自体干细胞培养肝脏器官最新进展（自体干细胞技术）

本文目录一览：

• 1、干细胞治疗脂肪肝的脐带干细胞储存有必要吗原理是什么？
• 2、国内的干细胞临床发展现状是怎样的？有什么具体的例子吗？
• 3、干细胞技术在医学上的应用前景
• 4、肝病：成效显著的干细胞疗法

干细胞治疗脂肪肝的原理是什么？

据欧美学者统计，脂肪肝发病率在肥胖与糖尿病患者中占50%。此外，病毒性肝炎、高脂血症、药物等也是引起脂肪肝的危险因素。

干细胞治疗脂肪肝以肝脏修复再生为核心，采取综合靶向治疗，通过“激活、再生、修复、替代”四步一体，祛除引发脂肪肝的诱因，从而清除肝细胞内的脂肪，加速肝内脂肪运出，加速受损的肝细胞修复，再生健康肝细胞。

研究人员应用粒细胞集落刺激因子“动员”糖尿病患者骨髓干细胞，再用促肝细胞生长素诱导其分化为胰岛素分泌细胞来治疗糖尿病伴脂肪肝。

受治患者血清Y-GGT下降明显，血清Y-GGT浓度是反映脂肪肝病的酶学指标。超声检查分析结果显示实验组患者脂肪肝好转率、治愈率良好。其原因除与患者血糖控制水平有关外，还与肝细胞生长因子的以下作用有关：肝细胞生长因子是重要的肝细胞生长刺激因子，可促进肝细胞再生，它作为一种完整的有丝分裂原，而用于肝细胞体外培养。研究表明，肝细胞生长因子还可诱导多种间质干细胞(如脂肪干细胞等)，分化为肝细胞。还可上调转化生长因子-a，抑制肝细胞凋亡、促进肝脏再生。

科学家应用内毒素血症大鼠模型研究发现，肝细胞生长因子可促进肝脏巨噬细胞表达血红素氧化酶-1，而后者可调节促炎介质及抗炎介质的平衡，减轻炎症反应，从而减轻肝细胞损伤。

研究证实，间歇给予患者应用粒细胞集落刺激因子诱导患者体内干细胞分化。患者血白细胞水平有所升高，但并无发热等不适症状出现，进一步证实干细胞疗法的安全可行性。因此，自体干细胞激活疗法既能动员体内干细胞分化，增加胰岛素的分泌，又可有效治疗糖尿病伴发的脂肪肝。用可再生的干细胞，延长不可再生的生命。

国内的干细胞临床发展现状是怎样的？有什么具体的例子吗？

干细胞技术自诞生以来，便成为医疗界的关注焦点，干细胞强大的组织修复能力与免疫调节能力能解决诸多的疑难杂症，颠覆了家长教育孩子的建议传统的临床治疗理念，开创了一种创新型的医学治疗模式，具有广阔的应用的前景。

干细胞技术在全球掀起了一股研究热潮！在国家正确的指导下，我国干细胞技术近年来发展迅猛，取得了丰硕的成果，为进一步推进干细胞的临床转化奠定了扎实的基础。2020年特殊之年，我国干细胞技术取得了重要的意义，在突发公共卫生事件中展示了强大的修复能力。

截至目前，共有104家医疗机构和51项干细胞临床研究项目完成了备案。

1.我国将进一步完善干细胞技术临床转化的规范性和合法性

近期，国家卫生健康委员会在政协十三届全国委员会第二次会议第3324号（医疗体育类367号）提案答复的函提及，目前国家已制定了《干细胞临床研究管理办法（试行）》、《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》和《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》等干细胞临床转化文件，进一步修改完善干细胞等法规和规章，并做好相关管理能力储备，促进细胞治疗临床研究和转化应用，推动产业发展，造福人民群众健康。

2.我国将干细胞转化研究作为重点项目国拨科研基金

我国自2016年启动“干细胞及转化研究”重点专项，国拨26.4亿资助了136个干细胞研究项目，其中2020年国家发放2.4亿支持15项项目，项目涉及干细胞基础研究、干细胞动物试验与临床研究，研究的疾病包括2型糖尿病、银屑病及银屑病型关节炎、视神经脊髓炎谱系疾病、神经性致盲眼病和自身免疫性疾病等。

干细胞技术在医学上的应用前景

干细

胞即起源细胞，是指尚未发育成熟的细胞，它具有多分化潜能和自我复制的功

能。在特定条件下，可以分化成不同的功能细胞，形成多种组织和器官。医学界

期望能够用干细胞来修复那些坏损组织或器官，因此称其为“万能细胞”。干细

胞技术作为一种新兴的医疗技术，正逐渐展现出其诱人魅力，市场应用前景非常

广阔。

干细胞研究的重大突破在于：１９９８年，美国威斯康星大学的科学家成功

地在体外培养和扩增了人体胚胎干细胞，为利用干细胞治疗疾病提供了细胞来

源；１９９９年，美国科学家发现小鼠肌肉组织的成体干细胞可以“横向分化”

为血液细胞。随后科学家证实并发现，人类成体干细胞具有可塑性，为干细胞的

临床应用拓展了更为广阔的空间。

１９９９年，美国《科学》杂志推举干细胞为２１世纪最重要的十项研究领

域之一，且位居第一，领先于家喻户晓的“人类基因组测序”。２０００年，干

细胞再度入选《科学》评选的十大科技成就。２００１年年底《科学》又将其置

于２００２年值得关注的六大热门科技领域之首。

通过干细胞研究，人们相信，绝大多数疾病，包括神经性疾病、糖尿病、慢

性心脏疾病、肾脏病、肝脏疾病、癌症和艾滋病等，都可望借助干细胞技术得到

康复。同时利用干细胞及其产物细胞，还可以结合基因治疗、组织工程及药物开

发等进行医疗或研究应用。

骨髓移植手术可说是干细胞应用的一种，骨髓接受者先经化学及放射线治疗

后，再移植捐赠的骨髓，其中所含的干细胞，将会分裂分化，再重新组成骨髓内

的各种血液细胞，达到治疗的目的。

干细胞除了直接使用之外，将来还可能配合基因修饰，提供原有干细胞不具

备的功能，或是运用培养技术，使其成为人造器官组织的来源。目前器官移植来

源有限，因此干细胞的潜力备受期待。另外，利用人类干细胞或其衍生的组织、

器官测试各种药物的药效、毒理特性，也会比用其他上海植发哪家医院比较好动物更能反映人体状况，可

能发展成为一种新的药物筛选模式。

干细胞应用于临床治疗，最大的挑战在于稳定的细胞来源、足够的移植细胞

量，以及能维持细胞活性的保存技术。目前干细胞的分离、纯化与收集技术，可

说是取得治疗材料的关键，而生物体外细胞工程与选殖、细胞株的增生培养，以

及治疗产品的制造，也都是此一治疗所需的重要相关技术。英国胚胎干细胞库的

建立将为提供干细胞来源作出贡献。

目前虽然干细胞产业仍处在萌芽阶段，但其应用前景十分广阔，蕴藏着巨大

商机。据估计，２００１年干细胞治疗相关市场值约为３．３亿美元，２００２

年则有４．５亿美元，今后年平均增长率约在３０％左右，将于２００７年达到

１９亿美元。

包括美国、英国、德国、瑞典、以色列、澳大利亚、新加坡、日本、中国大

陆、韩国以及中国台湾地区等，均正积极进行干细胞治疗的研究，并取得了可喜

成果。

皮肤组织修复目前在组织工程中发展最快速，其相关产品为第一个取得美国

食品和药物管理局的批准并上市，人工皮肤可用来治疗皮肤溃疡、烧烫伤、手术

及美容等，目前所取的细胞来源有来自新生儿的包皮、或者病人本身的毛囊，上

市产品如AdvancedTissueSciences公司的Dermagraft-TC、Organogenesis公司

的Apligraf及瑞士公司ModexTherapeutics的EpiDexTM等。

硬骨再生的研发目前也非常炽热，主要分三个技术层：合成移植物、脱矿骨

基质（demineralizedbonematrix；可用来做骨组织工程所需的三度空间支

架）、及促进骨生成的蛋白质（bonemorphogenicproteins）。

日本信州大学医学系佐佐木克典教授领导的研究小组，最近利用从美国威斯

康星大学进口的人体胚胎干细胞，经过一年多的努力，用１００个人体胚胎干细

胞成功制成了８个能在培养皿中搏动的心肌细胞，其成功率高于美国研究小组。

这在日本国内还是第一次。

日本庆应大学医学系冈野荣之教授领导的研究小组，最近用老鼠胚胎干细胞

生成因早老性痴呆症而丧失的脑神经细胞获得成功。据称，如果能使这种细胞增

殖，并提高其记忆机能，早老性痴呆症则有望治愈。

整体来看，干细胞治疗现在仍受限于安全性及其治疗效果，还没有普遍应

用。若要利用干细胞进行研究与产品开发，仍需要熟悉细胞培养，了解细胞分化

机制，这有赖广泛的科学研究来提供相关理论基础。目前，越来越多的研究确

认，多能成体干细胞具有高度应用价值。将来也许能避开胚胎干细胞研究引起的

伦理争论，并应用于细胞疗法、组织工程以及再生医学，带动干细胞产业的发

展

肝病：成效显著的干细胞疗法

肝脏的功能：

肝（Liver）是人体最大的腺体，其功能极为复杂和重要，具有分泌胆汁、分解糖与储存糖原、解毒及吞噬防御等功能。

肝脏是人体以代谢功能为主，类似加工厂，其主要生物学功能包括以下几点：

解毒功能：人体内大部分毒性物质均在肝脏被分解代谢为无毒或低毒性物质，其方式包括氧化、水解、还原等。如果肝脏严重受损或慢性肝病，如肝硬化、肝炎等，导致肝功能下降，毒性物质会在肝脏累积，进一步加重肝脏损伤并引起其他功能器官代偿性受累。

分泌功能：主要分泌胆汁，肝脏细胞生成胆汁，储存在胆囊中，当小肠内食物需要消化时，胆囊自动收缩，排入肠道以帮助食物消化吸收。肝功能减退或胆管阻塞时，消化功能会受此影响，胆管阻塞致使胆汁回流血压会出现黄疸，表现为皮肤黏膜变黄。除此之外，干细胞还分泌肝细胞生长因子等促进肝细胞分裂增殖。

代谢功能：主要包括分解代谢、合成代谢、能量代谢三方面。人体摄入的碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素等，吸收后输送到肝脏，在肝脏组织被分解为氨基酸、脂肪酸、葡萄糖等小分子化合物，再根据人体需要合成所需蛋白质、碳水化合物和脂肪，从而调节人体代谢与能量平衡，是三大代谢物转化利用的场所，如果肝功能受损，代谢平衡就会失调，引发代谢异常性疾病。

免疫防御功能：除肝脏的解毒功能外，肝脏还有一些具有吞噬功能的吞噬细胞，其主要是吞噬、消化处理血液颗粒物，后经免疫进一步清楚；除此之外肝脏内淋巴细胞也十分丰富，在机体产生炎症反应时，一部分可被运到肝脏。

肝脏具有强大的再生能力，小鼠实验中切除其三分之二肝脏，约在两个月会成长为原来大小，其功能得到恢复。肝脏如此惊人的再生能力与肝脏干细胞有关，目前已证实其涉及肝细胞、肝脏干细胞、骨髓干细胞等。

正常组织更新的肝脏更新是靠肝脏原位干细胞分裂介导，在肝脏受到轻微损伤时便可由自身经多种生长因子和转录调控参与，激活肝细胞再生，使肝脏体积和功能得到恢复。当肝脏损伤十分严重，如肝脏大部分 肝组织切除、严重肝坏死等，其肝脏的再生则需要肝肝细胞及肝外循环的造血干细胞等进入肝脏，后进一步分化为肝细胞。

肝损伤是一种临床上常见的疾病，全球约有17亿人患有不同类型的肝病，因各种理化因素均可导致肝损伤，严重或持续性肝损伤最终可导致肝功能衰竭，甚至危及生命。肝病主要包括机械性肝损伤、病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化和肝癌等，尤其是病毒性肝病、肝硬化、肝癌和自身免疫性肝病的治疗，现代医学手段往往治疗效果有限，很难取得理想的治疗效果。

肝硬化（Liver cirrhosis，LC）是临床上常见的慢性进行性肝病，是由一种或多种病因长期或反复作用造成的弥漫性肝脏损害。引起肝硬化的病因很多，主要是由病毒性肝炎所致，如乙型肝炎、丙型肝炎等，另外还有酒精肝、脂肪肝、胆汁淤积、药物、营养等方面的因素长期损害所致。每年死于肝硬化的患者达数十万人。

中晚期肝病通常累积广泛肝细胞，其再生能力下降，造成肝功能失代偿并最终导致肝功能衰竭，也是肝脏疾病的终末表现。目前对于中晚期肝病的治疗，主要有内科综合保肝治疗，但效果欠佳，病死率很高；生物人工肝系统治疗、但干细胞来源不足、存在免疫排斥反应；原位肝移植是唯一有效办法，但肝源有限，价格昂贵，极少部分可接受移植治疗。与这些治疗方案相比，因此进行干细胞移植能使受损肝脏细胞得以补充，因 其具有很强的自我更新能力、独特的免疫调节作用和跨胚层多向分化潜能，可以使组织功能得以恢复，安全可靠，价格低廉，逐渐成为肝病的又一治疗手段。

疗效与机制

迄今为止，国内外已对间充质干细胞修复肝损伤的作用和机制进行了部分研究，证明其对肝损伤均有疗效并在临床上取得一些显著的进展。其作用机制主要包含以下三个方面：

定向分化为肝细胞： 体外实验已证实间充质干细胞可被诱导分化为肝细胞，并且具有分泌细胞生长因子和抑制肝脏炎症的作用。诱导后的细胞表达肝细胞部分表型标记，且能够合成白蛋白。动物实验已证实通过静脉回输脐带间充质干细胞会归巢到已损伤的肝脏部位，表达肝细胞表型，使肝功能得到改善。

实验证明持续性肝损伤可以显著提高脐带间充质干细胞的归巢性。其归巢性作用机制研究表明，趋化因子家族及其受体是操控脐带间充质干细胞向肝组织迁移的重要因子，基质细胞衍生因子等对于脐带间充质干细胞动员、有效定植于受损组织起到重要作用。

旁分泌作用 ：在研究发现移植脐带间充质干细胞在动物模型中的分布情况时，一直以为其直接参与了肝损伤的修复，并且认为这可能是唯一机制。但随着研究的深入，人们发现，在损伤修复方面，脐带间充质干细胞分泌的多种生长因子和外泌体不仅参与促进损伤修复，而且其作用比直接转化为肝细胞更为重要。其作用主要表现在以下方面：促进自体干细胞动员及肝细胞再生，促进胆管、毛细血管生成，抑制肝纤维化，低免疫源性。对移植后的体内跟踪实验显示，移植后的脐带间充质干细胞主要分布于肝脏结缔组织中。通过分泌生物活性因子恢复肝功能并促进肝再生。在肝脏再生通路中会起到促进肝细胞样细胞、胆管细胞、血管内皮样细胞分化、成熟中起到重要作用，有助于胆管的形成和解耦维持、新生血管形成及肝细胞增值。

炎症调节： 无论什么原因导致的肝损伤，其病变发展过程中大概率始终伴随着肝脏的炎症反应，而炎症反应本身也是肝脏的基本病理过程，是导致肝细胞坏死、凋亡及肝功能退化的继发因素。炎症反应是肝脏受到理化和生物因素引起的疾病发展因素，特别是在慢性肝病发展过程中起至关重要的作用，因此抑制其 病变过程中的炎症反应也在治疗肝损伤中有重要作用。脐带间充质干细胞能够分泌细胞因子及细胞间接阻扰抗原呈递细胞的功能，阻止B细胞分化，抑制T细胞和NK细胞炎性反应，上调抗炎因子，分泌拮抗剂从而减轻炎性反应。

治疗方法：

脐带间充质干细胞治疗急性肝炎、自身免疫性肝病的疗效确切，可以有效控制该病的发展和缓解效果，部分发病早期的患者甚至可以治愈，但不同类型的肝病或同种类型肝病处于不同状态的患者疗效差异较大，因此选择合适的适应症和治疗时机尤为重要。对于严重肝硬化患者，脐带间充质干细胞治疗可显著提高生活质量，其内在机制可能是可提高白蛋白的合成，关于是否可以延长患者生存期目前尚无定论。

因此，在实施细胞治疗过程中，确诊和正确评估肝病发展过程，选择合适的治疗方案极为重要，目前主要的方案有以下几种：

肝门动脉介入： 此技术临床上常用语肝癌化疗药靶向注射，技术相对成熟。其方法是在CT、血管造影等引导下，行股动脉穿刺，通过穿刺通道将导管直接插入肝损伤组织附近的动脉血管内，然后将脐带间充质干细胞注射 到肝动脉内。这种方法理论上讲脐带间充质干细胞进入肝脏时间短、作用更快，发挥作用机会更多，疗效更明显，目前临床数据较少，尚不具统计学意义，其疗效差异可能与输注细胞数量、时机和肝损伤程度及进展有一定关系。

皮下静脉注射： 此方法与普通的静脉输液相同，是通过外周静脉穿刺回输脐带间充质干细胞，简单易行，患者容易接受。现已有报道此方法治疗酒精性肝硬化患者，其肝功能得到改善，真实其移植途径是切实可行的。在治疗其他肝损伤报道中，其肝功能改善，炎症坏死减轻，炎症细胞浸润数量减少，证明将外周静脉输注作为治疗肝损伤移植途径是较为简单易行的有效方法。

肝门静脉注射： 此方法实在影像学引导下，穿刺注射针直接插入肝门静脉，将脐带间充质注射，学者推测此方法是最理想的治疗手段，因肝门静脉直接与肝窦相连，血流相对缓慢，在肝组织停留时间长，但此种方法技术要求比较高。临床上有研究用此种方法治疗肝切除再生情况，效果显著，是一种新的治疗方法选择。

肝组织内注射：该方法在影像学引导下治疗局部肝损伤，将脐带间充质干细胞直接通过套管针芯直接注射进入肝组织。该方法靶向明确、直达病灶，缺点是操作难度较高，易引起出血，临床报道较少采用。

除此之外，还有基因修饰脐带间充质干细胞或联合肝细胞生长因子治疗肝病，其可以加强疗效并且针对性更强，理论上优于单纯的脐带间充质干细胞治疗。目前针对肝脏主要是导入促肝细胞生长因子基因，这种方法还可用于体外培养，诱导使脐带间充质干细胞转化为肝细胞样细胞之后，再用于肝病治疗。

目前临床上采用较多的 移植方法为肝动脉注射法和肝静脉注射法，主要是因为可操作性强，患者容易接受，可反复多次治疗。通过静脉回输的方式导致到达肝损伤 的数量相对较少，但可随血液循环进入全身受损伤的组织，是一种整体治疗方案。

注意事项

针对脐带间充质干细胞移植治疗肝病应避免患者有细菌、病毒等感染并发症，如患有此类因素 ，应对症治疗后再进行移植治疗。一些免疫抑制药物、化疗药物、抗生素对脐带间充质干细胞活性有明显影响，在治疗过程中应避免或减少此类药物的使用。治疗后应使用易消化的食品，避免 酒精及辛辣食品刺激类食物，以清淡食物为主，尽量减少油腻食物，适当补充维生素及保肝利胆类药物的治疗。避免剧烈运动，注意痛风保暖和静养休息，积极进行心理疏导，缓解患者紧张、忧虑的情绪。注意观察和收集治疗过程中及治疗后患者的临床表现和心理变化，结合相关复查结果分析治疗效果。