肿瘤免疫细胞治疗类型和特点（肿瘤细胞免疫治疗概念）

本文目录一览：

• 1、肿瘤免疫治疗的介绍
• 2、细胞免疫治疗是什么
• 3、肿瘤免疫疗法是什么？
• 4、抗癌免疫细胞疗法：DC、CIK、NK、TIL、γδT... 有何不同？
• 5、免疫细胞治疗适用于哪些癌症？
• 6、肿瘤生物治疗的细胞分类

肿瘤免疫治疗的介绍

癌症免疫疗法，是通过增强自身免疫功能以清除肿瘤细胞的技术。癌症免疫疗法可以分为四个主要类别：非特异性免疫增强剂、疫苗、过继疗法和免疫检查点抑制剂。

非特异性免疫增强剂

非特异性免疫增强剂并不专一性地针对肿瘤细胞，而是通过整体上调机体的免疫功能来获得对癌症更好的作用效果。作为最早的癌症免疫疗法，非特异性免疫增强剂早在上个世纪90年代便被应用于临床。最为常见的非特异性免疫增强剂包括白介素（Interleukins）和干扰素（Interferons）等。由于人体免疫系统扮演着识别“敌我”的功能，非特异性地上调其功能往往会造成对机体的误伤从而产生较为严重的副作用如流感样症状、皮疹、白细胞减少等，因此非特异性免疫增强剂的使用受到了局限，更多的情况下作为辅助用药与其他免疫疗法或化疗联合应用。

而癌症疫苗和过继疗法、免疫检查点抑制剂作为新兴癌症免疫疗法的代表，更为受到研究者与市场的关注。在这个领域内技术迭代日新月异，不断出现的参与者逐渐形成了群雄割据的局面，资本疯狂涌入，共同构筑起人类与癌症战场的最前线。

疫苗

目前经美国FDA（食品药品监督管理局）批准用于癌症治疗的疫苗共有四种，分别是用于预防宫颈癌的Gardasil与 Cervarix、用于预防肝癌的乙肝疫苗和用于治疗晚期前列腺癌的Provenge。

人乳头瘤病毒HPV被认为是90%以上的宫颈癌的诱因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七类亚型可通过接种九价HPV疫苗进行预防。同样地，在中国90%以上的原发性肝癌患者均为HBsAg阳性的乙肝患者，通过接种乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

与通过预防癌症相关病毒感染而“曲线救国”的预防性癌症疫苗不同，治疗性癌症疫苗Provenge是第一款真正意义上的癌症疫苗。这款疫苗通过分离患者的树突状细胞并在体外与特异性高表达于前列腺癌细胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培养，使得树突状细胞“耳濡目染”地学会识别这一特异性抗原。在输回患者体内后，树突状细胞将PAP抗原处理并呈递给T细胞，后者则找到体内表达有PAP的前列腺癌细胞并进行扑灭。

除了常规的癌症疫苗外，有部分研究者也将溶瘤病毒归为癌症免疫疗法的一个分支。原本“无恶不作”的病毒经基因改造后能够特异性地感染肿瘤细胞，通过在细胞内大量复制杀伤肿瘤，这一过程中释放出的肿瘤细胞抗原则能够引起免疫反应来强化溶瘤病毒的治疗效果。溶瘤病毒应用上最大的障碍在于其本身也是免疫系统的目标之一，因此往往需要采用瘤内注射或联合免疫抑制剂使用。而在一些处于临床早期的溶瘤病毒产品中，已经开始尝试着采用静脉注射这一常规给药途径，希望能够进一步拓展溶瘤病毒的应用前景。

过继细胞疗法

1984年，Linda Taylor来到美国国家癌症研究院，寻求治疗她所罹患的晚期转移性恶性黑色素瘤的方法。癌症免疫学家Steven Rosenberg接待了她。在分离了一部分Taylor的淋巴细胞后，研究人员将大剂量的IL-2用于刺激淋巴细胞，并把得到的淋巴因子活化杀伤细胞（LAK cell）输回到她体内。Taylor的病情逐渐稳定并恢复。

近30年来，历史也见证了过继细胞疗法从第一代的LAK疗法，经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术变革。Juno Therapeutics的CAR-T候选疗法JCAR015的I期临床结果显示，有91%的成年急性淋巴细胞白血病患者经JCAR015治疗后获得了完全缓解，尽管总生存期的延长并不显著，但所有人都对这种结合了基因工程和细胞疗法的崭新技术给予了厚望。

T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别依赖于T细胞受体TCR与肿瘤细胞表面MHC-抗原复合物的结合，而许多肿瘤细胞在不断的“进化”过程中形成了通过降低MHC表达等手段逃避T细胞识别的能力。针对这一困境，研究者们一方面通过基因突变和筛选寄希望于找到与MHC-抗原复合物具有高亲和力的基因工程TCR，另一方面试图通过让T细胞表达能绕过MHC直接结合肿瘤细胞表面抗原的受体来将T细胞“锚定”在肿瘤细胞上。这两种不同的研究方向分别催生了TCR-T和CAR-T的诞生。

TCR-T技术作为传统过继细胞疗法技术的延伸，其识别肿瘤抗原的能力依赖于表达于抗原呈递细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC），这在一定程度上限制了它在不同人群间的应用广度和整体效果。但TCR-T最大的优势在于其不但识别肿瘤细胞表面抗原，对于肿瘤细胞内的抗原同样能够通过MHC的提递而进行识别，这使得其针对的肿瘤类型相对于CAR-T要广得多。

第五代过继细胞疗法的光芒虽然耀目，但就目前而言它依然无法撼动手术、化疗和放疗在肿瘤治疗领域的统治地位。在临床试验中CAR-T同样暴露出了许多亟需改善的问题和症结，如不明原因的疾病复发、致命的细胞因子风暴等等。

单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。

PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

近年来，已有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab还被FDA批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个III期临床研究中，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。

数个临床前研究发现，阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制率提高，据此研发了抗CTLA-4 的特异性单克隆抗体。

目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗， 而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。

其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。

2014年末，Science杂志对2015年科技的重要突破做出了预测，联合免疫疗法也在其中。早在上个世纪人们就意识到，癌症远远不是源自正常细胞一个基因、一个蛋白的改变，联合疗法才是癌症治疗的关键。上海敦复医院是上海第一批开展肿瘤免疫治疗的医院，目前已经为2500人次提供了肿瘤免疫治疗，如果你有肿瘤免疫治疗需求，请联 系我 们

医药学发展的基石是生命科学，随着对肿瘤生成发展现象的研究不断深入和突破，疾病治疗手段将更加丰富多样。在不远的未来，针对高效低毒的新型肿瘤靶点的药物研发、细胞疗法的安全性和经济性改造、克服耐药性的联合用药方案以及以预防和早期发现为主的精准医疗将是癌症治疗领域最为引人关注的方向。而免疫治疗恰恰是最为有希望的关键点！

细胞免疫治疗是什么

细胞免疫治疗有称为生物免疫治疗，或者是过继性细胞免疫治疗。就是利用产生的足够数量、能够识别并杀死肿瘤的免疫细胞，以及免疫细胞回输到体内能够到达肿瘤所在的部位，发挥抗肿瘤的作用。

细胞免疫治疗分为两大类：

细胞免疫治疗又可以分为特异性和非特异性疗法两大类。非特异性就是没有明确的免疫细胞靶点，从整体上提高人体免疫力而达到抗肿瘤的作用；特意性就是有针对性，有明确的靶点，能够通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对抗肿瘤的免疫刺激。

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细胞免疫治疗是如何进行治疗的？

肿瘤的治疗方式中有外科手术、放化疗、靶向治疗、介入治疗、生物免疫治疗以及中医药治疗等，其中免疫治疗逐步将成为主流抗癌疗法。

当20岁的时候，人体的免疫力可达到巅峰，不论是免疫细胞的数量，还是活性，都处于巅峰状态，随着年龄的增加，免疫能力逐渐下降，免疫细胞数量也在减少，活性也大不如前。免疫力低下，难免一些疾病找上门来。

免疫疗法就是对免疫细胞进行高品质激活和扩增后，重新输入回到人体中，这个时候的免疫细胞功能就会再次增强，对受损的细胞进行修复，激活休眠细胞功能，增加正常细胞的数量，提高细胞的活性，从根本上调节机体的免疫功能。

细胞免疫治疗在癌症治疗中的优势

癌症不是外来入侵人体的致病菌微生物，而是自身细胞变异产生的。正常情况下这种变异的人体细胞，会被侦查细胞发现，并命令免疫细胞执行任务，将癌细胞吞噬。很多癌症患者的真正死因并不是癌症本身，而是癌症引起的免疫力低下而产生的一系列并发症。细胞免疫治疗就是利用重启免疫系统，让自身的抗癌细胞重新恢复活性，来发挥抗癌作用。

癌症不再是“不治之症”，是发展进程中的一种慢性疾病。通过手术、放射性治疗、化疗等手段进行治疗，免疫治疗与这些传统的治疗手段并行的“第四种”方式，能够进行联合治疗将癌症病情进一步延缓甚至是”医学治愈“，不再对生命产生威胁，从而让癌症成为慢性病的事实存在。

肿瘤免疫疗法是什么？

肿瘤免疫治疗的方法原理是=是激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式—肿瘤生物学治疗方法。肿瘤生物治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。

抗癌免疫细胞疗法：DC、CIK、NK、TIL、γδT... 有何不同？

医学在进步，为了应对肿瘤的复杂机制，科学家不断在探索新的治疗范式。随着两款car-t免疫细胞药物在国内获准商用，免疫细胞疗法作为一种新的肿瘤治疗方式受到社会各界的广泛关注。一时间大量的生物公司聚焦这条赛道，推动着基础研究快速的向药物制造的商业转化。

免疫细胞疗法相继出现细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞、树突状细胞（DC）-CIK细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），以及γδT细胞等。

对于临床应用来说，如何选择适合的免疫细胞疗法和时机，控制治疗过程中所涉及到的细胞质量和不确定因素，为肿瘤的免疫细胞治疗提供有力的临床依据，是医学人员要努力探索的。而普罗大众也应该提前了解相关信息。

因此，我就在本文为读者罗列出目前常被提及的免疫细胞疗法，以及对其在肿瘤治疗方面的进展进行简述。

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CIK细胞疗法

在20世纪90年代CIK 细胞被首次发现，它结合了T细胞和NK细胞的表型，具有肿瘤杀伤活性。

CIK细胞的获取过程：是将人外周血单个核细胞在体外与多种细胞因子共同培养获取［1］， CIK细胞具有增殖快、活性高、杀瘤谱广等特点，能分泌多种高浓度的细胞因子，具有一定的细胞毒性和抑制作用 ［2］。

CIK对抗肿瘤的机制：①直接作用杀伤癌细胞；②通过释放多种细胞因子诱导效应T细胞，间接杀伤肿瘤细胞；③表达凋亡抑制基因，诱导肿瘤细胞凋亡，持续抗肿瘤。

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DC-CIK细胞疗法

DC细胞也称为树突状细胞，相当于免疫部队的“通讯兵”，是专业抗原提呈细胞，具有激活辅助和细胞毒性T细胞的能力。DC数量很少，约占人外周血单个核细胞总数的1%，按来源分为髓系和淋巴系两大类。按功能区分为未成熟DC（功能不完善）和成熟（功能完善）DC，未成熟DC需要通过外来的抗原刺激才能成熟。 成熟DC细胞的“通讯意识强”， 能及时的向T淋巴细胞发送战报，刺激其发挥免疫效应。

我们常听到的DC-CIK免疫疗法，就是将DC和CIK两者在体外共同培养，然后再回输至体内发挥杀伤肿瘤作用的。两种细胞相互作用，既促进DC成熟，又加强了CIK细胞杀伤作用。

这也是2016年魏则西事件发生之前，医院生物免疫治疗科内，常向肿瘤患者建议的免疫细胞疗法，据说当时一个疗程的价格在3万米左右。时至今日，该疗法依然在肿瘤治疗的研究中，发挥不可替代的作用。而科技无对错，在于用者之心，至于魏则西事件，是过渡营销宣传带来的必然结局。

免疫细胞治疗适用于哪些癌症？

免疫细胞治疗成为继传统手术、放疗、化疗之后第四大有效的抗癌手段。通过提高免疫机能发动对癌攻击力、改善全身状况的免疫细胞疗法，适用于几乎所有的癌症。包括恶性黑色素瘤、肾癌、肺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌等等，这些癌症容易取得较好的治疗效果，也推进了研究的进行。癌细胞是正常细胞受损而产生的异常细胞，与正常细胞有一定的差异，一般会产生一种的印记。免疫细胞治疗就是通过识别这种印记，利用免疫的机制攻击癌细胞的治疗方法。

与不同脏器使用不用的化疗药物相比，免疫细胞治疗作用于全身，针对发生于不同部位的肿瘤都可能有效。在日本，类似于胰腺癌、晚期癌症，化疗难以见效，标准治疗无法治疗的患者很多。另外，相比单独使用免疫细胞治疗，与标准治疗联用的治疗效果更好，这样的案例也正在逐渐增多。

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能适用于各脏器部位肿瘤的免疫细胞疗法，需要根据患者的身体条件和特征，选择合适治疗方法是非常重要的。例如，目前从临床研究得知，免疫细胞治疗中的NK细胞疗法与抗体药物一起使用能提高治疗效果；在日本也有抗体治疗联合免疫细胞治疗的乳腺癌患者，治疗效果较理想。

间质性肺炎、部分淋巴细胞型血液癌无法进行免疫细胞治疗

部分癌症类型无法用免疫细胞治疗。这类癌症所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分恶性淋巴瘤等血液肿瘤。血液肿瘤分为很多的种类，例如T细胞、NK细胞这类淋巴细胞发生癌变后演变的血液肿瘤，经免疫细胞治疗甚至有可能使癌细胞增殖，所以不适用于免疫细胞治疗。

此外，部分合并间质性肺炎、关节风湿、胶原病等自体免疫疾病的患者，必须慎重考虑使用免疫细胞治疗。

来自多睦健康合作的这种新疗法在日本早日获得批准，真正进入临床造福癌症患者！

肿瘤生物治疗的细胞分类

1、DC细胞即树突状细胞，发现于1973年。它是机体中功能最强的专职抗原递呈细胞，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原。DC细胞与肿瘤的发生、发展有着密切关系，是激活机体免疫系统、激发抵御癌症侵袭最有效的途径之一。通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的DC细胞，在细胞数量达到规模化后回输给病人，可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。临床验证，大部分实体瘤内浸润的DC数量多则患者预后好 。在肿瘤免疫中，DC不能直接杀伤肿瘤细胞，但能通过识别肿瘤细胞特异性抗原，将其信号呈递给具杀伤效应的T细胞来达到监测、杀灭肿瘤的功能，因此常与肿瘤杀伤细胞CIK细胞联合使用。2、CIK细胞CIK细胞即多种细胞因子诱导的杀伤细胞，是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子(如抗CD3单克隆抗体、IL-2和IFN-γ等)共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。3、NK细胞NK细胞即自然杀伤细胞，它是人体防御体系的第一道屏障。它通常处于休眠状态，一旦被激活，它们会渗透到大多数组织中攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞是人体先天免疫的核心组成部分，是肿瘤细胞免疫的基础。由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK细胞作用于癌细胞后杀伤效果出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。同时NK细胞弥补了细胞毒性T淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞时必须识别MHC-I类分子，而无法杀伤此类分子阴性的肿瘤细胞的缺陷。4、γδT细胞γδT细胞是介于特异性免疫与非特异性免疫之间的一种特殊类型的免疫细胞，主要分布于皮肤和黏膜组织，一般不超过T细胞总数的5%，γδT细胞处于机体免疫防护系统的第一线，在抗肿瘤免疫中具有重要的作用，具有细胞毒性和分泌多种细胞因子及趋化因子的功能。由于γδT细胞具有独特的抗原识别特性和组织分布，使其成为最合适的早期抗肿瘤效应细胞之一，与其他天然免疫细胞构成机体防御恶变的第一道屏障，在抗肿瘤免疫监视和免疫效应中发挥着重要的作用。5、CD3AKCD3AK是抗CD3单克隆抗体和IL-2共同激活的杀伤细胞，具有扩增能力强、体外存活时间较长、细胞毒活性高、分泌淋巴因子能力强和体内外抗肿瘤效果显著等优点。CD3AK具有广谱的非MHC限制的杀伤肿瘤细胞的作用，能够有选择地直接或间接杀伤肿瘤细胞，对正常组织细胞没有杀伤活性，对人体没有毒副作用。