可以说,干细胞近年来一直是生物医学领域关注的焦点,在改善人类疾病、延缓衰老和组织再生方面具有巨大潜力。仔细观察会发现,在很多关于干细胞研究进展的报道中,经常会出现一个数字,那就是外泌体。
1. 什么是外泌体?
1983年,外泌体首次在绵羊网织红细胞中被发现,约翰斯通于1987年将其命名为“外泌体”。在其发现之初,这种物质已被视为细胞废物。现在,外泌体作为细胞间通讯载体的作用已被科学界普遍接受。
外泌体是直径为40-100 nm 的微小囊泡,可以将脂质、碳水化合物、蛋白质、mRNA、miRNA 和DNA 等生物分子从一个细胞转移到另一个细胞,从而交换遗传信息并重新编程相互通信的宿主细胞. 细胞。
2.生物界的邮递员
人体内各种细胞在正常和病理条件下都能分泌外泌体,包括干细胞、免疫细胞、内皮细胞、血小板和平滑肌细胞。
外泌体包裹在坚硬的双层膜中。双层膜保护外泌体的内容物,允许外泌体在组织中移动很远的距离。由于干细胞外泌体在上皮组织的增殖、迁移、再生、炎症和疤痕控制中的作用,它们有望成为“无细胞细胞治疗”工具。
干细胞来源的外泌体可用于通过囊泡将干细胞精华,如——mRNA、miRNA、IncRNA 和蛋白质等转运出干细胞。通过“细胞间路”“快递”到人体各个组织。
三、干细胞外泌体与干细胞的区别
与干细胞不同:干细胞外泌体对受损的微环境没有反应,但可以通过改变细胞外基质和受体细胞的转录组和蛋白质组来调节细胞凋亡、生长、增殖和细胞分化。
因此,干细胞外泌体具有减少细胞凋亡、减轻炎症、促进血管生成、抑制纤维化、增强组织修复潜能等重要生物学功能,在调节组织再生方面具有良好的临床应用前景。
4. 干细胞外泌体的优势
1. 体积小
纳米粒子大约是细胞大小的1/200,可以穿透一般毛细血管的细胞间隙到达目标,因此可以很好地被人体利用。
2.免疫反应程度低
外泌体不是细胞,只是作为载体,外膜表面抗原较少,免疫系统难以识别,对人体影响不大。
3. 穿透血脑屏障
外脂质膜的小尺寸和特性使其能够穿过血脑屏障并到达脑组织。
5. 干细胞外泌体显示出前景
1.皮肤修复和抗衰老。
研究发现,干细胞外泌体可以使皮肤再生并加强皮肤屏障,具有极佳的抗炎和再生作用,并且没有其他副作用。干细胞外泌体可成为治疗银屑病、特应性皮炎等全身性炎症性皮肤病的有效、安全、可靠的治疗方法。
2. 组织损伤的修复
如今,干细胞外泌体已在多种不同类型的疾病中显示出令人鼓舞的治疗效果,包括肾损伤、心脏损伤、脑损伤、肝和肺损伤等。主要机制可能是外泌体介导了MSC的旁分泌/自分泌机制。
也有研究结果表明,干细胞外泌体可以直接促进血管生成,改善缺氧后的脑损伤。因此,干细胞外泌体可用于中风治疗,改善神经预后,增加血管和神经发生。
3. 免疫调节功能
干细胞外泌体对多种类型的免疫细胞具有免疫调节作用,包括树突细胞、T细胞、B细胞和巨噬细胞。
外泌体于1983年首次被发现,是由于细胞膜内吞形成内体,内体限制膜发生多处凹陷,向内出芽形成微囊泡,从而形成的具有动态亚细胞结构的多囊泡体。大多数类型的细胞均可分泌外泌体。构成外泌体的主要成分为蛋白质、核酸和脂质。外泌体有多种分泌途径,对细胞间通信、疾病的传播及组织修复具有重要的调节作用。外泌体与受体细胞的结合方式多种多样,外泌体可以将膜蛋白或其内容物转移至受体细胞,也可以直接与受体细胞膜融合;此外,外泌体上的跨膜蛋白还可以直接作用于受体细胞膜表面的信号分子。外泌体广泛存在于生物体的免疫应答反应中,外泌体可以通过介导促炎症反应来促进免疫反应,肿瘤细胞分泌的外泌体还可以抑制免疫反应。肿瘤细胞分泌的外泌体可以促进癌症的侵袭和转移,加快癌症部位的血管生成,有助于肿瘤微环境中的上皮间充质转化,并且增强肿瘤的耐药性。外泌体通过与受体细胞特异性结合的方式,传递各种生物学信息,发挥重要的生物学作用。
1、新鲜细胞的再生。外泌体可以使用到受损部位,激活干细胞,促进皮肤细胞新生
2、修复受损细胞。修复受损皮肤细胞,并且储存在皮肤组织中,通过调节皮肤微环境,起到生理修复的效果,而且效果更安全有效
3、防止氧化。外泌体可以激活抗氧化系统,促进抗氧化物质的增加,达到全面抗氧化、保护皮肤的目的。
4、免疫调节。外泌体能抗炎、调节皮肤微环境,还能能调节免疫、促进细胞迁移等,起到改善细胞功能、抗炎、维持组织微环境平衡的作用。外泌体中含有丰富的人体细胞生长因子以及蛋白质,可以激活细胞,从而达到皮肤抗衰老的目的。
外泌体通讯:通过外泌体通讯技术减少免疫细胞的募集和炎症因子的产生,增加皮肤屏障的防御力。
这是2020年发表在Science上的一篇综述
其中的一幅图比较频繁的出现在各大会议的PPT中:
外泌体的产生过程涉及质膜内陷和包含腔内囊泡( intraluminal vesicles ,ILVs)的细胞内多囊泡体(intracellular multivesicular bodies,MVBs)的形成。通过MVB与质膜融合和胞吐作用,ILVs最终分泌为外泌体,直径为~40-160nm( 类比大小:一个细胞体积约等于10^6个外泌体):
参与外泌体的起源和生物发生过程的蛋白有:
此外,外泌体生物发生途径与其他与细胞内囊泡运输相关的其他分子途径的交叉混淆了功能研究的解释:
外泌体产生的速率 :计算外泌体产生的速率受到与任何给定细胞类型的从头产生和外部外泌体摄取相关的动态过程的挑战
外泌体具有以下异质性特征:所有这些特征的结合将有可能导致外泌体的更高层次的复杂性和异质性
围绕外泌体功能的问题主要集中在理解其成分的命运,以及它们在细胞培养系统中在受体细胞上诱导的表型和分子改变
外泌体摄取和分泌途径可能会交叉,随着时间的推移,任何由内源性和循环外泌体组成的细胞都会导致外泌体混合群体的净产生。
与外泌体摄取相关的独特机制和途径,以及外泌体对某些细胞类型的公认特异性,增加了外泌体在细胞间通信中的功能的复杂性,例子:
为了追踪生理条件下外泌体的细胞间交换,我们探索了在小鼠体内涉及各种遗传策略的体内实验:
化疗等治疗干预也可能影响肿瘤的外泌体摄取和随后的生物学反应:
蛋白质被分类为外泌体,可以选择性地诱导受体细胞中的特定信号,以调节发育、免疫反应和疾病的过程。
人类的生殖、怀孕和胚胎发育需要精确、微调和动态的细胞间通信。精液、羊水、血液和母乳都含有具有公认功能的外泌体
外泌体在免疫反应中的作用已被广泛证明。最近的工程外泌体实验表明,外泌体在诱导适应性和先天免疫反应方面具有一定的作用,支持了它们在治疗开发中的效用,并在协调免疫反应应对感染因子或癌症方面发挥了潜在作用。
来自抗原提呈细胞(APCs)的外泌体携带p-MHC-II具有抗原肽的主要组织相容性复合体II(p)]和共刺激信号,并直接将肽抗原呈递给特定的T细胞以诱导其激活。
外泌体可能在代谢性疾病的出现和心血管健康中发挥作用。研究发现,它们可以转移代谢物,并通过胰腺b细胞、脂肪组织、骨骼肌和小鼠和人类肝脏之间的外泌体miRNA交换来转移代谢物,从而促进细胞间的通信。
这些发现支持了癌细胞来源的外泌体可以改变非癌细胞的代谢,包括脂肪细胞和胰岛细胞,从而在功能上促进恶病质和副肿瘤综合征的发展
外泌体生物发生和神经元细胞分泌囊泡调节之间的交集为外泌体和神经退行性疾病发病机制之间的假定联系提供了新的见解。外泌体可参与错误折叠蛋白的清除,从而发挥解毒和神经保护功能,或参与错误折叠蛋白的繁殖和聚集,有效促进蛋白质聚集物的“感染性”,促进疾病进展。
与外泌体在其他疾病中的作用相比,癌症外泌体的研究进展迅速,外泌体与癌症的几个显著特征相关。外泌体影响肿瘤形成、生长和转移、副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)和治疗耐药性。外泌体在癌症进展中的作用可能是动态的,特定于癌症类型、遗传和阶段。
在大多数研究中,癌细胞来源的外泌体的基质细胞受体是癌相关成纤维细胞(CAFs)和免疫细胞,它们在肿瘤微环境中相互动态调节。
在多种癌症类型中,已经报道了来自癌细胞的外泌体在转移部位引起实质信号应答(parenchymal signaling response),有效地重塑远处微环境以增强转移, 例如:
从基质到癌细胞的外泌体交换也可以调节癌症的进展和转移:
外泌体也参与了肿瘤微环境的血管生成和细胞外基质重塑,这是肿瘤生长和转移扩散的关键步骤
癌细胞脱落的外泌体可促进对各种化疗药物和抗体的耐药性
外泌体在向病变细胞传递功能性物质方面的特性有利于它们在基础水平和应用水平上作为治疗载体
外泌体存在于所有生物液体中,并由所有细胞分泌,使它们作为微创液体活检具有吸引力,并有可能通过纵向取样来跟踪疾病进展。
外泌体自身或作为药物有效载荷的载体正在积极探索作为治疗药物。与脂质体相比,注射的外泌体可以有效地进入其他细胞,并在外源性给予小鼠时以最小的免疫清除传递功能性货物。
此外,外泌体的治疗应用是有希望的,因为它们已被证明具有良好的耐受性。
关键词:外泌体与免疫细胞