肿瘤免疫治疗（肿瘤免疫治疗与靶向治疗区别）

本文目录一览：

• 1、对于肿瘤，免疫治疗究竟有哪些厉害手段？
• 2、什么是免疫治疗？可以治疗癌症吗
• 3、肿瘤免疫治疗——抗肿瘤治疗的第四大支柱
• 4、肿瘤免疫治疗的介绍
• 5、免疫疗法治疗癌症有效吗？
• 6、肝癌的免疫治疗是怎样的？

对于肿瘤，免疫治疗究竟有哪些厉害手段？

文/Dailei

2018诺贝尔生理或医学奖，肿瘤免疫治疗又上新台阶！

2018年诺贝尔生理或医学奖得主为美国科学家James P. Allison和日本科学家Tasuku Honjo，获奖原因是for their discovery of cancer therapy by inhibitionn of negative immune regulation（发现免疫检查点抑制癌症疗法）。换句话说，人们发现了如何通过增强机体免疫力来治疗肿瘤。

那么肿瘤的免疫治疗究竟有哪些呢？接下来让我们挑重点来看一看！

简单来说就是 “打疫苗” ，你可以打整个肿瘤细胞，可以打肿瘤细胞的某个分子以及它的DNA。你肯定会有疑问，直接打肿瘤细胞，那这个人不就得肿瘤了吗？这个问题问得很好，科学家们也都想到了这个问题，所以我们打入体内的“疫苗”都经过基因修饰处理的。

通过基因修饰（MHC分子、协同刺激分子、CK/CKR、AM、肿瘤抗原）， 可以使癌细胞的致瘤性下降，免疫原性提高 。也就是说，我们人为削弱癌细胞攻击力，并且给癌细胞打上更加显而易见的标识，让T细胞轻松识别肿瘤细胞。

肿瘤细胞转染B7基因后，肿瘤细胞的的免疫原性增强。没有转染B7基因，肿瘤的大小持续增长直到老鼠死亡；转染B7基因后，CD8+T细胞的活性更强，肿瘤大小缓慢增加并且迅速下降。

其中，最经典的就是HPV疫苗，绝大多数的子宫颈癌都与HPV感染有关。目前最常用的HPV疫苗包括二价、四价和九价疫苗，“价”代表了疫苗可以预防的病毒种类。数字越高，说明可以预防的病毒越多。

目前已经上市的HPV疫苗均为预防性的疫苗，是利用病毒上的一种特别的蛋白外壳来引发免疫力，其本身是蛋白，而不是病毒，没有病毒的功能，故不会造成病毒感染。

简单来说就是“ 肿瘤特异性抗体治疗 ”，我们直接把有用的抗体打进去，2018年的诺贝尔生理或医学奖就与此相关。

肿瘤细胞可是非常的精明，T细胞要来杀我，我绝不会坐以待毙。它通过表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，从而导致T细胞被抑制发挥不了功能。日本科学家Tasuku Honjo于1992年发现T细胞抑制受体PD-1，从而获得今年的诺贝尔奖。

科学家就针对PD-1和PD-L1设计抗体，用抗体先把位置占据，阻断PD-1/PD-L1信号途径，让肿瘤细胞无法抑制T细胞活性，从而加强T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

2014年以来，PD-1抗体和PD-L1抗体先后获得FDA的上市批准。截止当前，PD-1抗体已经获批在9种适应征中使用，几乎涉及了所有癌症种类。美国科学家James P. Allison则是发现 CTLA-4抗体 可增强免疫并治疗肿瘤，从而获得今年的诺贝尔奖。

此外，治疗肿瘤最火的另一个领域就是 CAR-T 。 CAR-T，简单来说就是携带CAR的T细胞。

基因治疗目前还只是停留在设想阶段，直接修改基因是一件很冒风险的事，你不知道你一刀下去把基因的哪个地方切下来，也不知道会对机体产生什么影响，这个需要等待技术的进一步升级换代才能够实现。但是，我们有研究的大方向：

肿瘤免疫学是研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。

肿瘤免疫学虽然没有什么深厚的历史文化积淀，但是新兴的它正给无数的人们带来治愈肿瘤的希望。希望每个人都至少拥有百岁人生！

什么是免疫治疗？可以治疗癌症吗

免疫疗法有一个非常重要的问题，那就是你愿意花多少钱买一个月的命，花多少钱买一年的命 。

肿瘤免疫的定义是动员病人自体的免疫系统，去杀死肿瘤细胞从而达到治疗癌症的作用。目前应用在临床上并取得了很好效果的是如下三个方向的免疫疗法：免疫检查点阻断，CAR-T细胞治疗，肿瘤疫苗。

1）免疫检查点阻断：通过阻断免疫抑制通路，激活免疫细胞。主要靶点是PD1/PDL1通路，CTLA4通路。基本使用阻断抗体。目前最多的临床试验方案就是各种找CP，各种联用，一线使用。只要有响应的病人，获益一般超过化疗。

最大的问题，响应率不够。除了几种高响应率的疾病：霍奇金淋巴瘤（87%），黑色素瘤（40-70%），Merkel细胞瘤（56%），高MSI癌症（53%）。剩下的响应率都十分感人，非小细胞肺癌（20%），头颈癌，胃癌，膀胱及尿道癌（15%），肾癌（25%）。为什么响应率不高？不知道。有没有响应率的Biomarker？没有。这两点是亟待解决的。

小分子免疫抑制剂或者免疫调控剂的研究，今年凉了一个IDO抑制剂，和PD1抗体联用治疗黑色素瘤三期临床失败。但也不能把IDO一棒子打死，毕竟一期二期数据惊艳。可能换个适应症和给药方式结果就不一样了。靶向PD-L1和VISTA的口服小分子抑制剂CA170还在临床试验，等待三期结果。

免疫检查点抑制作用机理

2）Car-T细胞治疗。这个我之前做过详细总结，可以移步这个答案（Cool Ape：CAR-T免疫疗法是否预示着癌症将被彻底攻克？）。总而言之，Car-T的临床进展就是血液瘤，尤其是B细胞恶性肿瘤的响应率极高，很多患者能得到完全缓解。两个靶向CD19的Car-T已经上市，多个中国Car-T项目申请临床。

目前存在问题：对于血液瘤：1，一次治疗后产生耐药，解决方法多靶点Car-T；2，部分患者的T细胞扩增失败，解决方法是开发通用型Car-T，把所有TCR都敲除干净。

对于实体瘤：1，免疫抑制微环境影响了Car-T的疗效，影响T细胞扩增。现在的研究方向是和各种免疫激活疗法联用，很多公司尝试在Car-T上表达可溶性PD1之类；2，on tumor, off target毒性，现在的解决方法是开发多特异Car-T，或者装载各种开关。

3）肿瘤疫苗

HPV疫苗已经广泛应用了，这个就不说了。另外肿瘤疫苗未来最大的潜力在于应用于个体化治疗。肿瘤一个重要特征就是遗传改变的积累， 这些突变产生的肿瘤抗原多肽，可以被自体T细胞识别，是很好的肿瘤疫苗靶点。每种肿瘤都有非常特异的突变，而且每个病人之间的突变也非常不一样。所以肿瘤疫苗有可能能够成为第一个真正意义上的个体化治疗手段。已经有三个恶性黑色素瘤的个体化疫苗治疗临床试验正在进行（我个人觉得恶黑会是第一个被彻底治愈的实体瘤），前期结果证实了药效及安全性。

个体化肿瘤疫苗的治疗方案

4）其他

除了上面三个进展比较好的免疫疗法，还有很多其他尝试，比如微生物组学。肠道微生物领域这两年火到吃屎疗法都有人研究，但这并不是没有道理。除了疾病状态人体微生物组和健康差异巨大，微生物组和肿瘤免疫治疗的效果有非常明显的关系，抗生素可以很明显的降低PD1疗法的疗效，而特定的肠道微生物组的存在，预示着非常好的PD1疗效。未来微生物组在免疫疗法里面的应用，不管是诊断还是治疗，都是很有潜力的。

还有针对肿瘤相关巨噬细胞的疗法，巨噬细胞可塑性非常强，可以是抗癌的M1型，也可以是促进癌症抑制免疫的M2型，遗憾的是，肿瘤微环境中，巨噬细胞基本都是M2型。靶向肿瘤相关巨噬细胞最知名的例子应该是靶向并阻断CD47/SIRPa通路，从而促进巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬的尝试。CD47高表达在肿瘤细胞上，通过结合肿瘤浸润巨噬细胞的SIRPa，告诉巨噬细胞，“别吃我，友军”。通过CD47中和抗体阻断了之后，巨噬细胞开始攻击吞噬肿瘤细胞。最早的两个临床一期试验（实体瘤和淋巴瘤）今年应该会公布数据，根据去年年底的结果，安全性没有问题。另外一个靶向Macrophage的尝试是直接清除M2 Macrophage，比如使用CSF1R的阻断抗体，可以直接杀死M2巨噬细胞，和PD1疗法联用，临床前效果极好。临床试验还没有结论。但有报道说，清除了巨噬细胞，反而有免疫抑制性更强的mdsc细胞替代巨噬细胞浸润到肿瘤里，这就很尴尬了。

除此之外还有林林总总很多临床前的尝试，我们拭目以待。

上面我总结了几个肿瘤免疫疗法目前存在的问题，但免疫疗法其实还有一个非常重要的问题，那就是你愿意花多少钱买一个月的命，花多少钱买一年的命。免疫检查点抑制剂一年15万美金，大部分癌症只有20%响应率。诺华Car-T一个疗程47万美金，相当概率复发。1995年，使用抗癌药物延续一年寿命的成本是54000美金，到现在，这个数字是25万美金。这个问题的解决也许依赖于突破性的技术，也许依赖于整个产业链的进步，但肯定不是一朝一夕的。

肿瘤免疫治疗——抗肿瘤治疗的第四大支柱

由于各种刺激因素的存在，机体每天都会出现异常细胞包括肿瘤细胞，这些异常的细胞或通过自我修复机制恢复正常，或被机体免疫细胞识别并清除。尽管如此，仍有一定比例的原发性肿瘤在人体免疫系统监视下产生、发展、转移和复发，这表明肿瘤具有逃避机体免疫监视的能力。特别是免疫功能低下的患者，其肿瘤发生的几率比正常人要高3-5倍。可见免疫系统在肿瘤的发生发展中发挥了重要作用。

肿瘤免疫治疗是在肿瘤免疫学基础之上发展起来的一种新的治疗方法，其特征是利用生物学手段，通过调节机体的免疫防御机制来发挥抗肿瘤效应。过去几十年来，抗肿瘤免疫疗法取得了突飞猛进的发展。当下，肿瘤免疫疗法已经成为继手术、放疗、化疗之外的第四大支柱。比起化疗和放疗，免疫疗法副作用更小，是很多患者的福音。

那么，到底什么是免疫疗法呢？广义上说，凡是通过调节免疫系统对抗肿瘤的方法都是免疫疗法。狭义上说，免疫疗法一方面指的是今年闹的沸沸扬扬的“魏则西事件”中的生物治疗，也就是细胞疗法；另一方面指的是包括肿瘤疫苗、生物活性因子如干扰素、白细胞介素和单克隆抗体等药物或疫苗疗法。

只有针对肿瘤免疫逃逸机制的细胞或药物，才能真正发挥抗肿瘤的作用。第一，这种药物要能识别谁是“敌人”，谁是“朋友”，也就是药物的靶向性问题。如果“好人”“坏人”一块杀那肯定不行，这也是某些生物治疗不起作用的原因之一，虽然“警察”的数目增多了，但是这些“警察”无法分辨谁是“坏人”，这种治疗也是没有用的。第二就是找到了“坏人”，怎么才能将其“绳之以法”。因为肿瘤细胞可以收买“警察”，削弱其战斗力，也就是抑制机体的免疫力。这是非常恐怖的，好在现在科学家们发现了解决这个问题的方法——免疫检查点抑制剂。

机体的免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是该“继续进攻”还是“下班休息”。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。

2015年8月，91岁高龄的美国前总统吉米·卡特宣布自己罹患晚期黑色素瘤，病灶最早在其肝脏被发现，后来又转移到了大脑。随后，卡特接受了手术、放疗和一种新型免疫治疗。而这种免疫药物就是如今在肿瘤患者及医生中大名鼎鼎的免疫检查点抑制剂——PD-1(programmed death-1)抑制剂。那么，神奇的PD-1抑制剂是如何抗击肿瘤的呢？

PD-1存在于免疫T细胞表面， PD-L1存在于肿瘤细胞表面。PD-1与PD-L1结合后导致T细胞凋亡，免疫系统无法抗击肿瘤细胞。而PD-1抗体正好阻止了PD-L1与PD-1的结合，使T细胞保持自身的免疫活性，机体免疫功能得以发挥，从而杀灭肿瘤细胞。目前，有两个PD-1抗体获批，分别为Nivolumab和Pembrolizumab。前者的适应症为黑色素瘤、肺癌、肾癌以及经典型霍奇金淋巴瘤，后者获批的适应症为黑色素瘤和肺癌。

肿瘤细胞具有逃避免疫应答的神奇能力，免疫耐受是肿瘤领域亟待解决的一个问题。免疫检查点抑制剂PD-1抗体的出现给了我们抗击肿瘤免疫耐受的希望。

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肿瘤免疫治疗的介绍

癌症免疫疗法，是通过增强自身免疫功能以清除肿瘤细胞的技术。癌症免疫疗法可以分为四个主要类别：非特异性免疫增强剂、疫苗、过继疗法和免疫检查点抑制剂。

非特异性免疫增强剂

非特异性免疫增强剂并不专一性地针对肿瘤细胞，而是通过整体上调机体的免疫功能来获得对癌症更好的作用效果。作为最早的癌症免疫疗法，非特异性免疫增强剂早在上个世纪90年代便被应用于临床。最为常见的非特异性免疫增强剂包括白介素（Interleukins）和干扰素（Interferons）等。由于人体免疫系统扮演着识别“敌我”的功能，非特异性地上调其功能往往会造成对机体的误伤从而产生较为严重的副作用如流感样症状、皮疹、白细胞减少等，因此非特异性免疫增强剂的使用受到了局限，更多的情况下作为辅助用药与其他免疫疗法或化疗联合应用。

而癌症疫苗和过继疗法、免疫检查点抑制剂作为新兴癌症免疫疗法的代表，更为受到研究者与市场的关注。在这个领域内技术迭代日新月异，不断出现的参与者逐渐形成了群雄割据的局面，资本疯狂涌入，共同构筑起人类与癌症战场的最前线。

疫苗

目前经美国FDA（食品药品监督管理局）批准用于癌症治疗的疫苗共有四种，分别是用于预防宫颈癌的Gardasil与 Cervarix、用于预防肝癌的乙肝疫苗和用于治疗晚期前列腺癌的Provenge。

人乳头瘤病毒HPV被认为是90%以上的宫颈癌的诱因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七类亚型可通过接种九价HPV疫苗进行预防。同样地，在中国90%以上的原发性肝癌患者均为HBsAg阳性的乙肝患者，通过接种乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

与通过预防癌症相关病毒感染而“曲线救国”的预防性癌症疫苗不同，治疗性癌症疫苗Provenge是第一款真正意义上的癌症疫苗。这款疫苗通过分离患者的树突状细胞并在体外与特异性高表达于前列腺癌细胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培养，使得树突状细胞“耳濡目染”地学会识别这一特异性抗原。在输回患者体内后，树突状细胞将PAP抗原处理并呈递给T细胞，后者则找到体内表达有PAP的前列腺癌细胞并进行扑灭。

除了常规的癌症疫苗外，有部分研究者也将溶瘤病毒归为癌症免疫疗法的一个分支。原本“无恶不作”的病毒经基因改造后能够特异性地感染肿瘤细胞，通过在细胞内大量复制杀伤肿瘤，这一过程中释放出的肿瘤细胞抗原则能够引起免疫反应来强化溶瘤病毒的治疗效果。溶瘤病毒应用上最大的障碍在于其本身也是免疫系统的目标之一，因此往往需要采用瘤内注射或联合免疫抑制剂使用。而在一些处于临床早期的溶瘤病毒产品中，已经开始尝试着采用静脉注射这一常规给药途径，希望能够进一步拓展溶瘤病毒的应用前景。

过继细胞疗法

1984年，Linda Taylor来到美国国家癌症研究院，寻求治疗她所罹患的晚期转移性恶性黑色素瘤的方法。癌症免疫学家Steven Rosenberg接待了她。在分离了一部分Taylor的淋巴细胞后，研究人员将大剂量的IL-2用于刺激淋巴细胞，并把得到的淋巴因子活化杀伤细胞（LAK cell）输回到她体内。Taylor的病情逐渐稳定并恢复。

近30年来，历史也见证了过继细胞疗法从第一代的LAK疗法，经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术变革。Juno Therapeutics的CAR-T候选疗法JCAR015的I期临床结果显示，有91%的成年急性淋巴细胞白血病患者经JCAR015治疗后获得了完全缓解，尽管总生存期的延长并不显著，但所有人都对这种结合了基因工程和细胞疗法的崭新技术给予了厚望。

T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别依赖于T细胞受体TCR与肿瘤细胞表面MHC-抗原复合物的结合，而许多肿瘤细胞在不断的“进化”过程中形成了通过降低MHC表达等手段逃避T细胞识别的能力。针对这一困境，研究者们一方面通过基因突变和筛选寄希望于找到与MHC-抗原复合物具有高亲和力的基因工程TCR，另一方面试图通过让T细胞表达能绕过MHC直接结合肿瘤细胞表面抗原的受体来将T细胞“锚定”在肿瘤细胞上。这两种不同的研究方向分别催生了TCR-T和CAR-T的诞生。

TCR-T技术作为传统过继细胞疗法技术的延伸，其识别肿瘤抗原的能力依赖于表达于抗原呈递细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC），这在一定程度上限制了它在不同人群间的应用广度和整体效果。但TCR-T最大的优势在于其不但识别肿瘤细胞表面抗原，对于肿瘤细胞内的抗原同样能够通过MHC的提递而进行识别，这使得其针对的肿瘤类型相对于CAR-T要广得多。

第五代过继细胞疗法的光芒虽然耀目，但就目前而言它依然无法撼动手术、化疗和放疗在肿瘤治疗领域的统治地位。在临床试验中CAR-T同样暴露出了许多亟需改善的问题和症结，如不明原因的疾病复发、致命的细胞因子风暴等等。

单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。

PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

近年来，已有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab还被FDA批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个III期临床研究中，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。

数个临床前研究发现，阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制率提高，据此研发了抗CTLA-4 的特异性单克隆抗体。

目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗， 而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。

其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。

2014年末，Science杂志对2015年科技的重要突破做出了预测，联合免疫疗法也在其中。早在上个世纪人们就意识到，癌症远远不是源自正常细胞一个基因、一个蛋白的改变，联合疗法才是癌症治疗的关键。上海敦复医院是上海第一批开展肿瘤免疫治疗的医院，目前已经为2500人次提供了肿瘤免疫治疗，如果你有肿瘤免疫治疗需求，请联 系我 们

医药学发展的基石是生命科学，随着对肿瘤生成发展现象的研究不断深入和突破，疾病治疗手段将更加丰富多样。在不远的未来，针对高效低毒的新型肿瘤靶点的药物研发、细胞疗法的安全性和经济性改造、克服耐药性的联合用药方案以及以预防和早期发现为主的精准医疗将是癌症治疗领域最为引人关注的方向。而免疫治疗恰恰是最为有希望的关键点！

免疫疗法治疗癌症有效吗？

  免疫疗法是人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法，通过免疫细胞回输，将经过处理的自体或者异体的免疫细胞输入患者体内，可以使肿瘤患者的自身免疫系统的能力得到提升，而且还会对患者体内的肿瘤细胞实施消灭，最终可以实现预防肿瘤复发，治愈癌症的目标。所以，免疫疗法治疗癌症，是具有较好效果的，至少它让绝望的患者看到了另外一道曙光。

  人体中每时每刻都在发生着免疫战争——人类忠诚卫士不断地清除着人体内可能出现的病变和衰老以及坏死的细胞。伴随着显微技术的发展，我们也终于可以看清楚免疫卫士是如何工作的。

  1、T细胞的“死亡之吻”

  细胞毒性T细胞（也被称为“杀手T细胞”）正在识别受病毒感染、癌变之类的“不正常细胞”，导致细胞死亡。整个动图实际用时约为75分钟。  

  2、免疫细胞和癌细胞的战争

  在显微镜下“实地”拍摄一场免疫细胞和癌细胞之间的战争场面。

  3、免疫细胞清除入侵的病菌

  免疫细胞正在杀灭入侵的细菌。

  4、超萌的灭菌过程

  中性粒细胞可以吞噬和消化有害病原体。图中为中性粒细胞追击金黄色葡萄球菌的过程。

    5、免疫细胞穿过血管

  免疫细胞也可穿过血管壁奔赴“战场”，向炎症和创伤组织处进军、围剿。

  6、免疫细胞的死亡过程

  免疫细胞死亡时也会膨胀、爆炸和分裂。

  7、NK细胞杀死癌细胞

  超高清显微镜下，NK细胞攻击并消灭癌细胞的全过程：

  NK细胞先从头部开始进攻，癌细胞负隅顽抗：

  有一位NK细胞突破重围，瞬间大批部队涌入，癌细胞瞬间瓦解：

  人体内的免疫战争无时无刻不在进行，也正是这些细胞一刻不停的坚守着自己的职责，我们才能健康生活。

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肝癌的免疫治疗是怎样的？

肝癌的形成和发展过程中，可以通过干扰和抑制机体免疫功能逃避免疫系统杀伤作用。研究发现，肝癌患者淋巴细胞亚群，CD4阳性细胞降低，阳性细胞增高，导致下降，NK细胞、LAK细胞的活性亦明显下降，外周血T细胞亚群及NK活性呈明显抑制状态，患者经过继免疫治疗后，T细胞亚群及NK细胞活性明显改善。

临床类型不同的肝癌，TIL浸润程度亦不同，无TIL浸润的患者，术后生存时间较TIL浸润的短，肝癌复发率也明显增高。在肝癌患者血清和肝癌细胞培养上清液可发现一些能抑制机体免疫功能的物质。

通过调节和增强机体免疫力，达到对肝癌细胞抑制或杀伤效果的治疗方法，称为免疫治疗。临床常用冻干卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、阿地白介素（白细胞介素2）、肿瘤坏死因子等。

近年应用IL-2/LAK和IL-2/TIL等过继免疫疗法治疗肝癌，取得了一定的疗效。采用合并化疗免疫或过继免疫化疗，以及单克隆抗体为载体的导向治疗，呈现了良好的趋势。但确切的疗效尚未肯定，有待进一步研究。

可分为主动、被动和过继免疫。根据特异性，又可以分为特异性和非特异性免疫。

（1）主动免疫治疗：①特异性主动免疫治疗：特异性主动免疫是将肿瘤细胞抗原加入完全或不完全佐剂，制成疫苗，对机体进行主动免疫，以提高机体对肿瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型进行特异性主动免疫治疗发现，将静脉注射106肝癌细胞的豚鼠作为治疗组，90天以后，对照组动物全部死亡，而治疗组动物存活率为66.7%，同时观察到本方法与化疗能起协同杀伤作用。目前，特异性主动免疫治疗的方法有：制备肿瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：

根据肿瘤相关抗原的结构，制备出相对特异的疫苗，使机体产生特异性免疫效应。

抗独特型抗体疫苗：抗肿瘤抗体高变区存在独特型抗原，而抗特异抗原的抗体高变区与肿瘤抗原结构相似，从而可以模拟肿瘤疫苗触发机体的抗肿瘤反应。

但是，主动特异性免疫尚存在某些缺陷，近年来，已经加强某些相关的治疗研究，如加强肝癌细胞MHC-I、B7等基因的表达，使得免疫细胞能更有效地识别和清除肿瘤抗原，达到更好的治疗效果。

②主动非特异性免疫治疗：采用非特异性免疫制剂，增强网状内皮系统功能，激活效应细胞，提高机体非特异性免疫能力，以发挥抗肿瘤效应的治疗叫主动非特异性免疫治疗。目前常用的免疫刺激剂和调节剂有四类：微生物及其制剂：冻干卡介苗、短小棒状杆菌、链球菌及病毒等。生物制剂：如干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺素等。

化学制剂如左旋咪唑等。

以下介绍几种常用药物。

①冻干卡介苗：冻干卡介苗能非特异性地激活巨噬细胞和T淋巴细胞、K细胞、NK细胞，这可能是其抗肝癌的主要作用机制。临床试验表明冻干卡介苗对肝癌具有一定的疗效。单纯应用冻干卡介苗治疗143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率为25.8%，而对照组仅为13.4%。冻干卡介苗与肿瘤疫苗联合使用，疗效更好。

如接种冻干卡介苗后，皮肤溃疡数月才愈合，说明机体防御能力良好，如对疫苗无反应，则提示预后不良。冻干卡介苗一般用量为6×108个活菌，通常采用皮内接种、皮上划痕、口服和瘤内注射、腹腔注射等给药途径。毒副反应主要有局部皮肤红肿、溃烂，发热、肌肉酸痛、畏寒等感冒症状群，体温一般不超过39℃。

②短小棒状杆菌：短小棒状杆菌能刺激单核细胞和巨噬细胞，提高机体非特异性免疫功能。短小棒状杆菌结合化学治疗，使晚期肿瘤患者生存期较单纯化疗对照组延长2倍。用短小棒状杆菌加顺铂腔内灌注治疗肝癌腹水患者，有效率远高于单用顺铂的对照组。

短小棒状杆菌临床常用剂量为4mg/次，1次/周。注射途径有瘤内、皮下、肌肉、静脉和腹腔等。

③链球菌制剂（OK432）：OK432是从溶血型链球菌中开发出来的一种生物调节剂，它可以刺激淋巴细胞对肿瘤组织的反应，具体机制尚不太清楚。将OK432局部注射于肿瘤组织，能使肿瘤缩小，AFP水平下降。将OK432与肝癌的其他治疗方法如手术切除、动脉栓塞、化疗等联合使用，可以起到协同杀伤肝癌细胞的作用，患者生存期明显延长。

④干扰素（IFN）：最初发现，人体在接触病毒后会产生一种干扰病毒生长和增殖的蛋白质，称之为干扰素，后来发现，干扰素对许多恶性肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。目前认为干扰素的抗肿瘤机制为抑制肿瘤病毒的繁殖及癌细胞中癌基因的过表达，调节宿主的免疫活性，如激活单核.巨噬细胞、NK细胞活性，介导细胞毒效应，促使内源性干扰素的产生，促进肿瘤相关抗原、MHC-I类抗原的表达，提高效应细胞对肿瘤细胞的识别能力。

根据抗原特异性和分子结构的不同，将干扰素分为α、β、γ三种。

由白细胞（主要为淋巴细胞）生成的主要为IFN-α，由成纤维细胞生成的主要为IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴细胞或经抗原致敏淋巴细胞接触同种抗原后生成的主要为IFN-γ，现已可以通过生物工程技术，生产出生物学作用相同，活性更强的各种干扰素。

IFN已大量应用于肿瘤的临床治疗，对血液系统肿瘤的疗效良好，单独应用实体瘤治疗仅对肾癌、恶性黑色素瘤疗效较可靠。但应用IFN与化疗等联合应用治疗肝癌，癌肿缩小程度和患者生存时间均高于对照组。比较三种干扰素的抗肝癌作用发现，IFN-γ的抗肿瘤作用比IFN-α、IFN-β疗效强。

IFN目前常用的给药途径为肌内注射，一般剂量为次，1次/d或隔日1次。常见的副反应有发热、畏寒、肌肉酸痛等流感样症状，少数患者可出现轻度骨髓抑制现象。副反应在用药初期往往较明显，以后逐渐减轻，停药后症状消失。

⑤肿瘤坏死因子（TNF）：TNF是单核巨噬细胞受内毒素刺激后产生的一种非糖基化蛋白，由巨噬细胞产生的为TNF-α，由淋巴细胞产生的称TNF-β，由NK细胞生成的称为TNF-γ。其抗癌机制为：

能特异性、选择性抑制肿瘤细胞DNA合成；通过肿瘤细胞表面受体介导内化，进入溶酶体，发挥细胞毒作用；损伤或阻塞肿瘤血管，引起肿瘤组织出血性或缺血性坏死；增强免疫功能，活化淋巴细胞，激活NK细胞；可促进IFN-γ的生成；通过增强肿瘤血管内皮细胞MHC-I型抗原的表达，提高前凝血素的产生和降低血栓调节素的生成，促进血管内皮细胞转变为表面促凝，引起肿瘤血管内血流凝固，介导肿瘤组织细胞的坏死。

将TNF与化疗药物氟尿嘧啶（5-Fu）、顺铂（DDP）、多柔比星（ADM）或丝裂霉素（MMC）混合，加用碘化油和吸收性明胶海绵为栓塞剂治疗中晚期肝癌，肿瘤缩小率、手术切除率及生存期均较单纯化疗栓塞组高。有研究将表达TNF的真核表达系统导入肝癌细胞，发现其体外的致瘤性较对照组明显减弱。

TNF可用于肌内注射、皮下注射、静脉滴注、动脉灌注和腔内注射，由于其半衰期短，必须连续大剂量用药方能奏效。目前临床应用TNP治疗肝癌的经验尚不多，给药方法、剂量有待进一步完善。常见的副作用有寒战、高热、乏力、肌痛、恶心、呕吐，一过性ALT和肌酐升高，血小板和白细胞减少，严重者可出现毛细血管渗漏综合征。

（6）阿地白介素（白细胞介素-2）：IL-2是由抗原活化辅助性T细胞分泌的一种细胞因子，主要诱导效应细胞的增殖和活化，增强细胞毒或溶细胞活性。阿地白介素（IL-2）可以诱导细胞毒性T细胞、NK细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、CD3单抗激活的杀伤细胞（CD3AK）等效应细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤效应。

（2）被动性免疫治疗：被动性免疫治疗是应用肝癌相关抗原的抗体，通过抗体介导的细胞毒作用达到杀灭肝癌细胞的作用。目前极少单独应用抗体对肝癌进行被动免疫治疗，多采用抗体为弹头的导向治疗，详见导向治疗。

（3）过继性免疫治疗：①特异性过继性免疫治疗：应用特异性抗原致敏的淋巴细胞及其因子，如转移因子、免疫核糖核酸对肿瘤的治疗，称之为特异性过继免疫治疗。

转移因子是一种小分子核酸肽，有免疫特异性，无抗原性，主要作用有：特异性转移细胞免疫反应。“抗原依赖”性增强淋巴细胞的反应性。非特异性刺激作用，提高细胞免疫功能，促进单核细胞吞噬功能，诱导干扰素生成。

转移因子配合化疗和中药治疗肝癌，能提高机体免疫功能，减轻临床症状，使肿块缩小，AFP水平下降，转移因子通常用于皮下注射，毒副作用较少见。

②非特异性过继性免疫治疗：应用非特异性免疫因子/免疫效应细胞对恶性肿瘤进行治疗的方法，叫非特异性过继性免疫疗法（AIT）。

AIT自20世纪80年代以来，已进行了大量的基础和临床应用研究，它不受宿主免疫状态的影响，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞及白细胞介素-2。

LAK细胞：将来自患者或异体的淋巴细胞，体外培养经IL-2诱导，转变成非特异性杀伤淋巴细胞，然后回输患者体内，利用被诱导激活的淋巴细胞，发挥对肝癌细胞的杀伤效应。LAK细胞的前体细胞可能是具有细胞毒活性作用的异质细胞群体，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受肿瘤抑制因子的影响，具有广谱的抗肿瘤作用，因此，对逃避NK细胞“捕获”的肿瘤细胞也有广泛的杀伤作用。

最初LAK细胞是取自肿瘤患者外周血淋巴细胞，由于血液来源有限，使LAK细胞的应用受到一定程度的限制。继之研究发现，来自同种异体的淋巴细胞，如取自脐带血的淋巴细胞，经IL-2诱导活化后同样具有相同的生物学功能，从而为LAK细胞拓宽了来源。人们曾尝试能否应用大剂量阿地白介素（IL-2）在体内对淋巴细胞进行活化而达到LAK细胞的治疗效果，实践证明尚存较大的距离，可能的原因是阿地白介素（IL-2）半衰期短，不能维持足够的高浓度，而过大剂量的阿地白介素（IL-2）对机体的毒副作用大，难以耐受，从而使体内环境不利于LAK细胞的激活和扩增。

目前倾向于经肝动脉途径给药，这样可以增加局部有效细胞数量，减少LAK细胞用量，减轻毒副反应。有癌性胸腹水者可经胸、腹腔内给药。阿地白介素（IL-2）与LAK细胞可以同时输注，亦可经外周静脉维持滴注。一般治疗的LAK细胞数量应达到次，8～10次为1个疗程，阿地白介素（IL-2）用量为（1～3）×105U。

LAK/IL-2的毒副作用主要为畏寒、发热、皮疹等。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：分离肝癌组织或癌周淋巴结中的淋巴细胞，经体外IL-2诱导活化和扩增，然后回输到患者体内，对肝癌细胞产生杀伤作用，即为TIL疗法。与LAK细胞比较，TIL的细胞来源不同，TIL的前体细胞绝大部分是细胞毒T淋巴细胞，能表达T细胞抗原，多数CD4、CD8阳性。TIL细胞经IL-2诱导后，扩增能力强于LAK细胞，容易获得所需要的效应细胞数。由于TIL细胞接受自体肿瘤抗原的持续性刺激，特异性高，杀伤活性比LAK细胞强50～100倍，因仅对自体来源的肿瘤细胞具有识别和杀伤作用。

TIL细胞输入体内后迅速分布在肺脏中，24h后聚集于肝、脾，48～72h在癌灶中达高峰，可维持5～9天。

由于TIL主要是利用患者瘤内或癌旁淋巴结的前体细胞，所以临床应用受到一定的限制。