细胞被发现有望突破免疫疗法（细胞免疫疗法为什么不普及）

本文目录一览：

• 1、细胞免疫疗法有效果吗
• 2、Cell Stem Cell：靶向CD133的CAR-T细胞有望治疗胶质母细胞瘤
• 3、NK免疫细胞免疫疗法有哪些优势？
• 4、免疫细胞将成未来肿瘤治疗“利器”
• 5、耶鲁大学发布新型免疫疗法结果，有望为癌症治疗带来新突破

细胞免疫疗法有效果吗

细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内 采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。生物免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。

1概述

机体内具有杀伤作用的淋巴细胞有自然杀伤细胞、杀伤细胞杀伤性T细胞等，它们本身就能够对抗肿瘤细胞的产生。根据实验观察，一个肿瘤细胞需要上百个淋巴细胞对付它。而一立方厘米大小的瘤块中约有10亿个瘤细胞。因此，如果有大量的淋巴细胞，就能够有效的消灭肿瘤细胞，对抗肿瘤细胞的生成，这就是细胞免疫疗法的基本理念。[1]

2简介

当前，以特异性抗肿瘤免疫疗法为首的细胞生物治疗己经初露锋芒，成为肿瘤生物治疗中重要的发展方向。细胞免疫疗法，其全称为过继性免疫细胞疗法，(adoptive cellular immunotherapy, ACI或AIT)，是指向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞(特异性和非特异性的)，直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。临床上是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内的肿瘤细胞的一种治疗方式。

细胞免疫疗法一直是肿瘤生物治疗中最活跃的领域。细胞免疫疗法对细胞免疫功能低下的患者，如大剂量化疗、放疗后、骨髓移植后、病毒感染损伤免疫细胞数量及功能的患者，尤其是血液/免疫系统肿瘤的患者更为适合。

3发展

细胞免疫治疗可选择性地抑制/杀伤肿瘤细胞,而且不依赖于荷瘤者的免疫功能,并可与放、化疗合用,自上世纪80年代以来已进行了大量研究。该疗法历经NK、γδT、CD3AK、DC-CIK、LAK、TIL、CIK、、EAAL等发展阶段，其疗效、特异性、整体有效率、副作用反应等方面的情况逐步改善[2]。

4分类

NK细胞

NK细胞即自然杀伤细胞，它是人体防御体系的第一道屏障。它通常处于休眠状态，一旦被激活，它们会渗透到大多数组织中攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞是人体先天免疫的核心组成部分，是肿瘤细胞免疫的基础。

由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK细胞作用于癌细胞后杀伤效果出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。同时NK细胞弥补了细胞毒性T淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞时必须识别MHC-I类分子，而无法杀伤此类分子阴性的肿瘤细胞的缺陷。

NK细胞的特点

①、NK 细胞是人体内抗癌活性最强的细胞，可直接识别、杀死癌细胞，抑制肿瘤的生长及扩散;

②、NK 细胞会通过其分泌的因子抑制肿瘤附近新血管的增生，限制肿瘤生长;

③、NK 细胞可直接改善并调节患者的免疫力及神经系统，间接提高患者之生活品质;

④、NK 细胞会分泌多种细胞因子，减少患者疼痛，间接提升生活品质;

⑤、NK 细胞治疗无副作用。

γδT细胞

γδT细胞是介于特异性免疫与非特异性免疫之间的一种特殊类型的免疫细胞，主要分布于皮肤和黏膜组

细胞免疫治疗

织，一般不超过T细胞总数的5%，γδT细胞处于机体免疫防护系统的第一线，在抗肿瘤免疫中具有重要的作用，具有细胞毒性和分泌多种细胞因子及趋化因子的功能。

γδT细胞特点

①、γδT细胞能够与多种免疫细胞发生作用，参加抗肿瘤免疫应答。

②、γδT细胞能够在肿瘤发生的早期阶段迅速引起有效的抗肿瘤免疫应答

③、γδT细胞在抗肿瘤免疫过程中具有重要的保护作用。

④、γδT能够利用细胞毒效应杀伤肿瘤细胞，防止肿瘤的发生发展

⑤、γδT细胞能够分泌相关因子使活化的淋巴细胞、抗原递呈细胞、中性粒细胞募集到特定位置，产生效应，其诱导产生的趋化因子能够放大肿瘤信号。

⑥、能分泌穿孔素，诱导肿瘤细胞凋亡

由于γδT细胞具有独特的抗原识别特性和组织分布，使其成为最合适的早期抗肿瘤效应细胞之一，与其他天然免疫细胞构成机体防御恶变的第一道屏障，在抗肿瘤免疫监视和免疫效应中发挥着重要的作用。

CD3AK细胞免疫治疗

CD3AK（Anti-CD3 Antibody induced activated killer cells）是抗CD3单克隆抗体和IL-2共同激活的杀伤细胞，具有强体外增殖能力、高效细胞毒活性。是继LAK、TIL细胞后又一具有杀伤肿瘤作用的免疫活性细胞，与LAK细胞及TIL细胞相比较,CD3AK细胞具有扩增能力强、体外存活时间较长、细胞毒活性高、分泌淋巴因子的能力强和体内外抗肿瘤效果显著等优点，有报道称其增殖能力及抗肿瘤细胞毒活性均显著优于LAK细胞。

根据现有的实验结果证实。CD3AK细胞可能通过两种方式杀伤肿瘤细胞。

(1)直接杀伤作用：CD3AK细胞通过靶细胞受体，或不同于TCR复合体的识别机构，识别靶细胞。并与其结合，CD3AK与靶细胞的结合。启动细胞溶解反应，释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解靶细胞；

(2)间接杀伤作用：CD3AK细胞除自身直接溶解靶细胞外，还能分泌IL-2，肿瘤坏死因子(TNF)，γ-干扰素(γ-TFN)等多种细胞因子对肿瘤细胞产生间接杀伤作用，此类因子对肿瘤细胞均有直接的细胞毒活性或抑制作用。

CD3AK和LAK细胞一样具有广谱的非MHC限制的杀伤肿瘤细胞的作用，但两者的杀瘤谱有所不同．CD3AK细胞有比LAK细胞和TIL细胞更强的扩增及抗肿瘤能力，体外抗肿瘤能力比常规LAK高6～20倍，对NK细胞敏感和LAK细胞敏感的肿瘤细胞，如K562。YAC一1，Raji，P805等均有不同程度的杀伤效应。

CD3AK细胞能够有选择地直接或间接杀伤肿瘤细胞，但对自体或舁体转化的淋巴细胞。对正常组织细胞没有杀伤活性。因此就CD3AK细胞而言。对人体没有毒副作用。

CIK细胞免疫治疗

继淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、浸润肿瘤淋巴细胞(TIL)、及CD3单抗激活的杀伤细胞(CD3AK)后，细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer ,CIK)的杀瘤作用日益受到重视。CIK细胞最早是1991年由美国斯坦福大学Schmidt Wolf等首次报道。他们发现在多种细胞因子(γ-干扰素、CD3单抗、白介素-1和白介素-2)作用下，外周血淋巴细胞可以被定向诱导并大量增值成为肿瘤杀伤细胞。

细胞因子诱导的杀伤(CIK) 细胞是人外周血中单个核细胞在体外经多种细胞因子刺激后获得的一群异质细胞。它具有增殖能力强、杀瘤活性高和杀瘤谱广、临床应用不良反应小的特点。是肿瘤过继兔疫治疗中更为有效的杀瘤效应细胞。

作为一种新型的免疫活性细胞，CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体(major hismcompatibility complex, MHC)限制性杀瘤的优点，CD3+、CD56+、T淋巴细胞是CIK群体中主要效应细胞，与其他过继性免疫治疗细胞相比，具有增殖速度更快、杀瘤活性更高、杀瘤谱更广等优点。

DC+CIK细胞免疫治疗

DC+CIK(或DC/CIK)是指与DC细胞共培养的CIK细胞。细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killers,CIK）是一类抗肿瘤抗病毒效应细胞，能在体外被诱导并大量增殖。树突状细胞（dendritic cell,DC）是有效的专职抗原提呈细胞，成熟的DC可以通过Ⅱ型组织相容性抗原（MHC-Ⅱ）等途径提呈肿瘤抗原，有效抵制肿瘤细胞的免疫逃逸机制。CIK细胞和DC细胞是细胞免疫治疗的2个重要组成部分，两者联合可确保高效的免疫反应。

将CIK细胞和同源DC细胞共培养后即可获得DC-CIK细胞。它既可促进DC细胞的成熟，更能促进ClK的增殖，并加强其抗肿瘤活性。DC细胞是机体免疫应答的始动者，能够诱导持久有力的特异性抗肿瘤免疫反应；CIK细胞可通过非特异性免疫杀伤作用清除肿瘤患者体内微小残余病灶，所以负载肿瘤抗原的DC与CIK的有机结合（即DC-CIK细胞）能产生特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应。在CIK细胞免疫治疗的基础上，进一步提高了治疗的特异性和有效性。

DC+CIK细胞免疫治疗技术优势

1、各种免疫原性强的肿瘤患者(包括和黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌等)及慢性血液系统恶性疾病患者;

2、原发灶祛除后(手术、放疗)，可应用细胞免疫治疗预防复发和转移;

3、肿瘤广泛转移，无法进行手术者，可以与化疗配合使用;在化疗间歇期应用细胞免疫治疗可以尽快恢复机体受损的免疫功能，与某些化疗药物联合应用还可同时增加化疗与免疫治疗的效果。某些免疫细胞如NK细胞和T细胞等对产生耐药基因的肿瘤细胞仍有杀伤作用。

4、对放化疗不敏感者或无法耐受的肿瘤患者;部分不适宜做手术、介入治疗和其他治疗的晚期肿瘤病人进行细胞免疫治疗可以提高病人的免疫功能，改善生命质量，延长带瘤生存期;部分病人通过大剂量综合性细胞免疫治疗可明显减少肿瘤的体积，争取手术或其他治疗机会，少数晚期肿瘤病人通过细胞免疫治疗后也能达到部分或完全缓解。

LAK细胞免疫治疗

LAK细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞。将外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2(IL-2)激活3～5天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。实验证实，把LAK输给带瘤小鼠，不但使原瘤消退，还可以使已确立的转移瘤消失。LAK有广谱抗瘤作用，LAK与IL-2合用比单用IL-2效果好，因为经IL-2激活的LAK在输入人体后仍需IL-2才能维持其杀伤活性。

严格来说，LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是NK细胞或T细胞体外培养时，在高剂量IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells, LAK）。1982年Grimm等首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异性的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞。目前尚未发现LAK细胞特有的表面标志，许多实验表明，LAK细胞的前体细胞是NK细胞和T细胞。

由于IL-2用量大，在治疗过程中可出现毒副反应，最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome,CLS），主要表现为全身性水肿和多器官功能失调，可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰竭。引起CLS的机理可能与内皮细胞损伤和产生血管活性物质有关。

TIL细胞免疫治疗

TIL细胞是一种淋巴细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），它是一种新型的抗肿瘤效应细胞，具有高效、特异、副作用小等优点。经测试TIL细胞的抗肿瘤效果是LAK的50—100倍，如把TIL细胞回输到体内血液及肿瘤中可以存留达二月之久，因此它有着巨大的潜在治疗价值。TIL已应用于临床，主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。

1986年Rosenberg研究组首先报道了肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）。TIL细胞表型具有异质性，一般来说，TIL中绝大多数细胞CD3阳性。不同肿瘤来源的TIL细胞中，CD4+T细胞、CD8+T细胞的比例有差异，大多数情况下以CD8+T细胞为主。新鲜分离的TIL中CD25+细胞百分率较低，随着体外加IL-2培养时间的延长，CD25+细胞百分率逐渐升高。NK细胞的标记（CD16，CD56）在TIL体外加IL-2培养过程中有先增高后降低的趋势。

用机械处理和酶消化方法，从肿瘤局部分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，加入高剂量IL-2体外培养，残存的肿瘤细胞7-13天全部死亡。经IL-2活化的TIL与来自PBMC的LAK细胞比较，其特点是：

（1）50-100倍，因此在治疗中可以减少效应细胞和IL-2的用量，而且对LAK治疗无效的晚期肿瘤仍有一定治疗效果；

（2）主要由CD8阳性细胞诱导而来，在动物实验中发现TIL杀伤肿瘤作用具有特异性；

（3）宿主的抑制状态有利于TIL的杀伤作用，因此治疗时加用环磷酰胺（Cy）100mg/kg可明显提高疗效，可能与免疫抑制药能消除抑制性细胞或因子，增强过继免疫治疗作用有关，因而可减少IL-2的用量，降低毒副反应；

（4）可从手术切下肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、癌性胸腹水中获得淋巴细胞，经加IL-2培养后，其生长、扩增能力强于LAK细胞。已有报道应用TIL治疗14例转移性肺癌等晚期肿患者，其中4例肿瘤缩小50%以上，副作用明显低于IL-2/LAK疗法。

EAAL细胞免疫治疗

EAAL，是扩增活化的自体淋巴细胞的英文Expanding Activated Autologous Lymphocytes的缩写，是在传统的抗CD3抗体和IL-2体外扩增活化淋巴细胞方法的基础上，开发的一种新的肿瘤细胞免疫治疗方法。这种方法所扩增的细胞主要为杀伤性淋巴细胞，其中主要成分为CD8+的杀伤性T淋巴细胞和NK细胞，CD8+ T淋巴细胞为机体最主要的抗肿瘤淋巴细胞群体，其中含有识别肿瘤抗原的特异性杀伤性T细胞，对肿瘤细胞进行特异性的杀伤；而NK细胞对HLA表达下调的肿瘤细胞有直接的杀伤作用。

EAAL细胞技术是治疗肿瘤和慢性传染性病毒感染的细胞免疫治疗方法之一。EAAL治疗效果与回输次数、患者病情及个体差异等因素有关。日本在治疗肝癌的随机临床试验中，使用EAAL进行的免疫治疗可提高患者的无复发存活率，与无该治疗的病人相比，EAAL治疗组肝癌术后复发率降低18%，复发的危险率减少了41%。日本和韩国截止到2004年为止有2134例不同系统的肿瘤患者参加了这项治疗，其中完全缓解的患者为5%，部分缓解的患者是17%，长期病情稳定的患者16%。患者的临床总受益率大约为38%。EAAL治疗可能控制肿瘤生长，延长患者生命，改善病人生存质量。治疗副作用很小。

目前尚未见由于EAAL治疗引起的明显不良反应或导致死亡的病例。回输细胞是患者自身淋巴细胞，因此，没有免疫排斥反应。

5优势

在各种肿瘤免疫治疗方法中，细胞免疫疗法因具有以下的优点而受到人们的重视，为近十多年肿瘤免疫治疗中十分活跃的研究领域：

(1)免疫细胞在体外处理，可绕过体内肿瘤免疫障碍的种种机制，从而选择性地发挥抗肿瘤免疫反应。如新鲜分离的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）往往缺乏抗肿瘤效应，而在体外一定条件下培养一段时间后可恢复特异性抗肿瘤作用；在体外培养条件下，肿瘤抗原特异性耐受的免疫细胞可被逆转。

(2)免疫细胞的活化及效应过程往往由一些细胞因子介导，而基因工程可大量克隆不同的细胞因子，也可大量克隆肿瘤抗原或多肽，这使体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更为可行方便。

(3)免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作用，如：IL-2、TNF-α、IL-4、IL-7、IL-12等具有抗肿瘤作用，抗CD3单克隆抗体(MabCD3)的体内应用可激活T淋巴细胞，但这些制剂由于其复杂的多种作用，在体内大量应用可导致严重的甚至致死性副作用，这也是这些因子难以被批准临床使用的重要原因，而在体外操作可避免这些副作用。

(4)已能在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞，其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数，一些体外培养的免疫细胞已进入临床治疗。实验显示肿瘤疫苗在体内应用可增加体内的肿瘤特异性CTL数量，但到一定时候，体内的CTL到达平台期而不再增加，这主要由体内存在的特异性及非特异性免疫调节网络限制了CTL克隆的扩增。而在体外培养可突破此调节网络，大量扩增免疫效应细胞。

6适应时期

DC-CIK细胞治疗三大黄金期

一.在肿瘤确诊、未转移时，单独进行DC-CIK肿瘤生物治疗或配合手术治疗，可以较好的、系统杀灭肿瘤细胞。

二.术后出现转移，DC-CIK肿瘤生物治疗联合放、化疗，全面清除残余细胞，建立免疫屏障，防止转移!

三.中晚期病情较重不能耐受放、化疗，DC-CIK肿瘤生物治疗能减轻各种痛苦，确保患者长期带瘤生存。放化疗是全身性地杀死癌细胞，但治疗的同时全身的有益细胞也在被杀死，化疗毒副作用大，产生的恶心、呕吐、食欲不振、脱发等症状反而会加重患者病情，造成人体免疫功能损伤。

7适应症

因DC-CIK细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受MHC等因素限制，因此有广谱抗肿瘤作用，临床可应用于多种肿瘤不同阶段的治疗。

呼吸系统：肺癌（小细胞肺癌、鳞癌、腺癌）等；

消化系统：肝癌、胃癌、肠癌等；

泌尿系统：肾癌、肾上腺癌及其转移癌等；

血液系统：急慢性白血病、淋巴癌（除T细胞淋巴癌）及其转移癌等；

其他肿瘤：恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、前列腺癌、舌癌等；

还包括肿瘤转移，以及恶性胸水、恶性腹水等治疗。

8适合人群

早期肿瘤患者

早期肿瘤患者的局部肿瘤病灶需首先采用手术切除，之后应立即采用过继细胞免疫治疗，杀死残留微小病灶及血管夜淋巴中的癌细胞，同事提高患者自体免疫力，恢复患者机体自然的识别，杀死癌细胞的免疫力。

从根本上，全面防止肿瘤复发转移，从而提高治愈率，过继细胞免疫治疗防复发转移效果优于放疗、化疗，且对患者无毒副作用。

中晚期患者

中晚期患者适合不能手术的中晚期或不愿意手术的患者。可首先采用氩氦刀微创靶向治疗。微创靶向治疗效果相当于姑息性手术，且创伤小，副作用低。可快速杀死较大的肿瘤病灶，降低肿瘤负荷。然后采用预防性化疗及DC-CIK生物治疗，死残留病灶及血管夜淋巴中的癌细胞，同时提高免疫力，恢复患者机体自然较大的识别，杀死癌细胞的免疫功能，从根本上阻止和控制肿瘤复发转移。

9饮食护理

增加食欲

更换食谱，改变烹调方法：一种新的食物可促进食欲，比如常吃猪肉类食物的病人可更换吃鱼、虾、蟹、鸡等，有条件的可吃一些龟、甲鱼。改变烹调方法使食物具有不同的色香味，也可以增加食欲。但无论哪一种食物，烹调时一定要达到食物比较熟烂的程度，方能顺利地消化吸收。

药膳开胃健脾：山楂肉丁：山楂100克，瘦猪(或牛)肉1000克，菜油250克，及香菇、姜、葱、胡椒、

食疗

料酒、味精、白糖各适量。先将瘦肉切成片，油爆过，再用山楂调料等囟透烧干，即可食用。既可开胃又可抗癌；

黄芪山药羹：用黄芪30克，加水煮半小时，去渣，加入山药片60克，再煮30分钟，加白糖(便秘者加蜂蜜)即成。每日早晚各服1次。具有益气活血，增加食欲，提高胃肠吸收功能的作用；

病友之间交流饮食经验：病友之间交流饮食经验不但可以取长补短，还有利于增加食欲，这对癌症患者是十分必要的；

多吃维生素含量高的新鲜蔬菜和水果：这类食物不但可以增加抵抗力，而且还可增加食欲。有些病人认为应忌食生、冷食物，但对水果蔬菜类应视情况对待。术后初期可吃菜汁和少量易消化的水果，每次量不宜多，应少量多餐。胃肠功能基本恢复后可以吃一些清淡爽口的生拌凉菜和水果，特别是化疗、放疗期，具有明显的开胃作用。

增加营养

肿瘤属于慢性消耗性疾病，在肿瘤病人中营养不均衡、营养不良是常见的。因此，增进食欲、加强营养对肿瘤病人的康复十分重要。日常生活中要注意营养合理，食物尽量做到移样化，多吃高蛋白、多维生素、低动物脂肪、易消化的食物及新鲜水果、蔬菜，不吃陈旧变质或刺激性的东西，少吃薰、烤、腌泡、油炸、过咸的食品，主食粗细粮搭配，以保证营养平衡。

富有营养的食品种类繁多，除大米、小麦、小米、大豆等外，鸡、羊、牛肉是补气的食品，体虚的肿瘤病人可食用。鸭子、乌龟、鳖、鲫鱼、娼鱼是具有补益健脾的食品，海参、海蜇、鲍鱼、海带、荸荠、菱角能软坚散结，可以消“痞块”，木耳、猴头蘑、香菇、金针菇等多种食用磨菇都是有一定的抗癌作用。尤其是香菇的营养价值超过所有的蘑菇，含有7种人体所必需的氨基酸，含有钙、铜、铁、锰等徽量元素，还含有多种糖和酶，能提高和增强人体免疫力。

酸、甜、苦、辣、咸五昧，每味都有它的特殊作用。酸能收敛，生津开胃；甜能补益脾胃；苦能泄下、燥湿，少量可开胃；辣也能开胃；咸能通下、软坚。食品基本上都是以上五味，或几味混合在一起，肿瘤康复期病人应选择有一定抗癌成分和有软坚散结作用的食品。

蔬菜、瓜果、豆类等含有丰富的多种维生素和微量元素，有一定防癌和抗癌作用。如黄豆、卷心菜、大白菜均合有丰富的微量元素钼，西红柿、胡萝卜、空心菜、大枣含有丰富的维生素A、C和B民等，其中空心菜营养最好，它含有多种维生素，超过西红柿数倍。蒜苔、韭黄、菜花、包心菜除含有丰富的维生素外，还含有可增高芳基烃羟基化酶活性的靛基质，可抗御化学致癌物质的致癌作用。[3]

10副作用

生物免疫疗法也有一些缺点与不足，可能会出现以下一些副反应：

①体外人为增生免疫细胞，如果实验室环节操控不好，会增加感染和细胞变异的风险。体外培养的细胞有污染病毒、支原体等病原微生物的可能性，会增加食道癌患者感染的风险。

②食道癌生物免疫疗法还会造成食道癌患者出现低热、寒战、皮肤潮红、肌痛、关节痛、皮疹等不良反应。

③体外培养的免疫细胞，在回输人体之后，容易遭到自身免疫细胞的排斥。

④回输后的免疫细胞同样也有一个生命周期，过一段时间后，自身也会凋亡，需要每隔几天就做一次，治疗成本较高。另外，培养出来的免疫细胞还未达到能精准杀伤癌细胞的阶段。

11总结

肿瘤的细胞免疫治疗的基础，是机体的免疫系统具有的监视和杀伤肿瘤细胞的能力。相比较于化疗和放射治疗，细胞免疫治疗具有特异性高，副作用小的特点。理论上来说，每一位肿瘤病人都可从免疫治疗中获益，并且早期病人由于机体免疫系统尚未受到肿瘤的严重影响，对免疫治疗的应答较好，疗效相对也会加强。而免疫治疗的对象往往是晚期无法进行其它治疗的病人。即使在这些病人群体中，免疫治疗所显现的疗效，已足以使其成为继手术、放化疗之后的第四种肿瘤治疗手段。

需要注意的是，细胞免疫疗法并不是所谓“最佳”治疗方式，而是一种新的肿瘤治疗手段，是医学科研人员为了满足临床需求，填补临床空白开发出的新疗法，具有其他疗法所不具备的一些优势，但并不能完全替代其他治疗手段。在恶性肿瘤的治疗之中，应当提倡综合、立体的治疗方针，希望肿瘤患者及家属不要被一些夸大的宣传所误导，走入治疗的误区。

Cell Stem Cell：靶向CD133的CAR-T细胞有望治疗胶质母细胞瘤

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来自加拿大麦克马斯特大学和多伦多大学的研究人员开发出一种很有前景的免疫疗法，可用于治疗一种致命的成人脑癌形式，即胶质母细胞瘤（glioblastoma）。相关研究结果于2020年5月27日在线发表在Cell Stem Cell期刊上。

CAR-T疗法

这种治疗方式是在实验室中改变患者的T细胞（一种血液中的免疫细胞），使其与癌细胞结合并杀死它们。称为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。涉及对患者的T细胞进行基因工程改造，以赋予细胞靶向和结合胶质母细胞瘤细胞中称为CD133的特定蛋白质的能力，并消除它们。

当用于人类胶质母细胞瘤小鼠中时，靶向CD133的CAR-T治疗由于降低了肿瘤负担和提高了生存率而被认为是成功的。

CD133在小鼠HSC / HPC上的表达及其对干细胞或祖细胞数量的影响(图源：PNAS )

这项研究的数据促使在加拿大汉密尔顿市成立了一家名为Empirica Therapeutics的脑癌免疫治疗公司。该公司的目标是在2022年之前，针对CD133特异性的CAR-T细胞疗法和其他疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中进行临床试验。

该研究的第一作者Parvez Vora表示，胶质母细胞瘤癌症的预后很差，他是麦克马斯特大学教授Sheila Singh的实验室小组成员，Empirica Therapeutics的临床前开发总监。

他说：「在最初确诊后，胶质母细胞瘤患者接受积极的治疗，包括手术切除肿瘤、放疗和化疗。然而，这种癌症在不到7个月内就会复发，从而导致总体中位生存期不到15个月。几乎所有的胶质母细胞瘤都以一种更具侵袭性的复发性肿瘤的形式出现，这种复发性肿瘤没有标准的治疗方法。」

这项研究由麦克马斯特大学的Singh实验室与多伦多大学唐纳利细胞与生物分子研究中心的Jason Moffat实验室合作领导。

Singh辛格实验室已经研究CD133蛋白在脑肿瘤中的作用十多年了。实验室鉴定出该蛋白是癌症干细胞的标志物，具有干胶质母细胞瘤难以治疗的必要特性。

在这项新的研究中，这些研究人员研究了利用前沿的免疫治疗药物对CD133+胶质母细胞瘤进行特异性靶向治疗是否能根除这种肿瘤中最具攻击性的细胞亚群。他们还研究了CD133靶向疗法对正常的、非肿瘤性的人类干细胞—包括造血干细胞和祖细胞—的安全性。

拟定三种治疗方法

研究人员随后设计了三种治疗方法，并在实验室和小鼠中对其进行了测试。

第一种治疗方法是新型人类合成IgG抗体，它可以简单地与胶质母细胞瘤细胞上的CD133蛋白结合并阻止肿瘤的生长。

第二种是双重抗原T细胞接合抗体，它使用患者自身的免疫T细胞消除CD133 +胶质母细胞瘤。

第三种是CAR-T疗法。

Vora表示，团队在研究中发现，与其他两种疗法相比，CAR-T细胞疗法在人类胶质母细胞瘤临床前模型中的活性增强了。与此同时，在人源化小鼠模型中进行的安全性研究解决了对造血的潜在影响，其中造血是人体中导致不同血细胞形成的重要过程。 CD133特异性CAR-T细胞疗法在携带人造血系统的小鼠模型中没有引起任何急性全身毒性。

开发了三种针对CD133 +细胞的免疫疗法(图源：Cell Stem Cell)

实验室未来将积极探索结合CD133特异性CAR-T细胞的组合策略

Rashida Williams是Moffat实验室的一名研究生，他产生了CD133抗体，这种抗体的一部分被用于构建包括CAR-T细胞在内的不同免疫疗法。

Moffat说：「免疫疗法的最新进展为以前无法治疗的癌症患者带来了希望。我们希望我们利用CAR-T细胞疗法特异性地靶向胶质母细胞瘤细胞的方法能给患者带来更好的生活质量，增加他们的生存机会。」

麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学副教授Kristin Hope因她构建用于毒性测试的人源化模型的工作而受到赞誉。

这些研究人员接下来正在探索结合CD133特异性CAR-T细胞的组合策略，以完全阻断胶质母细胞瘤的复发。这些研究人员表示，这种类型的治疗方法可能会被证明对其他具有CD133肿瘤起始细胞群体的治疗抵抗性癌症患者有效。

Singh说：「我们希望我们的工作现在能够推动针对这些患者的真正新的和有希望的治疗选择的开发。」

NK免疫细胞免疫疗法有哪些优势？

NK免疫细胞治疗的优势：

1）无论癌症的类型或阶段为何，您都可以得到治疗。

因为它是根据每个患者的癌症的特徵所制造的，所以无论癌症的类型或阶段如何都可以接受治疗。

2）癌症缩小和长期生存的双重效果是可以期待的

到目前为止，已经证实（日本癌症治疗中心）接受过免疫治疗的患者具有癌症缩小效应和长期存活率。例如，受到放射线治疗损伤左肺且转移到右肺的病人，接受一个疗程的多价树突状细胞疫苗和活性NK细胞疗法後，肿瘤消失并且肿瘤指数也正常化了。此外，已经证实经过标准治疗无效的大肠癌丶肺癌丶胰脏癌丶前列腺癌丶乳癌丶卵巢癌已有长期存活和延长寿命的效果。

3）可并用手术丶化疗丶放射线治疗

根据癌症的状况和患者的意愿，可以在标准治疗之前或之後，可同时使用免疫疗法。因为增强免疫力的免疫疗法也具有提高QOL（生活品质）的效果，所以可以减少化疗和放射疗法的副作用。另外，如果在标准治疗後进行，作为预防癌症转移和复发的对策来说，效果是可以期待的。

免疫细胞将成未来肿瘤治疗“利器”

目前，肺癌主要的治疗方式有 外科手术、放化疗、靶向治疗、介入治疗、生物免疫治疗以及中医中药治疗 等;

此外每年都会有更多的临床新数据新证据新进展，包括 微创外科手术、化疗药物，靶向治疗，放射治疗 等。

一. 外科手术：早期癌症主要治疗手段

19世纪，麻醉技术及无菌技术等逐渐成熟， 手术成为治疗癌症的主要方式 。

根据国际抗癌联盟统计，超过70%的非小细胞癌患者在确诊时已经是肺癌晚期或局部晚期，目前只有不到30%的患者有机会和条件接受手术治疗。

二. 放疗：定位组织准确，剂量控制不准副作用大

放疗是一种用 放射线 来 杀伤肿瘤细胞 的 局部治疗手段 ，能够明显提高化疗或手术的疗效， 延长肺癌患者的生存期 。

放疗与化疗的区别：

相比化疗来说，放疗定位准确，正常组织损伤小。 但是要注意的是， 对射线照到的部位会产生一定的副作用。

  化疗的副作用

首先，一般在 2公分 以内的范围，患者可能会出现全身乏力、食欲下降等轻微副反应，但不用担心，这是不需要进行处理的;

其次， 癌症已经到了 中晚期、癌扩散范围较大 的病人，照射射线剂量提到很高时，会产生像 "地震" 的副作用，可能会产生脱发、皮肤出现红斑、瘙痒、脱屑、黏膜溃疡、影响进食、恶心、呕吐等。

局部治疗的缺点：

局部治疗因为 照射范围小 ，所以，是有 局限性 的。它不能保证照射区域的完整。所以放疗经常 配合手术、化疗一起实施 ，这种综合治疗方案，需要医生对病人情况准确的评估判断才能有效。

内科治疗：以靶向治疗为主，多种疗法结合为辅

单一的放化疗的方法像是"蒙着眼睛打靶",命中率低。抗肿瘤药物的进展包括靶向药物的出现，则大大提高了治疗的精确度及有效性。

靶向治疗的前提是要 找到正确靶点 ，一旦明确了致癌的分子靶点，人体内的癌细胞就好像是带有标志的目标，更容易被狙击手找到，一枪毙命。

在肺癌治疗中，首先区分是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌 。

  两种肺癌方案的区别：

小细胞肺癌以化疗为主的综合治疗 ，一线方案为足叶已甙/顺铂，目前此方案仍未被超越。

非小细胞肺癌 需要我们 进一步区分是腺癌还是鳞癌 ，不同组织类型的肺癌对化疗药物的敏感性不同。

如果是 肺鳞癌 ，那么主要就以 化疗 为主，目前无明确的靶向药物治疗;

肺腺癌 有 基因突变 /扩增者可以采用 靶向治疗 ，有效率约70%左右;

没有突变的肺腺癌 可以采用化疗，培美曲塞或贝伐单抗方案疗效最优。

三. 免疫疗法：将成为主流抗癌疗法

尽管放疗、手术、化学药物治疗还有靶向治疗仍然是肺癌治疗最主要的手段，但是具体的治疗方式要根据病人的 肿瘤分期以及体质 确定，治疗的效果也不能一概而论，主要是取决于病人 身体素质 ，以及 对治疗的耐受性 。

通过对582位患者进行了对 抑制剂 临床试验的详细数据：我们发现Ⅳ期肺癌患者进行 常规 的治疗后的生存期为 9.4 个月，而使用了 抑制剂 进行 免疫治疗 后，患者的平均生存期提高到 12.2 个月，最长的生存期为19.4个月， 是常规标准化疗法的近2倍 。

医生表示在继化疗对患者无效之后，我们发现使用 免疫疗法 患者的 生存期 将会较 高 。这项研究在寻找 肺癌新疗法 上具有 里程碑 的作用。

医生建议

建议病人在 治疗之前 要尽量的 提升免疫力 ， 改善 体 质 ，并要增强身体 对治疗的耐受 性，以确保治疗的 效果 。

现在， 吉涛 细胞免疫治疗技术 已经非常成熟了 ，并且 获得了 大量国际技术专利 。为保安全有效，整个技术培养过程的要求 极度严格 。并且在向患者回注免疫细胞时，能够确保高达 97% 的细胞存活率，从而达到治疗期待的效果。

温馨小贴士

免疫疗法可以延长癌症生存期，患者可以在接受治疗前加强自身免疫力，多进行有氧运动和锻炼，保证身心健康。并且选择国内技术成熟的吉涛免疫治疗技术，更放心也更有效。

耶鲁大学发布新型免疫疗法结果，有望为癌症治疗带来新突破

近年来，通过人体自身免疫系统抵抗肿瘤的免疫疗法为肿瘤治疗的发展拓展了更多可能性。相对于手术、放疗、化疗等治疗方式，免疫疗法的副作用相对较小，也对一些其他疗法不起作用的情况有不错的疗效。但由于目前的免疫疗法主要包括 免疫检查点单克隆抗体治疗、过继性免疫细胞治疗、人重组细胞因子（非特异性免疫疗法）、溶瘤病毒疗法和肿瘤疫苗治疗 几个方面，然而这些疗法在临床应用上仍然面临各种限制，并非万无一失，肿瘤细胞仍然有逃脱免疫细胞“检查”的可能性，因此急需开发新类型的肿瘤免疫疗法。

近期，耶鲁大学研究团队将其关于治疗肿瘤的一项新的免疫疗法结果发布于《Nature Immunology》期刊上。这篇名为“Multiplexed activation of endogenous genes by CRISPRa elicits potent antitumor immunity”的文章中所展现的结果表明，基于CRISPR激活（CRISPRa）平台的多重激活内源基因免疫疗法（MAEGI，Multiplex Activation of Endogenous Genes as Immunotherapy）可靶向特定类型的癌细胞并激活相关基因表达，通过精确定位、标记并放大信号，使免疫系统攻击标记的癌细胞，可有效杀伤或消除小鼠体内多种类型的肿瘤。这种治疗方式通过改变肿瘤微环境，并以增强T细胞浸润和抗肿瘤免疫为特征。多路内源性基因激活是一种多用途的、高度可伸缩的策略，以引发针对肿瘤的有效免疫反应，有别于所有的肿瘤疗法。这项研究有望帮助人类的免疫系统识别、攻击并杀死癌细胞。

首先，研究人员用腺相关病毒来递送CRISPRa文库到肿瘤内部并精准靶向肿瘤的突变基因。研究表明通过CRISPRa慢病毒载体转染三阴性乳腺癌（TNBC）细胞E0771 ，使得细胞同时表达dCas9-VP64和MS2-p65-HSF1，并进而利用磷酸甘油酸脂激酶PGK基因的启动子激活OVA蛋白的表达从而得到E0071-OVA稳转细胞系，并与分离出来的经OVA体内活化的CD8+ T细胞进行共培养，来评估此肿瘤免疫疗法的有效性。TAAs(肿瘤相关抗原)低表达的肿瘤细胞经CRISPRa激活后可在细胞膜表面高表达TAAs，并被免疫系统的CD8+ T细胞识别和杀伤。

在上述的模式研究模型的基础上，研究人员将MAEGI疗法拓展到了小鼠身上，并借助AAV-CRISPR体系递送sgRNA文库到C57BL/6J小鼠的TNBC肿瘤内部，结果发现相比PBS处理组和空载质粒组，导入AAV-g-MAEGI小鼠的肿瘤生长受到了显著的抑制，于此同时ELISA实验也证明AAV-g-MAEGI组小鼠有着更多IFNγ的产生和更多数目的活性CD8+ T细胞。以上结果也表明，通过MAEGI疗法，小鼠体内的抗肿瘤免疫活性得到了显著增强。

最后，研究者借助单细胞测序技术，在细胞水平进一步验证了活化的免疫细胞群的组成，发现C57BL/6J乳腺癌小鼠在经过不同剂量的AAV-MAEGI治疗后，高剂量组的小鼠体内有着更高比例的CD4+和CD8+活性细胞，显示了MAEGI疗法可通过增强免疫反应来达到消除肿瘤的目的。

综上所述，研究者证明了通过CRISPRa直接激活内源性突变基因可以放大肿瘤细胞的“非自身”信号，从而诱导强大的抗肿瘤适应性免疫。各种形式的MAEGI，包括AAV-g-MAEGI和AAV-p-MAEGI，以及任何内源性基因激活治疗的未来衍生物，提供了一种正交模态的肿瘤免疫治疗模式，即作为单一药物或与其他治疗模式协同使用。在进入I期临床试验之前，MAEGI的未来临床转化还需要排除过表达的潜在有害基因，优化成分和设计，在动物模型中评估毒性，以及开发成药的探究性研究。

抗癌英雄免疫细胞

美国生物学家乔治戴利曾说：如果20世纪是药物治疗时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。在精准定位和识别癌细胞相关抗原的基础上，人体的免疫系统会开始攻击标记的癌细胞，其中杀伤性的免疫细胞作为尖兵构成了抗肿瘤免疫系统的核心力量，因此免疫细胞是抗癌战役中真正的英雄。正常人体每天都将产生上百个癌变细胞，但它们在形成肿瘤病灶前就基本被免疫细胞消灭了。所以优质的免疫系统是人体自身最好的医生。过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT），是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫细胞治疗主要包括TIL、LAK、CIK、DC、NK、TCR-T、CAR-T等几大类。其中CIK（cytokine-induced killer），又称为多种细胞因子诱导的杀伤细胞，由于该种细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子，故又被称为NK细胞样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。因此， 应用 CIK细胞被认 为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案 。

CIK细胞中的效应细胞CD3+CD56+细胞在正常人外周血中极其罕见，仅1%～5%，在体外经多因子培养28～30天，CD3+CD56+细胞迅速增多，较培养前升幅可达1000倍以上，进而再回输到体内，发挥响应的功能活性，CIK的活性主要有以下几方面：

(1) CIK细胞增殖速度快，抗肿瘤活性细胞可大量增殖，且细胞活性也大大增强。(2) CIK细胞具有识别肿瘤的机制，对正常的细胞无毒性作用。(3) 杀瘤谱广，可用于白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤的治疗，对多重耐药肿瘤细胞同样敏感。(4) 是典型的个性化生物治疗模式。将这类细胞回输后，还能使机体免疫能力提高，产生特异的抗病毒作用，从而对肿瘤治疗施以双重的作用。(5) 由于CIK细胞是活化的自体细胞，用起来非常安全。

然而免疫细胞也有质量之分，随着年龄的增长，人体的免疫细胞也会发生相应的变化，其细胞活力及数量会随着年龄的增加而减弱。例如，人在40-50岁时，免疫细胞的功能（活力和数量）就仅为身体巅峰时期的1/2。这在一定概率上增加了人体的患病（如肿瘤等疾病）风险。为避免这一问题，尖端生物科技的细胞存储技术应运而生，这种技术可以将细胞存储一定的时期，保证其功能和活性不受因时间推移产生明显的影响。如果能将人体年轻时的优质免疫细胞进行存储，在需要时提取使用，无疑对于抗感染、抗肿瘤及提高自身免疫力等方面都有很大的帮助。

免疫细胞存储—您的“健康种子”

免疫细胞存储是指利用先进的生物技术，从人体血液中分离并富集一定数量的免疫细胞，结合细胞的生物物理因素，将免疫细胞保存在-196℃的低温条件下，从而维持免疫细胞的多样性与高活性潜能，使细胞处于休眠状态，待需要时再进行复苏和扩增，用于精准细胞治疗和美容抗衰老等领域。具体来说就是利用特定的细胞冻存基质，这些基质通常含有冷冻保护剂DMSO或者甘油以及血清组分，并通过缓慢的梯度降温历经4℃、-20℃、-80℃并最终达到-196℃，也可通过商业化的细胞冻存盒将细胞直接放入-80℃并进而放入液氮中。细胞复苏则强调的是快速，即将液氮中的细胞直接放入37℃进行水浴，快速升温减少细胞复苏过程中冰晶等融化带来的伤害，通过慢冻存快复苏可以最大程度的减少细胞的受损程度，维持细胞的高活性。

细胞存储的目的是为了将来使用，无论是防病、治病还是抗衰老，都对存储细胞的机构的科研能力和存储能力有很高的要求。在国内相关的企业中，吉涛健康与中国科学院在近日签署了免疫细胞科研战略合作协议。雄厚的科研实力和专业的市场化管理，让双方的合作在细胞存储、制备及科研转化等方面形成了四位一体的细胞全流程服务链条。中国科学院种子库冻存细胞的服务更为吉涛生物的用户打造了多点备灾的保险柜，可为用户终身存储细胞。