浆细胞瘤自体干细胞移植复发率（浆细胞移植,成功能活多久?）

在本文中，我们也会对浆细胞瘤自体干细胞移植复发率和浆细胞移植,成功能活多久?的技术实施做出讨论，以帮助大家解决实际问题。 

自体移植干细胞都能治疗哪些病症？

迄今为止，晚期恶性肿瘤的治疗仍以放疗和化疗等为主要治疗手段。化疗、放疗虽可大量杀灭患者体内的肿瘤细胞，但是，相当一部分恶性肿瘤对放化疗不敏感或容易复发，而且放化疗的疗效受到剂量的极大限制。自上世纪60年代国际上成功开展造血干细胞移植以来，我国的造血干细胞移植也迅速发展并取得了良好疗效。

按造血干细胞来源，造血干细胞移植主要分为自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植(含同基因移植)两大类。自体造血干细胞移植可以加速造血恢复和免疫重建，从而提高机体对放化疗的耐受剂量，明显提高疗效。而且，自体移植相对简便易行，移植相关的并发症和危险性小，病人花费少，移植的成功率较高，疗效较好，是目前国内外应用较多的治疗恶性肿瘤的移植手段。

自体造血干细胞移植可以治疗的疾病包括恶性淋巴瘤、乳腺癌、儿童神经母细胞瘤、生殖系统肿瘤、小细胞肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤等。自体造血干细胞移植的主要对象是对放化疗比较敏感的晚期恶性肿瘤患者，或常规治疗无效、复发或高度恶性的病例。自体移植的主要缺点是缺乏异基因细胞诱导产生的移植物抗肿瘤效应(GVT)或移植物抗白血病(GVL)效应。由于恶性肿瘤的病种和类型不同及对放化疗的敏感程度各异，因此，即使是同一疾病，也会因年龄、病变程度、骨髓侵犯与否、造血功能状态和既往治疗情况等方面的差异，而产生不同的疗效。

异体移植适合年轻患者

异基因造血干细胞移植除可加速造血恢复外，还可在供体细胞植入受体后产生持久而强大的GVT或GVL效应。此种GVT或GVL效应犹如在病人体内安装了“电子眼”或充当了“狙击手”，可以及时监控和清除残留的肿瘤细胞。因此，病人的复发率低，疗效好，可以大幅度提高恶性肿瘤的治愈率。

异基因移植的主要问题是移植相关的毒副反应较大，并发症较多，危险性较大。因此，传统的异基因移植主要适用于年龄在50岁以下而且脏器功能正常的患者。异基因移植因主要适用于高度恶性和对放化疗耐药的恶性肿瘤、自体移植复发的病例或恶性血液病患者。此外，HLA相合移植还需要具备血缘相关、HLA相合的供体等。应当说明，虽然国内外非血缘相关、HLA相合移植和血缘相关、HLA不相合移植在恶性血液病的治疗上已有很大进步，但是，考虑到此类移植的并发症和危险性相对更大，因此，国内外尚极少见到将其用于恶性肿瘤治疗的报道。

非清髓异体移植适应人群更广值得注意的是，上世纪末发展起来的非清髓异基因造血干细胞移植，可显著降低造血干细胞移植预处理方案中细胞毒治疗的强度，不用或减少了全身照射的剂量，但加大了选择性免疫抑制治疗并加强了移植后的细胞免疫治疗。因此，非清髓移植既保留了传统清髓移植中供者细胞植入稳定、GVT和GVL效应强大且持久等优点，又明显降低了移植相关的毒性和并发症等缺点，显著降低了移植的危险性和早期死亡率，拓宽了移植适应症。

非清髓异基因造血干细胞移植除可应用于年轻人外，也可用于年老、体弱、脏器功能有损伤的病人。目前，国外已将非清髓移植用于治疗晚期淋巴瘤、肾癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤和卵巢癌等，并取得了可喜疗效。我科从1998年起率先在亚洲开展非清髓移植治疗恶性血液病并主持成立了我国非清髓移植协作组，在非清髓移植治疗血液病上取得了可喜成绩。近年来，我们也已将非清髓移植应用于治疗少数晚期淋巴瘤、乳腺癌和肾癌等并取得了初步较好疗效。国外专家也认为，相对更加安全有效的非清髓移植为恶性肿瘤的治疗带来了新的机遇。

淋巴瘤化疗后在什么状态下可以进行自体干细胞移植

您这个问题问的过于专业，只有拿到你爸爸的病历才可能准确作出回答。

标准其实很简单：

1 经影像学检查肿瘤负荷接近于消失或者连续两周期残存肿瘤负荷未见影像学变化。

2 肝肾功能、心电图（包括左室射血分数）、尿便常规、最近期的骨髓穿刺结果、腰椎穿刺脑脊液细胞学结果（必要时）均正常。白细胞粒细胞可以略低，但血红蛋白及血小板应正常或接近正常。

3 患者不能有明显的发热、咳痰、腹泻等可疑机体发生感染的迹象和证据。

我们科就是搞这个的

影响造血干细胞移植疗效的因素有哪些？

(1)患者病情造血干细胞移植复发率与移植时患者的病情有关。急性白血病患者在第1次完全缓解期时接受移植的疗效最好，其复发率为20%左右。而在第2次完全缓解期或复发期移植，则复发率达50%以上。对于慢性白血病患者而言，异基因干细胞移植是唯一的治愈方法。

(2）患者对放化疗的敏感性移植时，均需大剂量放、化疗预处理，以清除患者体内的肿瘤细胞。因此，肿瘤细胞对放、化疗的敏感性将直接影响其移植的疗效。

(3）移植物质量所采集的造血干细胞的数量和质量与移植疗效相关。因此，造血干细胞采集后或自体造血干细胞冻存复苏后，均需行有核细胞数量、CD34阳性细胞数量检测，符合要求的方能进行移植，以此来保证移植的成功。

(4）预处理方案移植后疾病是否复发，与预处理方案中放化疗药物及放射线剂量的强弱也有关系。

(5）年龄及性别这也是影响疗效的一个因素。供、受体均在40岁以下者疗效最佳。女性患者或供者，尤其是有妊娠或分娩史的女性供、受者对移植疗效的影响较大。

(6)HLA匹配程度影响异基因造血干细胞移植成功与否的主要因素，是供受者之间主要或次要组织相容性抗原的差异，若是差异较大，患者便会出现较高的移植物排斥、移植物抗宿主疾病等并发症，严重影响临床疗效。这也是异基因造血干细胞移植应用的最大限制，最好做到HLA-A、B、DR的全相合。

CART治疗（全人源BCMA ）多发性骨髓瘤 成功率到底有多少？

CAR（嵌合抗原受体）-T细胞疗法是一类细胞免疫疗法，通过在体外改造患者的T细胞后输回患者体内，利用人体自身免疫系统的力量，来识别和攻击人体内的癌细胞。Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）是一种具有差异性结构的CAR-T细胞疗法，不久前获得美国FDA授予的优先审评资格，用于多发性骨髓瘤。

近期，cilta-cel的关键性1b/2期CARTITUDE-1研究结果在《柳叶刀》发表。研究证明，单次输注cilta-cel在复发或难治性的多发性骨髓瘤患者中表现出早期、深度和持久的缓解。该疗法的总缓解率为97%，大多数患者在输注一个月内达到首次缓解且安全性可控。

通常，接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体治疗的多发性骨髓瘤患者最终会复发或对这些疗法耐药。一项回顾性研究报告显示，在接受过上述三类疗法的难治性患者中，总缓解率只有31%，中位总生存期仅9.3个月。因此，仍需创新疗法来改善这类患者的长期结局。

Cilta-cel包含一个4-1BB共刺激结构域和两个靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体结构域，具有促进CD8阳性T细胞扩增的能力。BCMA是一种在骨髓瘤细胞上高度表达的蛋白。



▲Cilta-cel的结构示意图（图片来源：传奇生物官网）

研究团队来自妙佑医疗国际（Mayo Clinic）癌症中心，研究者招募了113例年龄≥18岁、体能状态评分为0或1的多发性骨髓瘤患者。这些患者既往接受过至少三线标准药物治疗或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物具有双重耐药性，并且接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体治疗。

受试者的淋巴细胞开始耗竭后的5-7天，单次输注cilta-cel（目标剂量0.75×106个CAR阳性活T细胞/kg）。主要终点是1b期试验的安全性和推荐剂量，以及2期试验在所有接受治疗的患者中的总缓解率（ORR），关键次要终点为缓解持续时间和无进展生存期。

研究发现，中位随访12.4个月后，在接受了2期推荐剂量（0.75×106个CAR阳性活T细胞/kg）cilta-cel输注的97例患者中，总缓解率为97%，其中65例（67%）获得了完全缓解，达到首次缓解的中位时间为1个月。12个月无进展生存率为77%，12个月总生存率为89%。

随着时间推移，缓解持续加深，目前尚未达到中位缓解持续时间（95%置信区间大于15.9个月）和无进展生存期（95%置信区间大于16.8个月）。

3-4级血液学不良事件为中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少和淋巴细胞减少。97例患者中有92例发生细胞因子释放综合征；至发生细胞因子释放综合征的中位时间为7天，中位持续时间为4天。除1例患者发生5级细胞因子释放综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症外，所有患者的细胞因子释放综合征均消退。20例（21%）患者发生CAR-T细胞神经毒性。研究中发生14例死亡；6例死于治疗相关不良事件，5例死于疾病进展，3例死于治疗无关不良事件。

目前，哪些数据支持了多发性骨髓瘤的新治疗方案

多发性骨髓瘤（MM）发病率高，居血液系统肿瘤第二位。虽然近年来MM的治疗取得了长足进步，但大部分患者最终都会复发。对于复发难治多发性骨髓瘤患者（RRMM）如何进行合理、有效的治疗，一直是临床工作中的难点。国际骨髓瘤工作组（IM-WG）先后于2006年，2009年及2011年发表了有关RRMM的共识。2016年5月，IMWG总结基于多个国际研究中心的研究结果，最终形成了针对RRMM的处理推荐。新版推荐意见的突出特点在于：在诊断方面，强调RRMM应与接受造血干细胞移植等治疗后出现寡克隆蛋白进行鉴别；在治疗方面，应根据RRMM有无高危因素进行分层治疗。本文作者之一侯健教授有幸参加了此推荐意见的讨论与制定，为了使国内读者更好地了解有关内容，现摘要介绍如下。

一、进展、复发、难治性MM诊断标准

1、进展、复发、难治性MM诊断标准

MM病情进展是指血清M蛋白水平比基线水平升高25%，绝对值升高5g/L；尿M蛋白水平升高200mg/24h，骨髓中浆细胞比例升高10%，受累血清游离轻链（FLC）水平与未受累FIC水平之间的差值增加100mg/L以上；出现新的、确诊的骨病变，或者软组织浆细胞瘤，或者现有浆细胞瘤的体积增大，或者高钙血症。符合病情进展的患者又称为疾病复发。复发难治是指对挽救治疗或者在既往一线治疗至少获得MR后，在60d内出现病情进展。原发难治是指应用任何治疗都不能达到MR。

2、寡克隆蛋白与复发MM的鉴别

新版推荐意见中就一种可能与MM进展混淆的现象，做出特别说明。推荐意见中指出，近1/3疗效好的MM患者，尤其是在移植前达到完全缓解的患者，在接受造血干细胞移植后，可能在血清蛋白电泳及免疫固定电泳检测中，出现一条或多条与确诊时M蛋白类型不同的异常蛋白条带，这种情况往往是一过性寡克隆蛋白增高，是MM预后良好的标志，并非为疾病进展。这些寡克隆蛋白与单克隆免疫球蛋白的主要区别在于：一是寡克隆免疫球蛋白的类型，往往与初诊时患者的单克隆免疫球蛋白类型不同，如初诊时是IgG，κ型，寡克隆蛋白类型往往为一条或多条不同的其他类型免疫球蛋白。二是在血清蛋白电泳中，出现异常蛋白条带的数目不同。单克隆免疫球蛋白往往表现为在γ区出现一条窄底的尖峰，而寡克隆免疫球蛋白在血清蛋白电泳中表现为可在毭区形成分开的比较狭窄不连续的区带。三是通过等电聚焦电泳确定出现的异常蛋白条带是否为寡克隆免疫球蛋白。等电聚焦电泳的优点是有很高的分辨率，可将等电点相差0.01〜0.02pH单位的蛋白质分开。等电聚焦电泳图中，寡克隆蛋白为随机条带，而单克隆蛋白为等距阶梯条带蛋白。

关于寡克隆蛋白产生机制尚无明确的报道。但目前明确的是，这种寡克隆蛋白并非是由新的恶性浆细胞克隆产生，也不是恶性浆细胞克隆的类型发生变化。这是由于治疗后，恶性浆细胞被抑制，新生的部分多克隆浆细胞快速扩增，并竞争性抑制其余的多克隆浆细胞增殖，最终产生寡克隆蛋白。寡克隆蛋白意味着对治疗产生强烈应答，而且预后较好。一项对1942例MM患者的随访调查表明暡，自体造血干细胞移植（ASCT）术后寡克隆蛋白的发生率为22.7%，而在传统化疗组寡克隆蛋白产生率仅为1.6%；在128例产生寡克隆蛋白的患者中，总生存期显著延长暡。同样的现象也见于Tovar等的报道，他们发现寡克隆蛋白持续越长则患者的总体生存率越高，并且采用新药进行造血干细胞移植前预处理可明显提高寡克隆蛋白发生率。

二、高危RRMM患者的特点及分层治疗

对高危RRMM的识别，是制定合理治疗策略的先决条件。IMWG综合近10年发表的大样本临床研究，总结出包含分子生物学、临床治疗背景、实验室检查诸方面的危险因素如下：①不良遗传学特征包括亚二倍体、t（4；14）、del（17p）、amp（1q21）；②存在髓外疾病；③高β2微球蛋白水平（5.5mg/U或低白蛋白水平（3.5g/dl）；④既往治疗的缓解持续时间（DOR）短或接受当前治疗过程中发生疾病进展；⑤具有侵袭性临床特征：临床症状进展迅速、复发时实验室、病理学或放射学检查显示存在广泛性病变；复发时出现疾病相关器官功能障碍包括肾衰竭、高血钙或骨折等；⑥高乳酸脱氢酶水平；⑦外周血中出现浆细胞。

其中，amp（1q21）是首次被列入共识中的RRMM不良预后因素。Amp（1q21）在RRMM中对预后的影响，是根据Smetana等的一项基于258例RRMM患者的前瞻性研究的结果。该研究发现，应用沙利度胺治疗患者中，存在amp（1q21）患者的总生存期及无进展生存期均短于不含有amp（1q21）的患者。

在实验室检查方面，除了包含乳酸脱氢酶水平，β2微球蛋白、白蛋白、血钙等反映肿瘤负荷的实验室指标，还包括外周血中浆细胞等反映肿瘤侵袭程度的指标；在临床治疗背景方面涵盖了DOR，髓外病变等我们所熟知的MM的不良预后指标。推荐中明确建议，对具有这些高危因素的RRMM采用三药或四药联合，而对不具有这些危险因素的RRMM可以采用单药或两药联合的化疗方案。

三、RRMM治疗的指导性建议

在制定对RRMM治疗共识的讨论过程中，由于缺乏头对头前瞻性临床研究的数据，来确定各种治疗手段、治疗方案的优劣及先后排名，因此难以确定RRMM的一线、二线治疗方案。但是，根据来自于30多个国家骨髓瘤研究中心近10年来的研究成果，经讨论制订了RRMM总体治疗原则。决定治疗原则的主要因素包括复发次数及是否含高危因素。

1、治疗时机

掌握合适的时机开展对RRMM的治疗，将会让RRMM患者临床获益。新版推荐意见中把RRMM分为临床复发和单纯生化复发两种情况来区别对待。第一种情况是在临床复发并伴有快速增高的M蛋白或者出现髓外病变时，需要马上开始治疗；第二种情况是对单纯生化复发的患者，如果M蛋白在3个月内成倍增加，需要马上开始治疗；如果M蛋白的量变化不明显，则并不需要治疗，但需要每隔3个月进行重新评估。

2、初次复发MM患者的治疗原则

遵照循证医学原则，新版推荐意见首先建议患者参与合适的临床研究；如果患者对前次治疗方案的无进展生存期超过6〜9个月，可以继续应用原治疗方案，如果欲将前次治疗方案留待下次复发时应用，也可以更改为其他治疗方案；对于没有把ASCT作为一线方案或经ASCT治疗达到较长时间缓解的患者，可考虑进行ASCT或再次进行ASCT；对初始方案疗效差、毒副作用明显的患者，应选用含一种既往未应用过的药物的治疗方案进行治疗；在以硼替佐米为主或是来那度胺为主的化疗方案中无优先推荐顺序。选择方案时，应取决于患者对药物的耐受性、当前临床状态、并发症以及药物的给药途径等。对于具有不良预后因素的患者应选用3种或4种药物联合用药；对于惰性疾病，可考虑给予1种或2种药物的联合方案。不良预后的患者可考虑治疗至疾病进展，同时需意识到停止化疗带来的快速复发风险；对于存在惰性疾病特征的患者，治疗医师应根据自己的判断力及患者意愿决定有无治疗间隔。对于硼替佐米和来那度胺难治和（或）不耐受的患者，可首先考虑卡菲佐米和泊马度胺；尤其是有高危因素的患者，建议加入含异基因造血干细胞移植（alloHSCT）的临床试验。

3、二次或超过二次复发MM患者的治疗原则

新版推荐意见在对二次或超过二次复发患者，首先也是建议参与合适的临床试验；由于患者经过初始治疗及初次复发的治疗，因此对这些患者进行挽救治疗的方案中应至少包含1种既往治疗有效的药物；同初次复发患者的治疗一样，对于侵袭性疾病患者，可考虑给予3种或4种药物的联合方案；惰性疾病患者，可考虑给予1种或2种药物的联合方案；在二次或二次以上复发患者的治疗中，可以考虑应用细胞毒药物。细胞毒药物可以与免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂联合应用；在有可选择的治疗方案时，应坚持治疗直至患者出现疾病进展或对方案的毒副作用不能耐受。

值得注意的是，在二次及二次以上复发患者治疗手段的选择中，并不包含ASCT，对含异基因移植的临床试验也并不做特殊推荐。无论患者是否含有高危因素，均建议患者持续接受治疗，直至病情进展。在可供选择的细胞毒药物中，具有优先推荐级别的药物包含苯达莫司汀、脂质体阿霉素和环磷酰胺。推荐的药物组合包括硼替佐米联合脂质体阿霉素的两药联合方案，苯达莫司汀联合硼替佐米及地塞米松的三药联合方案，环磷酰胺联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案。

4、关于ASCT在RRMM治疗中的推荐

首次ASCT后，疾病进展时间18个月的患者，可考虑再次给予ASCT作为挽救治疗。诱导缓解后未接受ASCT治疗的患者，可考虑在首次复发时给予ASCT。

5、关于allo-HSCT在RRMM治疗中的推荐

对于愿意参与临床试验的患者，尤其是有高危因素的RRMM，首先推荐allo-HSCT的临床试验。

由于目前尚不确定allo-HSCT是否优于双次ASCT，因此在患者进行allo-HSCT时，应让患者及家属充分了解该治疗手段的风险，并知情同意。

6、对硼替佐米和来那度胺耐药的治疗推荐

新版推荐意见对这类患者推荐的药物有卡菲佐米、泊马度胺及帕比司他。优先推荐卡菲佐米及泊马度胺，其次为帕比司他，但在卡菲佐米及泊马度胺两药中无优先推荐顺序。2015年Stewart等将卡菲佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）方案与来那度胺+地塞米松（Rd）方案进行对照，结果表明KRd的总有效率及无进展生存率均优于Rd组，因此在这类患者应用卡菲佐米时，应与来那度胺及低剂量地塞米松联用；泊马度胺的用法也为联合低剂量地塞米松，加或不加硼替佐米；帕比司他的用法为联合硼替佐米及地塞米松。

7、有前景的新药

新版推荐意见汇总了目前在MM治疗中极具前景的药物，如单克隆抗体（CD38、CD138及CS1抗体），磷脂酰肌醇-3激酶/AKT/mTOR抑制剂，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体等。其中单克隆抗体如CS1单抗Elotuzumab与来那度胺和地塞米松联用，CD38单抗Daratumumab单药或联合用药均在RRMM治疗中显示了良好的疗效。在本版推荐意见成文时，上述药物均在临床试验阶段。目前继卡菲佐米之后，多种药物如Ixazomib、CS1单抗Elotuzumab、CD38单抗Daratumumab均已经被FDA批准用于RRMM的治疗。可以预期，未来将会有更多的RRMM患者从新药治疗中获益。

总之，新版推荐意见对复发性MM的诊断评估，治疗时机的选择，不同临床背景下疾病治疗的总体原则，自体及异体移植在RRMM治疗中的应用，高危因素的识别、分层治疗方面都提出了具体、翔实的指导性建议，并对未来治疗前景进行了展望。鉴于篇幅所限，我们只对其中重点进行解读，以供广大临床一线工作者参考。

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