[ 44,45 ]。不过，其对Ⅰ型Crigler-Najjar综合征成人患者的疗效短暂。因此，该治疗仅在紧急情况下使用。

肝移植 — 肝移植是Ⅰ型Crigler-Najjar综合征唯一的根治性疗法[ 32,33 ]。肝移植能使血清胆红素水平迅速恢复正常。尽管存在风险，但一些专家仍提倡预防性进行肝移植以避免核黄疸风险，如上所述，一旦出现核黄疸，就可能不能完全可逆[ 32 ]。

肝细胞移植 — 肝细胞移植有望替代肝移植。实验研究中，肝细胞移植是将正常肝细胞注入门静脉[ 46,47 ]，或附着于微载体珠后，注入腹膜腔[ 48 ]。一项大鼠模型研究显示，肝切除和放射预处理使得移植细胞优先增殖并纠正代谢缺陷[ 49 ]。肝脏是移植肝细胞长期存活和发挥功能的优选部位，在没有免疫排斥的情况下，这些细胞在肝脏中可长期存活并维持正常功能[ 50 ]。一例Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者接受肝细胞移植后，血清胆红素水平降至移植前的约50%[ 51 ]。但肝细胞移植近3年后，血清胆红素再次开始升高，该患者采用辅助性肝移植成功治疗(参见 “肝细胞移植” )。也有报道显示，另一例Crigler-Najjar综合征受者在肝细胞移植后高胆红素血症暂时部分缓解[ 52 ]。

基因治疗 — 导入正常的胆红素-UGT基因(UGT1A1)，有可能治愈引起Crigler-Najjar综合征的基因缺陷。针对基因治疗的Gunn大鼠实验结果令人鼓舞，因此，正在计划开展人类临床试验。

有几种方法可导入正常的胆红素-UGT基因，包括自体移植体外转导正常基因的细胞，以及通过原位灌注或通过全身性给予能携带基因到肝脏的载体来将基因导入肝脏。

体外基因转导 — 体外基因转导首先通过部分肝切除术获取肝细胞，然后这些细胞在原代培养物中生长。采用基因可稳定表达的方法将治疗基因转导至肝细胞，随后将这些肝细胞重新导入患者体内[ 53 ]。由于这些细胞来自患者自身，不会出现排斥反应，无需免疫抑制。

一项初步报道显示，LDL受体基因体外转导使家族性高胆固醇血症患者的LDL-胆固醇水平轻微降低。(参见 “药物抵抗性高胆固醇血症的治疗” )该方法的主要缺点是可获取和转导的肝细胞数量有限；此外，获取细胞所需的手术切除较难重复。

载体介导的基因递送 — 目前正在研究利用病毒和非病毒载体将正常胆红素-UGT基因导入Gunn大鼠肝脏的方法。重复静脉注射表达UGT1A1的裸质粒将质粒DNA递送至肌细胞后，Gunn大鼠的血清胆红素下降[ 54 ]。但是，大多数正在进行的研究都是使用重组病毒载体。

腺病毒载体 — 腺病毒载体能高效递送转基因，且在全身性给予后，这些载体还能特异定位于肝脏。相比鼠白血病病毒，腺病毒载体可将转基因转移到非分裂细胞中。可惜，由于这些病毒的基因组游离于细胞基因组之外，所以需要重复注射，但这并不可能，因为重复注射会诱导宿主免疫应答。所有病毒基因都被删除的腺病毒载体比第一代腺病毒载体具有更低的免疫原性。Gunn大鼠研究显示，采用这些载体的基因治疗使黄疸终生缓解[ 55 ]。但在Crigler-Najjar综合征患者中，这种效果不太可能持续到足以对患者有用。共表达UGT1A1和免疫共刺激抑制因子(如CTLA4Ig)的腺病毒载体可重复给予[ 54 ]。腺病毒载体对人类的长期有效性和安全性尚未明确。

SV40和慢病毒 — 重组SV40和重组慢病毒是更新的病毒载体，可将基因转移到非分裂细胞中并整合到宿主基因组中[ 56 ]。不同于腺病毒，其免疫原性似乎可以忽略不计。但在全身性给予后，这些载体不能定位于肝脏，因而需要经门静脉注入。重组SV40病毒用于Gunn大鼠的初步实验结果令人鼓舞[ 57 ]。

受体介导的基因肝脏递送 — 将全身性给予的DNA递送至肝脏的载体蛋白也已用于Gunn大鼠实验[ 58 ]。以这种方式导入的转基因是瞬时表达的。通过部分肝切除术诱导细胞增殖[ 59 ]或通过药物破坏微管[ 60 ]可将表达延长至几个月。

基因定点转换 — RNA-DNA嵌合分子已用于通过修复致病突变来治疗遗传性疾病[ 61 ]。这些嵌合分子与致病缺陷位点处的特定序列配对，并产生单个错配。这会触发宿主错配修复系统纠正突变。针对这种嵌合分子的初步Gunn大鼠实验显示，通过将缺失的鸟苷残基插入到Gunn大鼠胆红素-UGT基因(UGT1A1)中，可以恢复该酶的活性[ 62 ]。

Ⅱ型Ⅱ型Crigler-Najjar综合征，也称Arias综合征，表型与Ⅰ型相似，但非结合型高胆红素血症通常较不明显(血清胆红素20mg/dL)( 表 1 )。Arias于1962年首先报道了8例14-52岁的Ⅱ型患者，阐述了该病的临床表现[ 63 ]。Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者在出生后几日内发生黄疸，而Ⅱ型患者仅有半数在1岁之前出现黄疸，有报道显示1例Ⅱ型患者在30岁后才出现黄疸。尽管患者有胆汁淤积，但由于血清胆盐水平正常，不会发生瘙痒。

此类患者的血清胆红素浓度为8-18mg/dL。使用胆红素或其他化合物作为 葡萄 糖醛酸受体，所有患者的肝脏葡萄糖醛酸基转移酶活性均降低[ 19 ]。所有患者除黄疸外均无其他临床异常，但有一例43岁的女性患者存在类似于核黄疸的神经系统综合征，死于44岁。尸检结果显示其肝脏组织学正常，脑小，无胆红素染色，但有典型的核黄疸组织学表现。随后报道了其他一些神经系统受累的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征病例。

Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者肝脏中胆红素-UGT活性显著降低[ 64 ]，但该缺陷比Ⅰ型中轻得多(胆红素-UGT的残余活性为2%-8%)。在一些病例中，存在高胆红素底物浓度的情况下体外测量的肝脏胆红素-UGT残余活性可能高达正常酶活性的38%[ 7 ]。但由于该酶对胆红素的亲和力相对较低，该酶仅在有高胆红素血症时才能发挥有效催化作用。胆汁有色素沉着，但生成的胆红素中只有大约50%发生结合并排泄到胆汁中[ 19,64 ]。Ⅱ型Crigler-Najjar综合征中结合胆红素主要为单葡糖醛酸胆红素，而正常人中，90%的结合胆红素为双 葡萄 糖醛酸胆红素[ 64,65 ]。

分子缺陷 — 与Ⅰ型Crigler-Najjar综合征一样，Ⅱ型的基因缺陷位于编码胆红素-UGT的5个外显子之一( 图 1 )[ 4,10 ]。Ⅰ型可由多种基因突变导致，而Ⅱ型的基因缺陷通常为点突变，导致单个 氨基酸 替换，会降低但不会消除酶活性[ 4 ]。酶残余活性能使胆红素部分结合，因而高胆红素血症程度较轻。

如上所述，复合杂合子患者具有中等水平的高胆红素血症；复合杂合子是指一个等位基因上有Gilbert综合征的异常启动子，且另一个等位基因上有与Ⅱ型Crigler-Najjar综合征相关的异常胆红素-UGT(UGT1A1)基因[ 12,13 ]。

诊断 — Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的特征是非结合型高胆红素血症，血清胆红素通常低于20mg/dL，但禁食或病程中发生其他疾病时可高达40mg/dL[ 66 ]。其他肝功能检查是正常的( 表 1 )。

Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的高胆红素血症程度较低，且发病年龄通常较晚，据此可与Ⅰ型区分开。此外， 苯巴比妥 治疗期间高胆红素血症可降低25%以上，这可能是通过诱导胆红素-UGT残余活性而实现的( 表 1 )[ 19,32 ]。Ⅰ型患者应用苯巴比妥无效。

如果在患者应用这些酶诱导剂后观察到疗效但仍对诊断存疑，通过色谱法分析胆汁色素来测定胆红素结合物可以确诊。UGT活性极低或无活性的Ⅰ型患者胆汁中不存在或仅存在微量结合胆红素，而Ⅱ型患者的胆汁中可检测到大量结合胆红素，不过单结合胆红素的比例大幅增加( 表 1 )。基因检测目前仅用于研究实验室。

治疗 — Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者发生神经系统后果的可能性远低于Ⅰ型患者，因此可能不需要对高胆红素血症采取特异性治疗。不过，黄疸影响生存质量的患者可能需要治疗。可给予 苯巴比妥 (60-180mg/d，分次给药)，该治疗可使血清胆红素水平至少降低25%[ 19 ]。预计在2-3周内起效， 氯贝丁酯 的效果相似，副作用更少[ 67 ]。Ⅱ型Crigler-Najjar综合征女性患者已有成功妊娠的报道。某些情况下，妊娠患者接受了苯巴比妥治疗[ 68 ]。妊娠期间禁用氯贝丁酯。

总结与推荐

Crigler-Najjar综合征，也称伴 葡萄 糖醛酸基转移酶缺乏的先天性非溶血性黄疸，是一种罕见的常染色体隐性胆红素代谢疾病。根据严重程度，分为2种类型：Ⅰ型和Ⅱ型( 表 1 )。(参见上文 ‘分类’ )

在出生后几日内发生间接(非结合)胆红素所致持续性黄疸的婴儿，应怀疑为Ⅰ型Crigler-Najjar综合征。这些患儿的其他肝功能检查结果正常，可能存在由核黄疸引起的神经系统症状。偶有患者在青春期出现晚发型核黄疸。(参见上文 ‘临床表现和诊断’ )

区分Ⅰ型和Ⅱ型Crigler-Najjar综合征较为困难。一般来说，Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者的血清胆红素浓度较低，但可能与Ⅰ型有重叠，尤其是有基础溶血的情况下( 表 1 )。因此，Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的鉴别诊断包括伴或不伴溶血的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征(参见上文 ‘与Ⅱ型的区别’ )。Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的特征为非结合型高胆红素血症，血清胆红素通常低于20mg/dL，但禁食或病程中发生其他疾病时可高达40mg/dL。其他肝功能检查是正常的。(参见上文 ‘诊断’ )

Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者发生神经系统后果的可能性远低于Ⅰ型患者。因此，可能不需要对高胆红素血症采取特异性治疗。不过，黄疸影响生存质量的患者可能需要治疗。对于需要治疗的患者，建议使用 苯巴比妥 (成人：60-180mg/d，分次给药；儿童：一次2mg/kg，一日2-3次)，这可使血清胆红素至少降低25%。预计在2-3周内起效，苯巴比妥的维持剂量需要根据患者具体情况而定。 氯贝丁酯 同样有效(成人：2g/d，分次给药)，副作用较少，但妊娠期间禁用(参见上文 ‘治疗’ )。氯贝丁酯治疗Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的经验不及苯巴比妥丰富。一旦确诊，通常不需要继续长期使用酶诱导剂。

光照疗法(一日8-16小时)仍是Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的主要治疗手段。请注意，荧光灯的照射强度会逐渐降低，要定期检查。日光暴露也是有效的光疗方式。口服 碳酸钙 能轻度提高光照疗法降低血清胆红素的效果。血浆置换仅用于治疗病程中发生其他疾病时血清白蛋白浓度下降所致的血清胆红素急剧升高。肝移植目前仍是根治性疗法，通常在大约青春期时考虑实施。

患者经过干细胞移植能治疗肝硬化？

干细胞在医学上被称为“通用细胞”。干细胞其具有多向分化潜能、低免疫原性和免疫调节功能，在免疫调节、减轻炎症反应和损伤修复等方面有着广阔的应用前景

传统方法干预肝硬化效果不理想，干细胞移植为干预肝硬化提供了一种新途径

间充质干细胞具有独特的免疫调节作用、自我更新和跨胚胎多向分化潜能。目前，科学家发现，干细胞除了具有多向分化潜能外，还能在肝脏受损时通过旁分泌分泌一系列生长因子、细胞因子等信号分子。

这些因素不仅能调节免疫功能，减少炎症反应，抗肝细胞凋亡，促进血管增生，抗肝纤维化等损伤肝组织的修复，还能促进干细胞的多向分化，动员卵细胞。卵细胞进入受损肝脏，促进内源性肝干细胞的分化，刺激内源性肝细胞的增殖，为干细胞移植干预肝病提供了新的方向。

干细胞移植干预肝硬化的五种机制

1、干细胞具有独特的免疫表型，可以低表达MHC-I分子，不表达MHC-Ⅱ类分子、FasL和T细胞共刺激分子B7，因此其免疫原性很弱。

在合适的体外分化条件下，干细胞可以在内胚层向肝实质细胞分化，干细胞也可以分化为内胚层肝实质细胞，且移植后无排斥反应。干细胞还能分泌可溶性细胞因子介导免疫抑制，诱导免疫耐受，抑制免疫细胞向肝脏的增殖和迁移，减轻受损肝脏的免疫炎症，提高肝病患者的生存率。

2、干细胞可分泌相关细胞因子，如基质细胞衍生因子1(SDF-1)、血管内皮生长因子(Vii

GF)、IGF.1等，通过旁分泌机制抑制各种类型受体细胞的凋亡，其中SDF-1/CXCR-4轴起重要调节作用。

3、干细胞移植可减少肝组织胶原沉积，抑制肝细胞转化生长因子-β1和平滑肌肌动蛋白的表达，降低肝纤维化程度。

4、干细胞在不同细胞因子的作用下可分化为不同的细胞类型。当肝损伤的局部微环境发生改变时，可产生多种炎症信号分子，促进和促进干细胞的分化，而HGF、FGFs、TGF-β、表皮生长因子、IL-IO等因子的反应性分泌可促进受损肝组织的修复。

5、因干细胞具有多向分化潜能，干细胞可分化为内胚层肝细胞、胆管细胞和血管内皮细胞，从而为新生血管及其侧支的形成提供营养支持。

干细胞主要通过旁分泌作用如抗凋亡、抗炎、抗纤维化、刺激内源性细胞的分化、增殖和新生血管等途径干预肝病。日本在使用干细胞治疗肝硬化已经取得了大量的经验。多睦健康在日本的合作医院有多篇临床报告和治疗案例。很多患者都是看到了干细胞有这样的潜力，所以选择通过多睦健康赴日进行干细胞治疗。

干细胞移植治疗肝硬化

肝功能衰竭的3种替代治疗：肝移植、人工肝和干细胞移植

1.肝移植（包括活体肝移植）

2.人工肝

3.干细胞移植

肝移植是把整个肝脏换掉，清除乙肝病毒，存在手术风险，费用在20－40万左右，但是可以根治乙肝和肝硬化。目前国内做的比较权威的是浙江大学的郑树森院士（中国工程院肝移植领域专家）

人工肝是把体内的血液中的毒素通过血浆置换的方式过滤出来，但是不能合成肝脏的蛋白质，每次费用约1万，每周需要做好几次。可以作为急性肝功能衰竭的支持治疗或肝移植的等待期的过渡治疗——直到急性肝功能恢复或行肝移植手术

干细胞移植不换肝脏，把一些新的细胞输入到体内。手术风险比较小，费用每次2万，每年需要做好多次。但是过一段时间以后这些细胞也会被乙肝病毒传染，导致肝功能进一步恶化。

注：这几种治疗肝功能衰竭的方式里，通常药物性肝炎和急性爆发性肝衰竭由干细胞移植或人工肝治疗的恢复概率要相对高一点，慢性乙肝的肝功能衰竭除非把肝脏整个换了，否则难以解决根本问题

什么是肝细胞移植

人民网北京10月31日电 昨天，解放军302医院对外宣布，由该院感染内科主任、硕士生导师杨永平教授等多名专家联手，10月29日为一名来自辽宁的48岁患者成功实施了肝细胞体内移植手术。经过两天的严密监测，目前患者生命体征正常，身体恢复良好，无任何急性排异反应。据了解，这是迄今我国开展的首例肝细胞移植手术。此次手术的成功，标志着我国治疗急慢性重型肝炎及遗传性肝脏代谢性疾病获重大突破，填补了国内空白，表明我国在这一技术领域已达到国际先进水平。

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患者张某今年6月慕名来到302医院就诊，被确诊为慢性重型肝炎中期合并肝性脑病、电解质紊乱、自发性腹膜炎、腹水。入院后，经感染内科综合治疗132天，效果不佳，病情反复波动，血清胆红素维持在220-275.5微摩尔/升，凝血酶原活动度波动在 18.6%-38.15%，血氨浓度96-110毫摩尔/升。肝脏明显缩小，一周内两次出现肝性脑病。该院专家经过科学论证及周密准备，于10月29日对患者实施了肝细胞体内移植术。

据杨永平教授介绍，肝细胞体内移植又称为肝细胞种植移植，就是对获得完整正常的肝脏或手术切下的部分肝组织，进行体外分离纯化，将分离纯化的肝细胞植入体内，恢复或重建肝功能，暂时性代谢性支持病人等待肝脏移植或自行恢复患者的疾病不需进行原位肝移植。肝细胞体内移植经过20余年的基础与临床应用研究，被证明是一项经济、有效、微创的治疗终末期肝病和遗传性肝脏代谢性疾病的治疗措施。目前只有美国、日本等发达国家能开展这项手术，国内尚处于基础研究阶段，没有任何一家医院开展此项医疗技术。

这次移植手术使用的肝脏供体为自愿捐献者。302医院专家首先应用改良的两步胶原酶法分离出肝细胞，经程序细胞冷冻仪将分离出的肝细胞逐渐冷冻至-190℃，移到液氮中保存。移植当天，将复苏后的肝细胞经股动脉插管，用微量注射泵进行微量注射，移植到脾脏髓腔，形成微小肝细胞岛，替代肝脏的合成与代谢功能。

据介绍，肝细胞体内移植具有许多优点，如支持人体肝脏代谢与合成时间长，为肝病患者的救治开辟了一条新途径；费用低廉，对于非常危重的病人没有危创期，有利于患者恢复；一个供体肝脏可提供给10-15个患者应用。据了解，失代偿肝硬化病情反复活动经内科治疗无效者、中期或晚期慢性重型肝炎经内科治疗无效者、急性重型肝炎患者、遗传性肝脏代谢性疾病患者，都可以选择肝细胞移植治疗方法。

附：肝细胞体内移植相关背景资料

我国是一个肝炎患者众多的国家，年发病人数为80万，现肝炎患者为2800万，重型肝炎年死亡人数为22600人。内科治疗重型肝炎疗效不佳，通常认为原位肝移植是治疗此病的唯一有效方法。由于肝脏供体的短缺及高昂的治疗费用，使错过肝移植时间或因经济困难而无法接受肝移植而死亡的患者数目持续增加。从而迫使人们寻求一种新的治疗措施。

经过20多年的基础与临床应用研究，认为肝细胞体内移植是有效的治疗措施。该技术于1993年至今已先后在美国和日本开展，被认为是一项经济、有效、微创的治疗终末期肝病和遗传性肝脏代谢性疾病的移植技术，具有支持人体肝功能时间长，能够完成肝脏的合成、代谢及解毒功能，纠正凝血酶原活动度、低蛋白血症和抗胰蛋白酶缺乏，稳定患者内环境的特点。1993年Mito等人第一次报道了肝细胞移植在治疗慢性重型肝炎中的应用。1998年Fox等人报道了应用该方法治疗小儿Crigler-Najjar Ⅰ型疾病，18个月后胆红素水平降低了60%。1998年美国FDA6880条款通过了人类肝细胞体内移植可作为终末期肝病的一项有效的治疗技术，并于当年通过了美国FDA认证。目前国内尚无任何一家医院开展此项医疗技术。302医院具备掌握该技术的必备人员即在匹兹堡大学器官移植中心从事该技术基础和临床应用博士后工作的杨永平同志回院工作，具有通过GMP认证的生产车间和必需设备，并且完成了肝细胞移植所有临床前实验工作。该技术通过总后卫生部组织的专家评审，现应用于临床，服务终末期肝病和遗传性肝脏代谢性疾病的患者。（黄显斌

CE肝细胞种植术

CE肝细胞种植术的优势

优势一：无免疫排斥反应相对于原位肝脏移植，可以避免供体来源不足，免疫排斥反应等缺点。

优势二：痛苦少相对于其他细胞移植，可使患者免受骨髓动员的痛苦，对于年老体弱及心肺功能、肾功能受损者、肝病迁延不愈的患者，CE肝细胞种植术更具优势。

优势三：精确植入，直达病灶相对于传统的经循环系统注入干细胞的做法，CE肝细胞种植术可避免干细胞被沿途组织吸收或受循环影响无法准确到达肝脏病变部位。

优势四：预后好，能从根本上解决肝病复发难题应用本疗法的患者预后较好，个别机体受损不严重，在密切配合专业医生的治疗后，可完全摆脱药物治疗，从而提高生活质量。

优势五：费用低费用在家庭可接受范围内，且费用仅是肝脏移植手术的六分之一，甚至十分之一。被称为平民化的“肝移植”。

请参考：北京京科肝泰医院

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