免疫细胞疗法的发展史（细胞免疫治疗进展）

本文目录一览：

• 1、sle治疗历史沿革
• 2、免疫治疗恶性肿瘤贝有近多少年历史？
• 3、周末医学故事：免疫疗法的中源协和自体干细胞美容背后，是干细胞移植的成功率是多少百年医学奋斗史
• 4、免疫学的发展简史

sle治疗历史沿革

一、细胞治疗的历史沿革

19世纪30年代，德国科学家施莱登、渗卖施旺和魏尔肖等创立细胞学说。

1912年德国医生将细胞第一次用于治疗“小儿胸腺机能减退和甲状机能低下”。1930年瑞士的代保罗·尼汉斯（Daul Niehans, 1882-1971年）成为细胞治疗皮肤年轻化的著名医师，被誉为“细胞治疗之父”。

1950年，医学家将骨髓细胞移植到遭受致死剂量辐射的动物，发现能够挽救生命，重建骨髓造血免疫系统。 1960年，人类开始真正认识和了外泌体血脑屏障解人和哺乳动物干细胞。

1967年，多纳尔–托马斯完成第一例骨髓移植，后于1990年获得诺贝尔医学和生理学奖。1980年，造血干细胞移植成为治疗多种疾病的重要手段。

1984年，美国国家肿瘤中心率先将细胞免疫治疗正式列入肿瘤综合治疗的第四大模式。20世纪90年代，世界第一个脐血干细胞库按AABB标准在美国创建。

2000年，日本把以细胞工程为核心技术的再生医疗列为“千年世纪工程”之一，当年投资108亿日元；同年，全世界有10622例造血干细胞移植。 。

二、药疹历史沿革

药疹又称药物性皮炎，是药物通过口服、外用和注射等途径进入人体而引起的皮肤黏膜炎症的反应。

几乎所有的药物都有可能引起皮炎，但最常见的有碘胺类药、解热镇痛药、安眠药类以及青霉素、链霉素等。一般来说，药疹多在治疗开始后7~10天经过致敏而出现。

但如果以前曾接受过同样药物或同类结构的药物治疗，则可于数小时或1~2天内迅速出现。药疹的诊断主要是根据病史和临床表现，除固定型药疹具有特征性表现外，多数药疹不易于其他原因引起的同样症状相区别，必须根据病史及发展过程加以综合分析而做出判断。

在临床上，对骤然发生于治疗过程中的全身性、对称型分布的皮疹要有警觉，询问用药史，特别注意药物的交叉过敏以及隐蔽形式出现的药物过敏。熟知各种类型的药物过敏特点，排除类似的内科和皮肤科疾病。

一般药疹的颜色较鲜艳，痒感重。通常药疹在停用致敏药物后很快好转和消退。

在临床上用药后发生药疹，停药后消失及再用时复发的药物史很有诊断意义。现代的免疫试验法如淋巴细胞转化试验，放射变应原吸附试验，嗜碱性粒细胞脱粒试验，巨噬细胞游走抑制试验、白细胞组胺试验等，能协助我们了解药物和机体之间的免疫关系，并无实用的诊断价值。

三、郁证的历史沿革是怎样的

先秦时期，对自然及人体内出现的一切积聚、蓄积、失畅现 象概谓之“郁”。

《内经》将“郁”的概念引入，对人体脏腑经络、气血津液、饮食情志的滞塞郁结所引起的人体变化进行了一 系列论述，并把情志因素看作是引起人体气机失调的重要原因。 如《灵枢。

本神》说：“忧愁者，气闭塞而不行”。 《素问。

举痛 论》说：“思则心有所存，神有所归，正气留而不行，故气结 矣”。治疗上提出“疏其血气，令其条达，而致和平”的方法。

在《素问。六元正纪大论》中根据五运失常太过提出：“木郁达 之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之”。

其中尤以 “木郁达之”更具临床实际意义。 后世医家对郁证颇多发明，如汉。

张仲景在《金匮要略》中对百合病、妇人脏躁、妇人咽中 如有炙脔、奔豚气等病证的证候表现有较详细的描述，并提出治疗方药。隋。

巢元方在《诸病源候论。气病诸候。

结气候》中 说：“结气病者，忧思所生也，心有所存，神有所止，气留而不 行，故结于内”，指出忧思能导致气机郁结。 金元时代，开始比较明确地把郁证作为一种独立的疾病来论述。

如元。朱丹溪在 《丹溪心法》中已将郁证列为一个专篇，强调了气血的郁滞是导致许多疾病的重要病理变化，并提出了气、血、火、食、湿、痰 六郁之说，创立了六郁汤、越鞠丸等著名方剂，丰富了中医学对 郁证的认识和治疗内容。

明。虞抟《医学正传》首先采用郁证 作为病名，以《素问。

六元正纪大论》及《丹溪心法》为主要依据，但所论还是广义的郁。此后的医家逐渐地把情志所引起的 郁作为郁证的主要内容，如明。

徐春甫《古今医统大全》说： “郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，病变多端”，明确指出 郁丛段逗证的病因是七情不舒，并深刻认识到郁久可出现多种燃桐临床症状。 明。

张景岳则将五气之郁称为因病而郁，将情志所致的郁，称为因郁而病。在情志之郁中，他着重论述了怒郁、思郁、忧郁 三种郁证的证治。

至清代，叶天士《临证指南医案。郁》所载的医案均属情志之郁，治则涉及舒肝理气、苦辛通降、平肝息 风、清心泻火、健脾和胃、活血通络、化痰涤饮、益气养阴，并 提出“郁证全在病者能移情易性”，确为不刊之论。

王清任则阐发了郁证血瘀的病机，在《医林改错。血府逐瘀汤所治之症目》 中说：“瞀闷，即小事不能开展，即是血瘀”，“急躁，平素和平，有病急躁，是血瘀”，“俗言肝气病，无故爱生气，是血府 血瘀”，为应用活血化瘀法治疗郁证作出了贡献。

四、世界精神病学会的历史沿革是什么

世界精神病学协会于1950年开始，作为对精神病学世界大会组织的协会，必须认识世界的范围内的事件和健康发展的情况领域。

随后由第二次世界大战带给全人类的巨大冲击，但共同的眼光，不屈不挠的决心和创始成员的共同努力。在心理健康的舞台上，世界卫生组织刚刚公布了国际疾病分类第六次修订版第一次专门讨论包括精神，psychoneurotic和人格障碍以及几年后美国精神病学协会制作的一节第一版的诊断和统计手册精神疾病。

第一届世界大会开幕精神病学在索邦大学，巴黎，1950年大剧场正是在两个世界精神病学代表大会发表了，在巴黎举行的1950年和1957年在苏黎世，国际社会认识到，精神领域是在不断变化之中，经历着激进的概念框架和前所未有的变化，实践模式。关于大脑运作的知识，扩大边境的心理治疗方法的扩展，对精神疾病和精神的社会文化因素的认识，了解药物的出现疾病和求助的行为，都是促成这些变化。

之间在该段期间的事件过程中，许多后果是人们认为的经验知识超过了旧的或新理论的重要，而且这种知识必须迅速地将其在全世界所有的精神科医生，以促进专业能力的共享。这同时表明了对精神疾病更加准确和全面的定义达成一致，以及为在其中积累新的知识和所治疗的可能性将被应用于更深入地了解社会文化环境的需要。

这一切，使医生无法发挥任何闭门孤立的。他们不能再限制在国家边界内的信息来源也无法跟上坚持从严典范思想的新发展。

世界精神病学协会于1961年正式成立，标志着迈向国际值的职业身份，一个鼓舞人心的努力，尊重多样性，并用它有效地达到目标的统一行动中。 由同一屋檐下的所有不同的民族和文化渊源精神科医生，对不同学派，不同的利益分歧的领域和思想倾向，渴望的WPA建立在追求知识的增加，专业人士团结在全球前迁就外地和更大容量的护理精神病人。

WPA的继续协议，这在一开始，突出的编制和执行的精神病学世界大会以及它的区域会议。 同时，一个关键因素，确保次连续性湿法磷酸的活力和生产力之间的世界大会，一直是科学部门的设立。

这些都是成熟的国际锚地其丰富的学术机构，以及周到的贡献越来越多的研究，合格的专题讨论会，并有相当影响的立场文件。通过对精神病学政治虐待的投诉多年的 *** 下，WPA大会一贯大会制定的道德准则精神的实践，包括1977年夏威夷宣言，其修订1983年在维也纳，以及最近，1996年的马德里宣言，扩大了1999。

后者是对精神病学的现状，广受好评的反应，包括制定准则的具体情况。湿法磷酸的合作以及与联合国和世界卫生组织，以保障精神patientsThrough人权及其常设委员会关于伦理和有关精神病学滥用审查，它将继续在这一领域的工作，使基本逾其道义上的承诺。

最近，特别是自1990年以来的WPA也付出了更多，更系统地注意协调，常常教育活动与世界卫生组织。教育计划已在各方面发展的技术领域的精神病专家和世界各地的其他卫生专业人员的目的，特别是那些居住在发展中国家。

细心的世界政治和社会变化，已将在过去十年中几乎所有的东欧精神的社会。 跨洲类似的努力已导致在我们的计算倍，千年，112个会员协会从96个不同国家的开始，以及7个国际附属协会。

对WPA的组织结构一直在演变，以适应其日益增长的责任。手册的程序方面已制定，补充我们的章程和法律，提高我们的运作效率和透明度。

世界各地18个地区纬向打算赋与力量的代表与WPA的理事机构和它们更充分地在体制，秘书处各方面参与的会员协会的互动，有效利用现代技术，多语种的工作人员，是在所有优先沟通水平，作为一个工具，反映了机构的肯定。 随着多元化教育，会议，出版物和科学节活动，在协商一致的报表的编制工作，最近成为WPA的大量工作的组成部分。

面临的挑战仍然巨大，今后的任务艰巨。我们保证似乎是培育其基础的精神新的活力，灵感的医生谁认识到有必要整合各土地在一个大公致力于促进组织最高级别的社会遗留下来的科学精神，人文和精神病护理伦理世界各地。

五、山东药品食品职业学院的历史沿革

1958年，山东新华医疗器械厂技工学校

1981年，更名为山东省医疗器械技工学校

1984年，更名为山东省医药工业学校

1999年，更名为山东省医药学校

2005年4月27日经山东省人民 *** 批准，升建为山东药品食品职业学院（鲁政字[2005]115号），为全日制国办高等职业学院；

2005年5月13日在国家教育部备案（教发函[2005]71号），成为山东省当年在教育部备案的唯一一所国办高等职业学院

六、简述路透社的历史沿革

1849年，出身德国卡塞尔的保罗·朱利斯·路透（Paul Julius Reuter）开始用信鸽在德国阿

路透时代广场

亨与比利时布鲁塞尔之间传递股价，一年之后，由于新的电报线完工，讯息改由电报传送，同时路透也利用新开通的柏林–阿亨电报线在这两个城市之间传递讯息。

1851年10月，路透在英国成立海底电报线办公室，与伦敦证券交易所签下一纸合约，提供欧洲大陆的股市行情，以换取获得英国股市资讯的权利。同年11月，英国多佛与法国加莱之间的海底电缆铺设完成，路透便藉由海底电缆提供英国股市的数据给法国巴黎的交易员。

路透的知名度逐渐提升，特别是在1865年首先于欧洲报导亚伯拉罕·林肯被刺杀的新闻之后。路透所提供的服务内容也逐渐增加，包含全球的一般和财经新闻，并于1923年开创使用无线电于国际间传播新闻的先例。路透本人在1857年加入英国国籍。今日，路透在全球94个国家，200个城市设有营运处及197所新闻分社，提供19种语言的新闻，几乎所有主要的新闻媒体都有订阅路透的新闻。

1980年代路透开始快速成长，开拓产品范围。1984年，路透在伦敦证券交易所和那斯达克挂牌上市，成为公开上市公司。并展开一系列的并购，包括1985年的Visnews（后改名为路透电视）、1986年的Insti、1994年的TIBCO（后改为Teknekron）和Quotron。

1995年，路透成立温室基金，对美国境内甫成立的科技公司进行小额投资。路透并持有1999年7月在那斯达克首次公开上市的TIBCO软件和2001年5月同样在那斯达克首次公开上市的Insti的多数股份。2001年10月，路透完成其历史上最大的并购案，买下Bridge资讯系统的多数资产。2007年5月15日，加拿大汤姆森集团和路透集团发表声明，就合并事宜达成一致。路透股东所持有的每股路透股票可获得3.525英镑现金和0.16股汤姆森股票。

七、自贡市第一人民医院的历史沿革

自贡市第一人民医院 坐落于有着“盐之都、龙之乡、灯之城”美誉的历史文化名城四川省自贡市中心。起源于1908年由加拿大教会创建的仁济医院，1955年更名为自贡市第一人民医院；2008年由医院作为业主单位承建的自贡市传染病医院正式运行。历经一个世纪的发展，我院已成为集预防、医疗、科研、教学为一体的三级甲等综合医院，医院为首批吸纳为中国500所大型医院成员、卫生部批准的爱婴医院、卫生部国际救援中心网络成员、卫生部脑卒中基地医院、卫生部病理远程会诊及质控试点单位涉外医疗单位、国家综合医院中医药工作示范单位、国家中医药防治传染病临床基地、四川省引进国外智力示范单位、自贡市公共卫生应急医院。

八、马里亚纳群岛的历史沿革

大约在3000年前，一群在大海中漂流的独木舟船员发现了马里亚纳群岛（包括关岛）。根据语言的相似性，人们断定这些船员来自于印度-马来西亚地区。

岛上拥有高度发达的文化，最好的例证就是拉提文化（Latte Culture）（拉提石被认为是商会上层人物房屋的基石）。拉提石复杂的开采以及堆砌（一些拉提石重达数吨，并且要从几公里之外的采石场运到房屋建造地）向人们展示了一个复杂而又繁荣的社会体系。直到1521年，麦哲伦登上关岛，拉提石遗址已经废弃多时，人们似乎忘记了这些遗址的由来。

麦哲伦在一个不合时宜的情况下强行登陆，短暂逗留后离去。这些岛屿后来被命名为Islas de los Ladrones （小偷之岛），这个名字一直沿用到1668年，那一年第一位西班牙传教士Fr. Sanvitores在关岛建立了第一个欧洲殖民地。

西班牙人对关岛的统治导致了他们和岛上居民长达几十年的冲突。据说，在欧洲人发现关岛之初，岛上居民有5万名，而到了1720年底，岛上居民只剩下1500-2000名。

这些幸存的岛上居民，就是我们所说的“查莫洛人”，他们和西班牙的戍卫部队通婚，繁衍后代。而西班牙的部队里不仅有西班牙人，还有墨西哥人、塔加路族人。这些幸存者后来成为了狂热的天主教徒，在战争期间，他们全数迁往关岛。

在 十九世纪早期，一小群卡若兰人被允许在塞班岛上安家落户，这就是后来北马里亚纳群岛的第二支土著居民的祖先。

在1898年的西班牙和美国战争之后，西班牙向德国出售了除了关岛以外（关岛已被美国占领）的所有岛屿。虽然岛上的德国官员从来没有超过20人，但是他们引进了农业科学以及西方的土地所有权观念。

由于欧洲本土的第一次世界大战开战，1914年日本人从德国人手中夺取了这些岛屿。日本向岛上输入了数以万计的居民（仅在北马里亚纳群岛就有2万人），这些日本人主要从事商业捕鱼和甘蔗种植。

在第二次世界大战中，这些岛屿成为了太平洋战场的军事要冲，而美国和日本军队在马里亚纳群岛上发生了最为血腥的数场战斗。

1945年8月，美国B29轰炸机从天宁岛上升空，发射了二战中唯一的核武器。1945年日本投降以后，美国海军驻扎在岛上，充当管理者。之后，这些岛屿成为美国的“太平洋岛屿托管领土 （Trust Territory of the Pacific Islands）”。

根据领土托管协议以及美国统治的原则，这些岛屿逐渐重新获得自治权，而北马里亚纳群岛通过1975年的全民投票而选择加入了美国这个政治大家庭。而自1947年就被当作一整个地区而被美国领土托管的其它岛屿分裂成为马绍尔群岛共和国、密克罗西尼亚联邦以及帕劳共和国。

1521年为西班牙航行的葡萄牙航海者麦哲伦发现马里亚纳群岛后，欧洲人就经常登陆此地。至1668年西班牙人才开始在此殖民，当时耶稣会传教士把名称由贼群岛（Ladrones Islands）改为马里亚纳群岛，以纪念当时为西班牙摄政的奥地利人马里亚纳。之后，耶稣会教士开始强使本地查莫罗人（Chamorro）皈依天主教。

1898年美西战争后，关岛割让给美国，1899年北马里亚纳群岛则卖给德国。

1914年北马里亚纳群岛遭日本占领，1919年由国际联盟托交日本管理。第二次世界大战中北马里亚纳群岛被美国夺取，准备用作进攻日本的基地，但未曾使用。

1947年该群岛为联合国授与美国托管地的一部分，1978年经岛民选择成为自治共和政体，1986年解除托管地身分而获正式独立地位。美国承认北马里亚纳获得美国联邦地位，居民获得美国公民权。

免疫治疗恶性肿瘤贝有近多少年历史？

从大约3000年前古埃及，到十九世纪有许多轶事报道：肿瘤自发消失时伴随着感染，或者发生在感染之后，同时伴随着高烧。希腊医生Galen首先提出癌症和炎症之间具有拿纤相似性，提出了癌症可能从慢性炎症性疾病进化而来的观点。第一次科学尝试来自于德国的两位医生Fehleisen 和 Busch，他们发现丹毒感染后肿瘤出现了消退，而Fehleisen最终鉴别出感染的是化脓性链球菌。里程碑式进展来自于William Bradley Coley，也被称之为免疫治疗之父。他发现了47例哪敏皮急性细菌感染后肿瘤消退的案例。1891年他开始尝试使用活的或者灭活的酿脓链球菌混合物，刺激癌症病人免疫系统，李差治疗骨肿瘤，这应该是第一个肿瘤免疫治疗案例，迄今已有129年。1893年5月报道成功的临床结果，但是并不被医学界看重。之后，William Bradley Coley陆续报道了上千例消退或者完全治愈的案例，涵盖肉瘤、淋巴瘤和睾丸癌等。但是因为确切的机制不清（基础研究进展跟不上啊），而且高致病性感染存在一定的危险性，所以肿瘤学家还是更倾向于使用放疗和手术。

1967年Jacques Miller鉴定和确认了T细胞在免疫中的重要功能，结果发表在Nature（文献4），终于肿瘤免疫有了最重要的细胞基础，2019年获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。

1973年Steinman等发现了DC细胞，1975年Klein等发现了NK细胞。T细胞，DC细胞，NK细胞的接连发现，夯实了肿瘤免疫的细胞学基础。

周末医学故事：免疫疗法的背后，是百年医学奋斗史

免疫疗法的概念兴起，好像也就是这几年的事而已，国际大药厂纷纷在争抢的免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂、热议的CAR-T疗法，让大众把视线聚焦到这种潜力无限的「新兴」疗法上。

其实，免疫疗法并不是什么「新兴」的概念，在癌症的治疗史上，免疫疗法已经有百年以上的经验基础，实际上，应该是免疫疗法而不是放疗，才是第一个「非手术」的癌症疗法。

 初生之犊William Coley

1890年，一位名叫Elizabeth Dashiell的17岁少女，在旅行中，意外弄伤了手臂，没过几周，她受伤的手开始肿胀，而且异常的疼痛难忍，于是只好来到医院求诊。为她看诊的医生名叫William Coley，1888年才从耶鲁大学毕业，之后在哈佛医学院进修，同时在医院做实习外科医生，1890年，他才刚刚开始在纽约癌症医院（后来的纪念史隆·凯特琳癌症研究中心，MSKCC）开设门诊。也就是说，Elizabeth可以算是Coley执业以来的第一批病人。

图说／17岁的Elizabeth，左边是她的友人Jhon D. Rockfeller Jr.，Jhon D. Rockfeller Jr.后来给MSKCC捐地、出资，对癌症研究进展的贡献不比科学家小。

Elizabeth肿胀疼痛的症状，看起来很像是外伤感染了，于是Coley给她做了个病理检查。检查结果却出人意料之外，Elizabeth的手臂并非感染，而是患上了软组织肉瘤（soft tissue sara, STS），而且肿瘤已经侵袭到骨骼了。

在那个放疗化疗都没出现的年代，这就是绝症，除了手术截肢毫无办法，Coley截掉了Elizabeth的右前臂，试图阻止癌症扩散，然而为时已晚，已经无力回天，一个月之内，癌症肿瘤就扩散到肺部、肝脏和其他位置。1891年1月23日，Coley眼睁睁看着Elizabeth在痛苦中慢慢死去。

图说／William Coley（1862-1936）

对于一个初出茅庐的医生来说，亲眼看着病人悲惨死去不可谓打击不大，这也让Coley坚定了寻找新肉瘤疗法的决心。

不过，当时Coley的行医经验尚未十分丰富，而且19世纪对于癌症治疗的研究还十分初级，因此，Coley决定先从文献中找线索。他找出了过去15年的医院病例档案，想看看其他医生是怎么处理肉瘤的。

丹毒可以治疗肉瘤？

天下无难事，只怕有心人，没想到还真的给Coley找到一个特殊的案例。有一个名叫Fred Stein的德国裔肉瘤患者，他的肿瘤长在脖子上，很难用手术处理，本来医生们都已经放弃了，可是在他偶然得了丹毒后，肿瘤居然逐渐消失了！

图说／丹毒会导致皮肤红肿

不过当时，这个个案已经过去7年了，也不知道这位患者后来怎么样了。为了追根究底，Coley竟然来到当时德国人普遍居住的纽约市曼哈顿下东区，挨家挨户敲门寻找这个脖子上应该有疤的辩嫌Stein，最后还真给他找到了Fred Stein，而且Fred Stein健健康康，没有癌症！

除了Stein，Coley还找到了47例类似的病例，而且查找以前的文献资料，他还发现，在1853年和1866年，都曾经有学者发现类似的感染令患者肿瘤消退的病例 。

这么多的相似病例，让Coley有了一个相当大胆的想法：如果感染能令肿瘤消退，我携烂手们是不是可以故意制造感染，来治疗癌症呢？

要知道，丹毒如果没有控制好是很容易致命的，但是Coley吃了熊心豹子胆，竟然就这样秉着实验精神，直接给肉瘤的患者注射活的化脓链球菌（HEHO君小murmur：这种草菅人命的行为请临床医师不要轻易效法，现代医学场域有一个地方叫实验室，请在那里挥洒你的创意，而不是在你的病人身上）。

不过，Coley的运气真的不是普通的好，他的第一个实验对象，是一个已经病得无药可救的义大利人Zola，他的肉瘤长在喉咙里，别说吃饭了，呼吸都困难。

在使用不同剂量历渣反复注射化脓链球菌后，Zola「终于」患上了致命的丹毒，但是同时，他的肿瘤在24小时之内就开始缩小，最终痊愈了！

Coley毒素

在这之后的2年里，Coley又用类似的方法，治好了十多名患者。为了更安全，还改进了配方，使用了死的的链球菌和沙门氏菌诱导感染，也就是「Coley毒素」。

但是，Coley毒素是怎么治好患者的呢？其实Coley自己也不太明白，19世纪90年代，科学家才刚刚开始接触到「免疫」这个概念，不只Coley，那个时代也没有一个医生能把「免疫」的概念解释清楚。

而且，Coley在治疗的时候，为了引发一定的感染又不至于杀死患者，注射细菌的剂量和次数都是随用随调的，效果也不确定，这种治疗方式实在是很不规范，而且幸运之星也不是永远跟着他，Coley其实用这种方式医死了2个病人。

不入流的治疗方式

所以1893年，Coley公布研究成果的时候，学界都是抱着看「蒙古大夫的小偏方」的心态去看待他的成果，美国癌症协会（American Cancer Society）毫不客气地质疑道，「我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处，如果有的话。」

还没等Coley证明自己，1901年放射治疗出现了，放疗可是有证据证明，能够让癌症患者好转的。有数据背书，科学家以及医生们都一窝蜂跑去研究放疗了。

当时反对Coley毒素最厉害的人叫James Ewing，就是伊文氏肉瘤（Ewing’s sara）的发现者，他也是放疗的忠实拥护者。1910年，他来到Coley所在的MSKCC医院，在他的带领下，MSKCC的放疗，也得以发芽茁壮。

图说／放疗的忠实拥护者James Ewing本身也是一名非常杰出的医师，对于癌症治疗的贡献显著。

可想而知，在Ewing手下工作的Coley，晚年并不会太好过。Ewing管理MSKCC医院期间，整个MSKCC医院都不被允许使用Coley毒素，Ewing建立的癌症登记系统，甚至直接拒绝登记Coley的病人，因为在他们的认知里头，能够被Coley毒素治愈的患者，那绝对是误诊了。一直到1936年Coley去世时，Coley毒素都没有获得学界的认可。

Coley的一对子女继续推行Coley毒素

所幸，Coley毒素并没有因为Coley的逝世而消失，他还有一对儿女，分别以不同的方式继承了父亲的研究。

Coley的儿子Bradley也是在MSKCC医院工作的医生，他延续了Coley毒素疗法的临床研究。20世纪40、50年代，小Coley用Coley毒素治愈了不少病人，有的病人甚至到直到今天还活着。

然而，这对父子在学术路上的故事简直是一模一样，老Coley遇见了放疗，小Coley则是遇到了化疗。

二战期间，美国开展了化学武器计划，计划中一个科学家叫做Cornelius Rhoads，他发现芥子气具有治疗癌症的潜力，这之后便是大家熟悉的「化疗」的出现，因为化疗跟放疗一样，治疗癌症的效果强大，而且过程可以标准化、结果也可以预测，所以当时的科学家又全部去研究化疗了。

更悲剧的是，就像放疗拥戴者James Ewing之后掌管了MSKCC医院一样，化疗发明者Cornelius Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大权。于是，「偏方」Coley毒素继续乏人问津，等到小Coley退休，Coley毒素就再也没人使用了。

图说／小Coley在执业生涯中仍努力推行父亲的疗法

巾帼不让须眉的Coley女儿Helen

别担心，Coley家还有最后一张王牌－老Coley的女儿Helen。Helen并不是医生，甚至也不是学生命科学的。她只是在整理父亲的手稿时，认为老Coley加小Coley用一辈子时间来使用的「Coley毒素」，治愈的患者数量不少，这么多的成功案例，如果全用只误诊来解释，也未免太牵强了。

Helen不懂医学，但跟老Coley当年一样有着「天下无难事，只怕有心人」的执著，她直接拿着整理好的父亲的科研资料，到当时学术权威的办公室里推广Coley毒素。Helen既不学医，还是个女性，在那个时代要受到多少歧视，这个我们都不必赘述了。于是，先是放疗时代的James Ewing，后是化疗时代的Cornelius Rhoads，都把Helen拒之门外。

癌症研究所成立

既然大家都不支持，那就自己来吧！于是，1953年，Helen拿着2000美元的赞助，成立了现在鼎鼎有名的癌症研究所Cancer Research Institute（CRI），专门来研究癌症免疫学。

说句后话，后来CRI在近代的免疫学研究上，有着超级重量级的地位，现在到CRI的首页上，还可以看到它们的座右铭－Save more lives by fueling the discovery and development of powerful immunotherapies for All Types of Cancer. （透过推动和发展强大的免疫疗法，治疗所有类型的癌症，挽救更多生命）

不过，在CRI成立最初那段日子里，并没有现在那么风光。回到1953年，大家对于免疫系统还是一知半解，才刚刚知道好像有抗原、抗体之类的东西，那时候T细胞连个名字都没有，所以，用Coley毒素治疗癌症病人，依旧是个没法量化，也说不出道理的方案。

屋漏偏逢连夜雨，1965年，美国癌症协会把Coley毒素列入「未经证实的癌症治疗方法」，这等同于官方宣布，说CRI进行的研究工作是在骗人的。

现代肿瘤免疫学之父带来了转机

不过，20世纪60年代尾巴，Helen遇到了Lloyd J. Old，转机从此开始。Lloyd J. Old在1958年来到MSKCC医院开始学术生涯，1959年就造出了鼎鼎有名的卡介苗（BCG），论文登在《Nature》上。

图说／现代肿瘤免疫学之父Lloyd J. Old（1933-2011）

卡介苗主要就是由死亡的结核杆菌构成，Lloyd J. Old发现，注射了卡介苗的动物对肿瘤生长有更强的抵抗力。这个治病的逻辑，其实跟Coley毒素是有点像的。

Lloyd J. Old在学术上成果丰硕，被国际称为「现代肿瘤免疫学之父」。有了这样一位有份量的科学家的支持，Helen的工作顺利了很多，癌症免疫学的发展逐渐步入正轨，越来越多的年轻学者投入了这个领域，并在接下来的几十年里拿出了耀眼的成绩。

CTLA-4打响免疫检查点抑制剂第一炮

1996年，科学家James Allison在《Science》杂志上发表了一篇论文，他们首次证实，用抗体阻断T细胞表面CTLA-4受体的作用能够治疗小鼠体内的肿瘤，Allison把这个治疗逻辑叫做「免疫检查点阻断」。

当时，人们普遍认为CTLA-4只是T细胞表面的一种普通的免疫功能调节蛋白，Allison的论文发表之后，愿意将他的研究成果商业化的医药公司也不多，毕竟，在历史的关键时刻当下，有谁可以料得到，这正是癌症治疗进入下一页的时刻呢。

不过，别具慧眼的Medarex在1999年拿下了CTLA-4抗体的专利，并在2000年，就让世界见识到了免疫治疗的临床潜力。2009年，Medarex被必治妥施贵宝（BMS）收购，肿瘤免疫药物的研发，从此进入了猛烈喷发的快速成长期。

2011年，CTLA-4抗体终于有了一个正式名称－Yervoy（ipilimumab），并且通过了FDA严格审批的临床试验。ipilimumab诞生之后，学界终于终于，才真的意识到免疫检查点抑制剂的威力，开始寻找CTAL-4之外的其他可用靶点。于是，接下来就进入了现在最红的PD-1时代。

当代：PD-1的时代

1992年，日本教授本庶佑的团队发现了PD-1蛋白，PD-1的机制和CTLA-4略有不同，它的相应配体是位于癌细胞上。研究团队随后证明 ，PD-1 是 T 细胞上抑制受体，在肿瘤逃避机制中扮演关键角色。

2001 年首度有研究指出，透过抑制剂阻断 PD-1 和 PD-L1 结合的分子机转，将能避免肿瘤细胞逃脱免疫 T 细胞的攻击，达到治疗癌症的效果。接着2008 年开始第一个临床试验，直到 2014 年 PD-1 抑制剂 Opdivo（nivolumab）与 Keytruda（pembrolizumab）分别获得美国FDA批准上市，PD-1 抑制剂引领了一股癌症免疫疗法的新浪潮。

近年来，免疫疗法的临床进展非常快速，截至目前，就有 6 种免疫检查点抑制剂药物，获得美国 FDA 批准上市，核可的适应症多达十多种癌症，可望为癌症患者带来新契机。

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免疫学的发展简史

18 世纪至 20 世纪中叶为经典免疫学时期。这一时期，人们对免疫功能的认识由人体现象的观察进入了科学实验时期。在此期间取得的重要成果包括：

牛痘苗的发明

牛痘苗的发明是继人痘苗之后免疫学的一个重要发展，是由英国医生 Jenner 在观察到患过牛痘的挤奶女工，不再患天花的事实后，通过长期研究的科学成果。该疫苗给人体接种后，只引起局部反应，并不造成严重损害，但能有效地预防天花。它不仅弥补了人痘苗的不足，而且可在实验室大量生产。因此很快地代替了人痘苗，被医学界所接受。

减毒活疫苗的发明

19 世纪末，随着微生物学的发展，法国免疫学家巴斯德（Pasteur）和德国细菌学家郭霍（Koch）在创立了细菌分离培养技术的基础上，通过系统地科学研究，利用物理、化学，以及生物学方法获得了减毒菌苗，并用于疾病的预防和治疗。Pasteur 以高温培养法制备了炭疽疫苗，用狂犬病毒在兔体内经连续传代制备了狂犬病疫苗。这些减毒疫苗的发明不但为实验免疫学打下了基础，也为疫苗的发展开辟了新局面。

抗体的发现

1890 年德国学者 Behring （贝苓）和日本学者北里用白喉外毒素免疫动物时发现，在被免疫的动物血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将此免疫血清被动转移给正常动物，使后者获得了中和外毒素的能力。同年 Behring 又与 Kitasato 将白喉抗毒素正式用于白喉的治疗，开创了人工被动免疫疗法之先河。为此， Behring 于 1901 年获得诺贝尔医学和生理学奖。后来，人们相继发现了凝集素、沉淀素等能与细菌或细胞特异性反应的物质，统称为抗体；而将能引起抗体产生的物质称为抗原，从而确立了抗原和抗体的概念。

补体的发现

1894 年， Pfeiffer 发现了免疫溶菌现象。他将霍乱弧菌注射到已被该菌免疫的豚鼠腹腔内，发现新注入的霍乱弧菌迅速溶解。此外，取细菌免疫血清与相应细菌注入正常豚鼠腹腔也可得到同样结果。Bordet 将新鲜免疫血清加热 30 分钟后，再加入相应细菌，发现只出现凝集，丧失了溶菌能力。据此认为，免疫血清中可能存在两种与溶菌有关的物质，一种是对热稳定的物质即抗体，其能与相应细菌或细胞特异性结合，引起凝集；另一种是对热不稳定的物质，称之为补体，它是正常血清中的成分，无特异性，但具有协助抗体溶解细菌或细胞的作用。

血清学方法的建立

根据抗原和抗体特异性结合的特点，在抗毒素发现以后的 10 年中，建立了许多体外检测抗原、抗体的血清学方法如凝集反应、沉淀反应、补体结合反应等，为传染病的诊断和流行病学调查提供了新的重要手段。

免疫化学的研究

在抗原和抗体概念确立后，人们对其理化性质、抗原与抗体特异性结合的化学基础等问题产生了兴趣。20 世纪初， Landsteiner 等应用偶氮蛋白的人工结合抗原，即以芳香族有机化学分子偶联到蛋白质分子上形成的抗原，研究抗原抗体反应特异性的物质基础，从中认识到，抗原特异性实际上是由一些小分子的结构及构象决定的，进而提出了关于抗原抗体反应的格子学说，从理论上解释了血清学反应现象。20 世纪 30 年代， Tiselies 和 Kabot 建立了血清电泳技术，证明抗体是丙种球蛋白，并利用分离、纯化抗体的方法对抗体分子的结构与功能进行研究。Grubar 等人建立了免疫电泳技术，发现了抗体分子的不均一性的本质，从而使抗体分子与结构研究取得了重大进展。

抗体生成理论的提出

1897 年， Ehrlich 提出关于抗体产生的学说，即侧链学说。他认为抗毒素分子存在于细胞表面，知枯当外毒素进入机体与其结合后，可刺激细胞产生更多的抗毒素分子，由细胞表面脱落入血。该学说当时未被免疫学界接受。20 世纪 30 年代 Haurowitz 和 Pauling 等先后提出抗体生成的直接模板学说和间接模板学说，他们均认为抗原决定了抗体的特异结构，否认抗体产生细胞的膜上具有识别抗原受体。这种只片面强调抗原对机体免疫反应的作用，忽视机体免疫系统对抗原识别的本质的理论，违背了免激猛颂疫反应的基本规律，阻碍了抗体生成研究的过程。直到细胞系选择学说提出后，才使免疫学有了新的进展。

对机体保护性免疫机制的探讨

19 世纪末，对机体保护性免疫机制的探讨引起人们的关注，在此期间形成两大学派。一为以 Metchnikoff 为代表的细胞免疫学派，该学派认为抗感染免疫是由体内的吞噬细胞所决定；一为以明郑 Ehrlich 为代表的体液免疫学派，该学派认为血清中的抗体是抗感染免疫的主要因素。它们各持己见，争论不休，但每一学派都仅仅反应了复杂免疫机制的不同侧面，存在一定的片面性。直至 1903 年， Wright 和 Douglas 在研究吞噬现象时，发现血清和其它体液中存在一种物质（调理素），能大大增强吞噬作用，从而初步将两大学派统一起来，使人们开始认识到机体的免疫机制包括两个方面：体液免疫和细胞免疫。 20 世纪中叶至该世纪 60 年代期间，为近代免疫学时期。这一时期人们冲破了抗感染免疫模板学说的束缚，对生物体的免疫反应性有了比较全面的认识，使免疫学开始研究生物问题，出现了全新的免疫学理论。因此，这一期实际上是免疫生物学时期。在此期间获得的主要成就包括：

一、迟发型超敏反应的发现

Koch 在用结核杆菌给患者皮下注射，试图进行免疫治疗时发现，在注射局部出现组织坏死现象，称为 Koch 现象。该现象具有特异性。Chase 等对 Koch 现象进一步深入研究，他们以致敏豚鼠血清转移给正常动物，未能引起结核菌素反应；而用其淋巴细胞转移则引起了阳性反应。从而证明了结核菌素反应不是由抗体，而是由致敏淋巴细胞引起，机体的免疫性不仅仅只有体液免疫，也可形成细胞免疫。

二、免疫耐受的发现

1945 年， Owen 发现异卵双生的两头小牛体内有两种血型红细胞共存，称其为血型细胞相嵌现象。由于不同血型细胞天然存在于同一机体内不引起免疫应答故又称为天然耐受。此后， Medawar 等在新生期小鼠体内成功地进行了人工诱导异己抗原耐受实验，揭示了体内处于发育阶段的免疫细胞无论接触自身抗原还是异己抗原，均可导致对相应抗原的耐受。

三、细胞系选择学说的提出

1958 年，澳大利亚免疫学家 Burnet 在 Ehrlich 侧链学说影响下，提出细胞系选择学说。该学说阐明了抗体产生的机制，并对诸如抗原识别、免疫记忆及自身耐受与自身免疫等许多重要免疫生物学现象作了解释，大大促进了现代免疫学的发展。该学说基本观点为① 认为机体内存在识别不同抗原的多种细胞系，每一细胞系的细胞表面表达识别相应抗原的同一受体；② 抗原进入机体后，选择性地与具有相应受体细胞系的细胞作用，使之活化、增殖、分化成效应细胞或记忆细胞；③ 胚胎期针对自身抗原的免疫细胞与自身抗原接触后可被破坏、排除或处于抑制状态；④　免疫细胞可突变形成与自身抗原反应的细胞系，导致自身免疫病。

四、免疫学技术的发展

在此期间，免疫学技术也得到快速发展，建立了间接凝集反应和免疫标记技术，进一步促进了免疫学基础理论的研究和应用。 现代免疫学时期指 20 世纪 60 年代至今的时期。在这一时期，确认了淋巴细胞系在免疫反应中的地位，阐明了免疫球蛋白的分子结构与功能，对免疫系统特别是细胞因子、粘附分子等进行了大量研究，并从分子水平对免疫球蛋白的多样性、类别转化等进行了有益的探讨，在许多方面取得了突破性成就。

一、免疫系统的研究

1957 年 Click 发现摘除鸡法氏囊，可引起抗体产生缺陷。认为法氏囊是抗体产生细胞存在的主要场所，并将产生抗体的细胞称为 B 细胞。Miller 和 Good 通过在哺乳类动物体内进行早期胸腺摘除，导致细胞免疫缺陷和抗体产生严重下降，证明了存在于胸腺的免疫细胞主要执行细胞免疫，称之为 T 细胞。1969 年 Claman 和 Mitchell 等提出了 T 细胞亚群的概念。此后，人们进一步证实了经胸腺和法氏囊分化、成熟的 T 、 B 淋巴细胞在外周淋巴组织的分布，以及 T 、 B 细胞在抗体产生中的协同作用，从而建立了免疫系统的组织学和细胞学基础。

二、抗体结构与功能的研究

20 世纪 60 年代， Porter 用木瓜蛋白酶水解抗体，获得了抗体活性片段（Fab）和可结晶片段（Fc）。用化学还原法证明抗体是由多肽链组成，并以抗原分析法证明了抗体分子的不均一性。此后，人们统一了抗体球蛋白名称，并建立了免疫球蛋白的分类。

三、免疫网络学说的提出

1972 年， Jerne 提出免疫网络学说。该学说认为：抗体和淋巴细胞表面的抗原受体存在独特性，在抗原进入前，抗体处于相对稳定状态，当抗原进入机体后，使这种平衡被打破，导致特异性抗体产生，当后者达到一定量时，可引起抗独特型抗体产生。由此可见，在同一机体内一组抗体的独特型决定基可被另一组抗独特型抗体分子识别；而一组淋巴细胞表面的抗原受体可被另一组淋巴细胞表面抗独特型表面受体所识别，这样在淋巴细胞和抗体之间就形成了独特型 - 抗独特型免疫网络。

网络学说探讨了免疫调节机制，提出由抗原刺激引起的免疫应答不是无休止地进行，而是受独特型抗体的制约，籍以维持机体的生理稳定和平衡。

四、抗体多样性研究

早在 20 世纪 60 年代 Dreyer 和 Benner 等曾提出一种假设，认为编码免疫球蛋白（Ig）肽链的基因是由两种基因组成。在胚胎期，它们彼此分隔存在，在 B 细胞分化、发育过程中重排和拼接在一起。日本学者利根川进等应用分子杂交技术克隆出编码 Ig 分子 V 区和 C 区基因，并应用 cDNA 克隆探针证明了 B 细胞在分化发育过程中编码 Ig 的基因结构，进而阐明了抗原结合部位多样性的遗传控制。

五、细胞因子与免疫细胞膜分子研究

细胞因子和免疫细胞膜分子研究是近 20 年来免疫学研究的热点。

最初人们从细胞培养液中提取细胞因子进行功能和结构的研究，相继发现了白细胞介素(IL) 、干扰素(IFN) 、肿瘤坏死因子(TNF) 、集落刺激因子(CSF) 等细胞因子，对其生物学功能、作用特点有了进一步的了解。在此基础上，通过基因工程技术，可大批量生产细胞因子，促进了细胞因子在临床治疗和实验研究中的应用。

免疫细胞膜分子种类很多，主要包括 T 、 B 细胞抗原识别受体（TCR / BCR）、主要组织相容性抗原、白细胞分化抗原(CD) 、促分裂素受体、细胞因子受体、免疫球蛋白受体，以及其它受体和分子。20 世纪初，人们发现在不同种属或同种不同个体间进行正常组织或肿瘤移植时出现的排斥反应是由细胞表面主要组织相容性分子（MHC Ⅰ/Ⅱ类分子）决定的。此后，人们又注意到 T 细胞识别抗原时，存在 MHC 的限制性即 T 细胞抗原受体 (TCR) 在识别异己抗原时，同时识别自身 MHC 分子。

人们对白细胞分化抗原 (CD) 的大量研究，揭示了 T 细胞亚群的功能、细胞激活途经和膜信号的转导及细胞分化过程中的调控等机制。此外，在研究细胞毒性T 细胞（CTL）杀伤作用时，发现 CTL 表达的 FasL 可与靶细胞表达的 Fas 结合，引起靶细胞内半胱天冬蛋白酶（caspsase）级联活化，裂解 DNA ，导致靶细胞死亡称为细胞程序性死亡（PCD）或细胞凋亡（apoptosis）。

六、应用免疫学的发展

1975 年 Kohler 和 Milstein 首创杂交瘤技术。他们将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞（SRBC）致敏的 B 细胞在体外进行融合形成杂交瘤（hybridoma）。这种杂交瘤细胞既保持了骨髓瘤细胞大量无限制生长繁殖的特性，又具有合成和分泌抗体的能力。应用该技术可产生均一的、只针对单一抗原决定基的抗体，称为单克隆抗体（McAb）。McAb 具有纯度高、特异性强、可大量生产等优点，已被广泛应用于血清学诊断、免疫细胞及其它组织细胞表面分子的检测，并通过与核素、各种毒素或药物化学偶联进行肿瘤导向治疗研究。

将分子生物学技术应用于免疫学研究也是一项突破性成就。利用分子杂交技术和分子遗传学理论制备的基因工程抗体如完全人源化抗体、单链抗体及双特异性抗体等较 McAb 更具优越性。20 世纪 80 年代，分子杂交技术就被用于研究免疫球蛋白分子、 T 细胞受体分子、补体、细胞因子，以及 MHC 分子等的基因结构、功能及其表达机制。20 世纪 80 年代出现的聚合酶链反应（PCR）是一种体外核酸扩增技术。应用该技术制备重组疫苗、 DNA 疫苗及转基因植物疫苗，为免疫预防开辟了崭新的前景。而利用基因工程制备重组细胞因子的广泛开展，已取得了较大的经济效益和社会效益。