巨噬细胞新型免疫疗法（免疫学巨噬细胞）

本文目录一览：

• 1、日本治疗癌症的技术有哪些？
• 2、巨噬细胞是如何参加细胞免疫的?
• 3、CAR-T免疫疗法，是否预示着癌症将被彻底攻克？
• 4、免疫细胞疗法有什么作用
• 5、关于癌症治疗的五种方法
• 6、骨肉瘤免疫微环境中的巨噬细胞：对免疫治疗的影响

日本治疗癌症的技术有哪些？

如果有需要的话是可以联系多睦的呢！多睦在日合作的医院有很多优秀的治疗案例。

癌症的三大治疗方式是手术、化疗、放疗，但均不能预防癌症的复发和转移。日本科学家一直在研究和临床使用各种预防癌症复发的新方法，配合手术、放疗、化疗，提高癌症患者五年生存率，其中最主要的技术包括基因疗法、免疫疗法和疫苗疗法、电场疗法。

日本免疫细胞疗法：在免疫细胞治疗领域日本全球领先，而且日本政府卫生部门对于免疫细胞治疗的监管也在逐步放开，临床上出现了大量成功的案例。在日本，开展癌症的免疫治疗，必须通过国家的再生医疗委员会和地方的卫生局申请，经严密的考察后才能取得免疫治疗的认定资格。目前，巨噬细胞免疫疗法已获得专利，并在临床试验中取得惊人疗效。 “免疫疗法”的目的，就是想方设法唤醒人体自身的免疫功能攻击癌细胞，试验证实，免疫疗法与常规疗法结合使用效果最理想。

日本肿瘤疫苗疗法：从肿瘤组织中提前提取或自体体液提取出的癌症抗原(如肺癌抗原/肠癌抗原)配合培养出的树突细胞和辅助剂，根据患者所患癌症种类所量身订制的癌症疫苗。与保健类药食品(灵芝孢子粉，虫草等)不同，疫苗并非泛泛提高身体免疫力，而是针对患者所患癌症唤起体内免疫应答主动进行肿瘤细胞消灭。截止到目前，在日本接受癌症防复发疫苗的患者已达13万人以上(目前正在使用的包括日本16000位和来自海外的6000位)，肿瘤疫苗技术已经获得美国专利认证及日本，新加坡等国专利认证。

日本癌症基因疗法：癌症基因疗法的研究已有十多年历史，目前日本已成功研发出两种新型基因疗法，分别为JG-1和E10A。JG-1是结合CDC6shRNA活性基因和“癌抑制基因p16这两种基因的强有力的疗法。E10A是一种利用病毒载体(腺病毒5号)，将endostatin基因和Interferon基因等其他有治疗效果的基因导入癌细胞内，并使之产生有疗效的一种基因药物。研究证实了癌症基因疗法的安全性和有效性，已经在美国、日本等医疗水平最尖端的国家开展。

巨噬细胞是如何参加细胞免疫的?

MPS细胞的功能

巨噬细胞吞噬作用

MPS细胞具有重要的生物学作用，不仅参与非特异性免疫防御，而且是特异性免疫应答中一类关键的细胞，广泛参与免疫应答、免疫效应与免疫调节。

（一）免疫防御功能

病原微生物侵入机体后，在激发免疫应答以前即可被MPS细胞吞噬并清除，这是机体非特异免疫防御机制的重要环节。

（二）免疫自稳功能

机体生长、代谢过程中不断产生衰老与死亡的细胞以及某些衰变的物质，它们均可被单核吞噬细胞吞噬、消化和清除，从而维持内环境稳定。

（三）免疫监视功能

MPS细胞构成机体抗肿瘤免疫的重要一环。一般认为只有激活的巨噬细胞才能有效地发挥杀瘤效应，其机制可能是（1）吞噬肿瘤细胞；（2）借助抗瘤抗体的ADCC作用杀伤瘤细胞；（3）产生TNF、IL-1等细胞因子，直接或间接地发挥杀瘤作用；（4）产生某些酶及活性氧分子直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长。

（四）抗原呈递功能

MPS细胞是最重要的一类抗原呈递细胞。外来抗原经单核吞噬细胞处理后呈递给T细胞，这是诱发免疫应答的先决条件。

（五）免疫调节功能

一方面抗原呈递作用，诱导免疫应答，分泌具有免疫增强作用的各类生物活性物质，增强免疫应答。另一方面分泌多种抑制物抑制过度激活的巨噬细胞，调控MPS细胞功能。

（六）其他功能

MPS细胞还广泛参与炎症、止血、组织修复、再生等过程。

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造血干细胞

淋巴细胞系（I） T细胞

淋巴细胞系（II） B细胞

淋巴细胞系（III）第三群淋巴细胞

单核吞噬细胞系统

其他抗原呈递细胞

抗原呈递细胞的抗原呈递作用

CAR-T免疫疗法，是否预示着癌症将被彻底攻克？

CART全称是：Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy。没错，也是一种细胞免疫治疗。其大概原理是首先从患者体内提取T细胞－然后应用特殊的技术改造为CART细胞－扩增－最后回输体内治疗。这里特别指出，之前的魏则西事件导致了全国的免疫治疗研究的停滞，但业内人士都知道，其原因1、使用的是CIK,DC－CIK技术，方法也是提取－扩增－回输，但并没有对淋巴细胞做针对性的处理，因此疗效不佳。而且因为是血液回输问题，国内的安全性实在有限，这个技术十几年前已经被欧美所淘汰；2、其后的TIL疗法是在切除的肿瘤组织中提取淋巴细胞，挑选其中杀伤能力强的，扩增后回输。这个方法主要针对于恶性黑色素瘤，效果有限。最新获批的CART这种技术可以说是第3代免疫治疗，目前在进行的研究有300多项。各项临床数据采集观察中。

那是不是说它将是攻破肿瘤这个世界难题的利器呢？有这个可能，但过程会很艰难。首先这只是一个2期试验，单中心，数据少；其次目前仅仅是针对B细胞淋巴细胞白血病，而没有扩展到其它的实体瘤，如肺癌，乳腺癌等；最后选择这个治疗的患者面临两大风险：1、脱靶效应－即治疗中误伤好的细胞。因为它针对的是某一种表达靶标抗原的细胞，如果正常细胞液表达，那么将会被一并杀伤。2、细胞因子释放综合征，包括发热、乏力、头痛、癫痫、恶心、低血压等副作用，这些反应虽然严重但已经有了相应的处理办法。

总之，随着时间的推进，我们将看到新的疗法更多的数据。总的来说现在下结论还为时过早。

手术、放疗、化疗是目前肿瘤治疗的三大常规方法，它们都对肿瘤治疗做出了巨大的贡献，而且目前也取得了很大的进步，但不可否认的是它们都会对人体正常组织造成一定的损伤，而术后并发症和放化疗副反应也是广大肿瘤患者不得不面对的现实问题。

2013年，全球顶尖的《科学》杂志评出肿瘤治疗方面的十大 科技 突破，其中免疫治疗高居榜首， 而CAR-T细胞治疗作为目前过继性细胞免疫治疗的杰出代表在血液肿瘤等恶性肿瘤的治疗中取得了令人振奋的临床疗效，更是成为目前肿瘤免疫治疗的研究热点。 2017年，被称为“CAR-T代言人”的美国宾夕法尼亚大学的Carl June教授获授也因此荣获了本年度美国临床肿瘤学会(ASCO)最重要的Karnofsky大奖。

T细胞是人体抗肿瘤免疫的主力军

CAR-T，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体的T细胞免疫治疗。

要想弄清CAR-T的来龙去脉和理解其如何发挥抗肿瘤作用，首先需要了解T淋巴细胞（简称T细胞，因其在胸腺（Thymus）中分化成熟而得名）是如何活化并杀伤肿瘤细胞的。

人体特异性免疫可分为体液免液和细胞免疫两大类 ，目前一般认为细胞免疫在抗肿瘤免疫中占主要地位，而T细胞作为细胞免疫中的主力军，是功能最强大的免疫细胞，也是杀伤肿瘤细胞最有力的武器。

T细胞通过T细胞受体（T cell receptor，TCR）识别肿瘤抗原，TCR常和另一种细胞分子CD3以TCR-CD3复合物形式存在于T细胞表面，TCR的功能主要是识别抗原，而CD3的功能主要是将TCR识别的抗原信号由T细胞表面由外向内传递以引起T细胞的活化。

但是TCR不能直接识别肿瘤抗原，而是必须先由肿瘤细胞将肿瘤抗原加工成抗原肽片段，然后再由肿瘤细胞自身的MHC分子将此抗原肽片段提呈给T细胞。

MHC（Major Histocompatibility Complex）即主要组织相容复合体，在人类称为人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA ），是绝大多数细胞表面上都存在的一种分子，它们就像细胞的“身份证”一样，向T细胞展示细胞内部的抗原肽片段，而这个过程就叫做抗原提呈。任何个体的T细胞都只能识别由自身MHC分子提呈的抗原肽，而这种T细胞抗原识别的的特征也被称为自身MHC限制性。简言之，T细胞犹如九五之尊的皇帝，没有他信任的自己人的引荐，一般人是不可能随便接近他的。

长期以来，人们一直梦想着通过人体自身的免疫系统，让T细胞对肿瘤细胞进行特异性杀伤，从而实现彻底杀灭肿瘤而又不伤正常细胞的远大目标。

但是，正所谓“理想很丰满，现实很骨感”。虽然理论上T细胞在抗肿瘤免疫中有着得天独厚的巨大优势，但天然的、未经修饰的T细胞在杀伤肿瘤细胞方面也存在三大缺陷，从而一直制约其发展而无法在临床得以真正有效应用。

（一）因为T细胞受体所具有的独特结构和识别机制，使得T细胞不能直接识别肿瘤抗 原，而具有MHC限制性；

（二）识别了肿瘤抗原的初始T细胞必须依靠共刺激分子激活才能最终转化为能够特异性杀伤肿瘤细胞的效应T细胞；

（三）在没有外界干预的情况下，人体内可以特异性识别肿瘤细胞的T细胞数目微乎其微，而且杀伤活性也很低。

CAR-T细胞治疗诞生的神奇之旅

在洞悉T细胞杀伤肿瘤细胞的自然途径之后，科学家们不禁自问，如果采用某种方法对T细胞进行改造，使之可以直接识别肿瘤抗原且外源性加入共刺激分子，那是否意味着可以克服以上T细胞的三大缺陷进而真正用于临床呢？

问题一：如何让T细胞可以直接识别肿瘤抗原？

解决方案：将合成生物学、肿瘤免疫学、基因重组技术及遗传改造技术等相关知识技能融合在一起而造出一个人造受体（CAR）

对于第一个关键问题的解决，即怎么才能使T细胞可以直接识别肿瘤抗原，应归功于被称为“CAR-T之父”的以色列教授Zelig Eshhar。

其实很早以前人们就发现，B淋巴细胞（简称B细胞，因其在骨髓（Bone）中分化成熟而得名）可以通过其B细胞受体直接识别肿瘤抗原。

进一步研究发现，因为它在生物功能上属于抗体，所以才能直接识别抗原，而这也是B细胞抗瘤最大的优势所在，可惜B细胞在抗肿瘤免疫中只居于辅助地位，而T细胞才是杀灭肿瘤细胞的最有力的武器。

于是有人就想，如果将二者联合起来，那岂不是既可直接识别肿瘤抗原，又可最强杀灭肿瘤细胞，从而达到最佳的抗癌疗效吗？

而这种原本近乎天方夜谭的想法，直到天才Zelig Eshhar开创性地将合成生物学、肿瘤免疫学、基因重组技术及遗传改造技术等相关知识技能融合在一起而造出第一个人造受体（CAR），才最终将想象变成了现实，而这也从真正意义上宣告了第一代CAR-T时代的到来。

这是第一代CAR-T的一个结构示意图，从图中可以看出这种人造受体（CAR）一般由三大要件组成：

第一要件是胞外抗原结合区，可以直接识别肿瘤抗原。

第二要件是跨膜区，可以起到固定CAR的作用。

第三要件是胞内信号转导区，可以将识别的肿瘤抗原信号由外向内传递从而引起T细胞的活化。

因为这种人造受体是用T细胞受体改装的，而且在其胞外段嵌合上了能够直接识别肿瘤抗原的结构，因此也被称为嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR） ，顾名思义， 可以简单地理解为是一种嵌合了能够直接识别肿瘤抗原结构的人造受体。

但是，经过人工改造的CAR-T细胞虽然可以直接识别肿瘤抗原，并将识别的肿瘤抗原信号由外向内转导给T细胞，但如果没有共刺激分子的激活，初始T细胞就难以最终转化为能够特异性杀伤肿瘤细胞的效应T细胞。

而这正是第一代CAR的最大缺点所在，由于T细胞无法完全活化和增殖，体内存活时间不超过1周而无法持续抗肿瘤，因此临床效果不理想而逐渐被人们淡忘。

问题二：如何引入共刺激分子激活T细胞？

解决方案：在第一代CAR的基础上再引入一个共刺激分子。

这个问题的解决主要归功于前述的“CAR-T代言人”——美国宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授。

因为第一个问题已经解决，所以这个问题相对就好解决多了，只需要在第一代CAR的基础上再引入一个共刺激分子即可，而此升级的二代CAR可以使T细胞充分活化、增殖而最终分化为可以杀灭肿瘤细胞的效应T细胞。

问题三：如何增加效应T细胞的数量和杀瘤活性？

解决方案：二代CAR“一键激活”、高效反应的特点可以完美解决。

第二代CAR-T技术 最大优势在于不仅T细胞可以直接识别抗原，而且由于同时具有“识别-共刺激-激活”三大功能区，所以具有“一键激活”、高效反应的特点。

实践证明，用第二代CAR-T技术获得的效应T细胞的数量、靶向性、杀伤活性和持久性均可大大提高，在临床中也获得了很好的疗效。目前临床上广泛采用的也正是第二代CAR-T技术。

第三代CAR 在第二代CAR的基础上再加上了一个共刺激分子，与第二代CAR 相比，T 细胞活化、增殖、分泌细胞因子及细胞毒素作用更强，但靶向识别特异性降低，低亲和分子亦可促进 T 细胞活化，从而更容易产生“细胞因子风暴”等不良反应。

第四代CAR 在第三代CAR的基础上，通过联合细胞因子，如IL-12等，进一步强化免疫应答，或者装入一个自杀基因，当不良反应过强或者未来体内的CAR-T细胞成为麻烦的时候用药物让CAR-T细胞自我毁灭。

CAR-T细胞治疗的基本流程

从肿瘤患者自身血液收集T细胞，通过基因重组技术获得CAR结构，再在体外通过转染技术（目前一般采用病毒转染）将CAR基因定向转入T细胞的基因组中，T细胞就可以表达相应的CAR 结构。将转染后经过纯化和大规模扩增的CAR-T细胞再注入到肿瘤患者体内，便会在肿瘤患者体内增殖并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。

以靶向CD19治疗B细胞淋巴瘤为例，CAR-T的临床应用过程大致是这样的：

1

采集外周血 。即从CD19（+）的B细胞淋巴瘤患者外周血采集T细胞。因为CAR-T是用自体的T细胞转染而成的产品，所以要从外周血中分离出所需要的T细胞，然后送到生产车间去培养和转染，这个过程大约一到两周。

2

化疗预处理 。预处理的目的是清除体内的淋巴细胞，为即将回输的CAR-T细胞腾出空间，因为我们预期CAR-T细胞回输后会有一个显著的体内扩增的过程，需要为其创造一个适合生存的环境。做法是在CAR-T回输倒计时的第七至第四天，采用小剂量的的环磷酰胺和氟达拉滨化疗。

3

CAR-T回输。 不同的研究中有不同的做法，如可以连续三天分三次回输，第一天10%，第二天30%，第三天60%，回输的CAR-T细胞数量大约是1x106/kg左右，可根据患者肿瘤负荷大小进行适当调整，以期取得更好地疗效。

4

处理不良反应，如“细胞因子释放综合征”等。 肿瘤患者回输CAR-T后至少要在医院观察七天，之后的四周内要做好随时返回医院处理紧急情况的准备。这会是一个令人焦虑的阶段，既怕风暴不出现，又怕风暴太猛烈，是很难过的一关。

CAR-T细胞治疗的优势特点

CAR-T利用基因工程技术给T细胞加入一个能直接识别肿瘤细胞抗原，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，靶向杀灭肿瘤细胞。其优势主要体现在：

精准杀灭肿瘤，治疗效果极佳。 由于CAR-T细胞是应用基因修饰肿瘤患者自体的T细胞，不需抗原提呈，也无MHC（即主要组织相容复合体，在人类称为人类白细胞抗原）限制性，而是通过抗原抗体结合机制直接识别特异性肿瘤抗原，这是CAR-T细胞的最大优势，因此T细胞尤其是 CD8+T能绕过抗原提呈细胞并克服了肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸机制直接杀伤肿瘤细胞，让肿瘤细胞无所逃遁。

多靶向杀伤，杀瘤范围广。 生理性的TCR只能识别蛋白抗原，而CAR既可识别肿瘤蛋白质抗原，又可识别糖脂类等非蛋白质抗原，扩大了靶点的选择范围。而且鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用到多种肿瘤中。

抗瘤效应更强，杀瘤效果更持久。 活化后的CAR-T细胞能够分泌很多细胞因子来对抗免疫抑制的肿瘤微环境，提高T细胞的抗肿瘤效应。而新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞在进入人体后还可以增殖，使得CAR-T细胞具有了免疫记忆功能，可以相当长时间在体内存活，可以持久攻击癌细胞。抗体通常在数天或数周内失去效力，然而CAR-T细胞则有望在体内循环数年，抑制肿瘤的复发。

CAR-T细胞治疗的临床应用

2012年，最早接受CAR-T细胞治疗的一批人中，有30位白血病病人，他们不是普通的白血病病人，而是已经历了各种可能的治疗方法，包括化疗，靶向治疗及骨髓移植等，但不幸都失败了的复发难治性病人。

通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。就像俗话说的“死马当活马医”一样，他们成了第一个吃CAR-T这个螃蟹的人。结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27位病人的癌细胞治疗后完全消失！而20位病人在半年后复查，仍然没有发现任何癌细胞！

6岁的Emily是第一位接受CAR-T细胞治疗的儿童，尽管治疗期间出现了严重的副作用——高热、血压下降、肺充血，但她奇迹般地恢复了 健康 ，获得了完全缓解，迄今已有5年。活泼可爱的Emily也因此成为了CAR-T细胞治疗的小代言人，而她的故事也激励着更多的科学家们投身到CAR-T细胞治疗的研究中。

2017年8月30日，美国FDA官网宣布批准诺华CAR-T细胞治疗正式上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)，商品名为Kymriah，价格47.5万美元/次疗程。

同年10月18日，FDA再次批准KitePharma的CAR-T细胞治疗上市，用于治疗在接受至少两种其它治疗方案后无响应或复发的成人大B细胞淋巴瘤患者及特定类型非霍奇金淋巴瘤患者，商品名为Yescarta，定价37.3万美元/次疗程。

国外天价的治疗费用也让我们国内CAR-T的临床研究显得更为迫切，目前在北京、上海、武汉、南京等地相继开展了多项CAR-T临床研究，希望这项先进技术能够早日造福于更多的肿瘤患者。

CAR-T细胞治疗的不足与缺陷

CAR-T细胞治疗为包括血液肿瘤在内的多种晚期肿瘤患者带来了治愈的希望，但同时也带来诸多不良反应，甚至有一些是致命的，需要引起临床足够的重视。

脱靶效应（on - target toxicity）

脱靶效应常见于应用CAR-T细胞免疫治疗实体肿瘤的患者中，主要由于CAR 定向的靶抗原多为肿瘤相关抗原，其并非肿瘤细胞所特有，且在正常组织中存在不同程度的表达，因此对靶抗原亲和力强、杀伤能力强的CAR-T细胞在清除肿瘤的同时也会攻击正常组织。

细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）

第二、三代 CAR 中引入了共刺激分子，使 T 细胞的活化、增殖、杀伤能力大幅度增强，在治疗过程中产生大量细胞因子并释放入血，引起患者恶心、头痛、心动过速、低血压、胸闷、气促等临床症状，严重者可导致急性呼吸窘迫综合征或多器官功能衰竭。 CRS是CAR-T细胞免疫治疗过程中常见的致死性并发症，需要高度警惕并进行有效防治。

理性看待CAR-T细胞治疗

时至今日，CAR-T治疗已由第1代发展到第5代，在多种恶性肿瘤（特别是B细胞血液肿瘤）的治疗中取得了令人欣喜的疗效，成为当今肿瘤免疫治疗的热点，在治疗恶性肿瘤方面具有无可取代的应用前景。

然而，在提升CAR-T细胞抗肿瘤能力的同时减少其不良反应等问题仍存在诸多挑战。此外，CAR-T细胞治疗与其它免疫治疗、传统放化疗及造血干细胞移植等治疗方式的结合，CAR-T细胞具体回输的时机、剂量、次数等问题均需要大量的临床前研究及多中心大样本临床试验来进行进一步研究。

在CAR-T治疗带来兴奋的同时我们也应该看到，肿瘤免疫治疗目前仍就处于发展阶段，有关CAR的大多数研究和临床试验仍以血液肿瘤为主，在实体性肿瘤方面还有很大的发展空间。

免疫治疗作为一种新的治疗策略为肿瘤患者带来了新的希望，甚至有学者预言21世纪肿瘤的彻底治愈必将走免疫治疗之路， 而CAR-T疗法作为免疫治疗的一个热门领域还将会有更多令人振奋的突破。

并不是的，CAR-T细胞免疫治疗，只是为癌症治疗提供了一种新方法，对于血液肿瘤有很好的治疗效果，但对实体瘤还有待发展（主要由其治疗原理和治疗方法限制）。要想彻底攻克癌症，医学还有一段很长的路要走！

CAR-T免疫治疗，其实是一种肿瘤免疫治疗方法。为什么要进行肿瘤免疫治疗？这是由肿瘤细胞的特性决定的，肿瘤细胞的特性：

免疫逃避 （免疫系统不认识）

免疫耐受 （免疫系统认识了也不打击）

通过人为的激活免疫系统的方法，来加强机体对特定目标的识别，可以起到治疗疾病的作用。T细胞、NK细胞、树突状细胞均可以作为治疗的免疫细胞。

CAR-T细胞治疗的原理：

1. T细胞发挥作用的前提是MHC递呈相关抗原至T细胞受体（TCR），但有些肿瘤（尤其是非实体瘤），免疫原性较弱，或很难收集到肿瘤特异性较强的T细胞。

2. 所以，希望将肿瘤抗原对应单克隆抗体的可变区基因“绑定”至T细胞受体编码基因上，形成改造的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），然后将这种类型的细胞在体外扩增、纯化后回输至体内发挥作用。

改造后的T细胞在体内既能特异性识别并结合肿瘤抗原，又具有T细胞自我更新和杀伤的能力。

CAR-T细胞治疗的发展：

第一代 CAR-T 细胞，所设计的受体分子包括胞外抗体部分、跨膜结构，和胞内协同刺激信号转导结构。其中抗体部分能够靶向识别并结合癌细胞表面的特异抗原，胞内的共刺激信号转导域通过放大活性信号，激活并增强T细胞的杀伤能力。

第二代和第三代CAR-T细胞增加了不同的协同刺激信号结构域，增加了能够增强靶向特异性、减弱副作用。

CAR-T治疗方式目前在血液系统肿瘤中显示出较大优势; 其中，在对急性粒细胞白血病（ALL）中，展现出很好的效果（临床试验治愈率，90%左右）。 目前正在尝试实体瘤。 当然，CAR-T技术也有副作用，例如细胞因子释放综合症等。

CAR-T 的确表现出了极强的势头，甚至在很多癌症领域也已经有所效果。但是出现的问题也还是有的，问题逐步被解决，癌症攻克的日子也就不远了。

2017年可以说是CAR-T治疗元年，因为美国FDA批准了两种靶向CD19的嵌合抗原受体细胞（CAR-T）疗法，用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和淋巴瘤。根据最新的ELIANA研究结果，对75例患者进行随访调查，中位随访超过一年的患者，总体缓解率为81％（95％CI：71％ - 89％）。60％的患者达到完全缓解（CR），21％的患者达到了CR，但是血细胞计数恢复不完全（CRi），所有患者中没有发现微小残留病（MRD），结果还是让人备受鼓舞的。

但有一组数据也值得研究者深思，那就是95%的患者出现了不同级别的治疗相关不良事件，其中最常见的就是细胞因子释放综合征（CRS，77%）。

那么，什么是细胞因子释放综合征呢？是由什么造成的呢？

CRS是在CAR-T细胞完成输注后，使得T淋巴细胞被激活并快速增殖，引起细胞因子的过度级联释放。而这些细胞因子会介导多种免疫反应，引起患者发热、肌痛、低血压、呼吸困难、凝血障碍、终末器官障碍等临床表现。

也就是说CRS是免疫细胞在CAR-T治疗过程中暴发性的分泌大量的细胞因子造成的非特异性炎症反应。CAR-T细胞回输后，在靶细胞的刺激下，CAR-T细胞会快速扩增，并释放大量的细胞因子，用来杀伤靶细胞。从这一点上来说，CRS反应不仅仅是CAR-T治疗时的副作用，还是CAR-T细胞疗法产生疗效的临床表现，也就是说CAR-T诱发CRS是不可避免的，只能密切观察，及时应对，尽量减轻患者的症状。

在临床上，一般通过检查TNF-α、IFN-γ、IL-6等细胞因子的上升指标，来检测CRS的严重程度。在出现严重病情时，可以选择输注IL-6R单抗药物阻断免疫系统的激活，或者采用激素（地塞米松、甲强龙等）处理。

综上所述，可以看出CRS的本质就是细胞因子风暴，是一种不适当的免疫反应，由细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环引起。症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。

细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节。CAR-T细胞免疫疗法让人们看到了治愈癌症的曙光，如何避免细胞因子综合征的暴发，已经成为科研人员研究的重点，相关治疗方案也在研发中。

CAR-T免疫疗法其实并不是一个新的疗法，早在100多年前，就有科学家提出了这种利用机体的免疫能力攻击消灭肿瘤细胞的设想。

CAR-T免疫疗法虽然让我们看到了攻克癌症的方向，但是目前还是存在很多的不足。其中最显著的毒性是细胞因子释放综合征，主要表现实高热、肌疼痛、呼吸衰竭、血压不稳定、尤其是在高疾病负荷病人身上表现显著。研究表明治疗过程中效应细胞因子γ-干扰素（INF-γ）迅速上升，而白细胞介素-6（IL-6）也会随之上升，可能是巨噬细胞活化综合征引起的严重CRS。此外，基因工程改造的T细胞的抗原特异性也可能导致的“靶向”毒性。比如肿瘤细胞的裂解而导致的溶瘤综合征。

当CARs靶向于B细胞表面表达的靶点如CD19时，可能会引起B细胞发育不良。因此，B细胞缺乏可作为CAR-T疗效持续的标志，所有的靶向毒性均是由于改造的T细胞无法区别表达靶向抗原的正常细胞和肿瘤细胞所致。CAR-T治疗白血病还会引起神经系统症状，这些症状如谵妄、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫又可以自行消退，推测其主要原因是CAR-T存在于脑脊液中。

所以说，想通过CAR-T疗法攻克癌症还有很长的路需要走。

慢慢来迟早会功克

凡是认为“癌症是不治之症”的思维？

都不知道“早期诊断”是——人类攻克癌症的捷径之一

任何忽视“早期诊断”？只知道“治疗”的人？都不符合医学辩证法的思维？都不是一个真正的医生？

免疫细胞疗法有什么作用

免疫细胞疗法的作用：

1、免疫细胞治疗通过体外培养、增殖、激活，回输体内即可诱导自体抗病毒免疫应答，人体抗病毒免疫一旦被激活就会源源不断产生抗病毒的物质杀灭病毒。

2、有杀伤肿瘤细胞作用的T细胞经激活后在体内大多数变为记忆细胞储存在淋巴组织内，为彻底清除肿瘤细胞和防治转移复发提供了长期保护。

它的主要过程是从癌症病人身上分离免疫T细胞，利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，再经过体外培养，大量扩增CAR－T细胞，然后将细胞输回病人体内。

扩展资料：

中国免疫细胞治疗发展

1、从2009年原卫生部按照《医疗技术临床应用管理办法》将部分免疫细胞治疗作为第三类医疗技术进行准入管理至今，国内的免疫细胞治疗发展势头良好。

2、2017年10月份，国家批准了免疫细胞产品EAL的临床试验，用以评价EAL预防原发性肝癌根治性术后复发的疗效和安全性，以延长患者生存期，提高生活质量。

3、该试验研究具有一定筛选条件，需要同时满足理解并自愿签署知情同意书、年龄18周岁至75周岁等6项条件，才符合该项研究的纳入标准。该项试验研究主要针对原发性肝细胞癌患者，在治疗前需接受原发性肝癌根治性手术。

参考资料：百度百科-生物免疫细胞治疗

参考资料：人民网-“免疫疗法”到底靠不靠谱？专家建议：不能盲目轻信

关于癌症治疗的五种方法

本文对癌症的治疗提出了五种治疗方案（除常规的放疗、化疗、重离子、手术切除病灶等），每一种方法都或多或少的有那么一点两点的科学依据。至于方法的有效性还有待考证，总之，死马当活马医，万一呢。

忘记是science还是nature上说，癌症是一个概率问题。就像上帝掷骰子，投中谁就是谁了，拒绝不了。网上得出每个人被抽中的概率是22%，虽然本人并不知道这个概率是怎么来的。

2018年有统计的癌症新增患者人数为1810万，世界各大洲的分布情况如下图所示。

从图中可以看出，亚洲以接近50%的发病率稳夺第一，当然，这也可以归因于亚洲人口本身就占据世界总人口的一半数量。有意思的是非洲，人口数量位居世界第二的非洲，发病率却只有5.8%，这个结果可能出乎很多人的意料，毕竟人家环境那么恶劣，从出生开始就生活在水生火热之中。当然，也有可能是因为非洲很多地区实在太落后，导致统计数据的时候压根没把它们算在内，又或者是因为很多人还没有活到癌症的年龄。但如果统计数据有效，或者说假设他们能活到平均寿命，这背后的原因可以简单思考一下。

癌细胞，并不是一种可怕的存在，甚至可以说，每个人，每一分钟都有产生，只是人体的免疫细胞们，在癌细胞分裂失控之前，将其杀死。人体的免疫细胞最常见的有白细胞、杀手t细胞、巨噬细胞、NK细胞等。既然说到了细胞，那么，我们就先来谈几种和免疫细胞相关的疗法。

1.        T细胞免疫疗法

2018年诺贝奖生理学奖即T细胞的免疫疗法。简单理解，癌细胞的失控增长，归根结底是免疫系统不再对其进行识别，据研究表明，这是因为癌细胞释放了某种物质使T细胞失去了判断的能力。Pd-1即一种免疫抑制分子，它能阻碍癌细胞释放的这种物质与T细胞接触，从而保证T细胞的活性，达到消灭癌细胞的作用。

但是该种疗法存在一定的缺陷，因为不同组织器官所变异产生的癌细胞，会释放的失活物质也不同，即所谓的一个萝卜一个坑，针对不同的癌细胞，就需要有各种各样不同的抑制分子。每一种靶向药物的研制，都将花费巨大的人力物力财力（希望未来的干细胞定向分化可以解决这个问题）。目前大陆已有两款药品上市销售，分别是用于二线治疗非小细胞肺癌的Opdivo（欧狄沃）和用于一线治疗后发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤的Keytruda（可瑞达）当然，其它还未获批的相关pd-1药物如果急用的话，在查明对应的药物后，可向香港方面打听购买事项，或者钱足够多可以去日本治疗。

2.        巨噬细胞免疫疗法

眯眯眼都是怪物，别看巨噬小姐姐如此甜蜜诱人，杀起 人 细胞来，以一敌百（不仅坏人对大胸美女没有抵抗力，坏细胞也是）。但是很奇怪，却很少有人研究巨噬细胞的免疫疗法，因为科学家们发现一个很奇怪的现象，某些时候，巨噬小姐姐们不仅不杀这些坏分子，还和它们特别的亲密，甚至她们还会包养癌细胞，为其提供养分。

一般情况下，癌细胞可能因为知道自己是致人于死地的癌细胞，所以在刚变异初期，特别的嚣张，还特意释放出一种叫“吃我吧”的物质吸引巨噬细胞来将其吞噬，这当然是自寻死路。但慢慢的，它们变聪明了，开始分泌出一层伪善的外衣包裹住“吃我吧”物质，于是，巨噬们被其外表所迷惑，丧失了识别能力。（果然聪明的坏人看上去都像好人）

基于此，有研究开始朝着撕破伪善外衣，还我凶（胸）大巨噬方向发展，毕竟，和一打一的杀手T比起来，她们扫射的杀伤范围更广。

3.        NK细胞激活

自然杀伤细胞（NK），它是天生的癌细胞杀手，癌细胞的天敌，但是确切来源并不十分清楚，一般认为从骨髓中衍生。这种细胞在人体中不仅少，而且还懒，经常处于睡眠状态，不过一经激活，瞬间开挂，不开玩笑。

那么问题来了，如何激活NK细胞呢？答案就是：笑！

乐观的人，大概上帝都想让他在人间多笑一阵。

这也给经常围着篝火载歌载舞的非洲不容易得癌症做出了一种解释。

简单介绍完免疫学疗法之后，接下来，要说两个关于细胞分裂的。

4.        分子靶向药物

癌细胞都是由正常细胞错误分裂而来，不会凭空产生，那么很多分子靶向药物的机理就是抑制正常细胞的错误表达。但是，要知道，错这件事情，可以有很多种不同的错法。

这样的缺陷在于，好不容易花大价钱研究出来的一种药物，当耐药性产生时，会出现另一种错误的表达，就像数学上，1+1本来应该等于2，某一天变成等于3了，我们研究药物出来告诉它错了，杀死它，但是说不定哪天它也知道这个答案错了，摇身一变一变得出4或者5的结论，等于3 的错误依据便无法对其识别。

5.        电场疗法

癌细胞的可怕之处在于它能不受控制的进行无限分裂，吸取正常细胞大量的养分，破坏细胞社区的生态环境。那有没有种方法可以阻止它的分裂呢？有！

研究表明，交变电场能够敲击细胞分裂时纺锤丝的形成，也就是说，在一定能量的电场强度下，细胞的有丝分裂将被阻碍。切段了其兵力增长来源，剩下的残兵败将大大减少免疫细胞的工作量。虽然电场也会阻碍正常细胞的分裂，但与癌细胞的增长速度与破坏程度比起来，完全就是小巫见大巫了。

实验证明，在频率100K-250KHz的范围内，60-120v幅度情况下，对癌细胞的分裂杀伤力最大，因此，美国食品药品监督管理局也批准过一种基于该理论的肿瘤电场治疗仪，数据表明，该设备确实能延缓癌症患者的生存时间。如下图所示

它由主机和电极构成，主机负责发送场强信号，两个电极形成电场。针对不同部位的肿瘤，可以制作不同形状的电极。该设备在世界上很多地方均有使用（亚洲仅日本有），但不知道出于什么原因，目前只有租赁市场，并没有买卖市场。租用的价格为2万美元/月。

综上，不管是药物治疗还是设备治疗，花销都是很大的，而且就目前而言，癌症这件事情，确实也没有绝对有效的治疗手段。只能说，知足者长乐，保持一个愉快的心情，大概是我们唯一能做的事情。

（本文纯属一本正经的胡说八道，非经允许还是不要拿出去祸害人了。）

骨肉瘤免疫微环境中的巨噬细胞：对免疫治疗的影响

Front Oncol.  2020; 10: 586580.

Published online 2020 Dec 10. doi:  10.3389/fonc.2020.586580

循环单核细胞和组织驻留巨噬细胞都有助于 TAM 的积累。肿瘤细胞和基质细胞分泌的趋化因子，如 M-CSF 和CCL-2 ，可以诱导和募集单核细胞到肿瘤微环境。值得注意的是，已经发现 TAM 被骨肉瘤细胞释放的 IL-34 募集并大量浸润到骨肉瘤组织中。这些单核细胞在局部信号分子的刺激下可以分化为巨噬细胞。

与组织驻留巨噬细胞不同，活化的巨噬细胞会发展出显示不同极化状态和功能的特定表型。传统上，包括 M1 和 M2 表型的二分谱代表了巨噬细胞激活范围广泛的两个极化终端：经典激活的巨噬细胞 (M1)，受干扰素 -γ 、脂多糖 (LPS) 和 Toll 样受体 (TLR)刺激；和替代激活的巨噬细胞 (M2)，被细胞因子如 IL-4 和 IL-13 以及其他信号分子激活。

 M1 样特征的 TAM 有可能杀死肿瘤细胞并增强免疫反应。然而，在大多数肿瘤中通常表现出 M2 样免疫抑制表型的 TAM 往往会 促进血管生成 并促进血管外侵袭和免疫逃逸，最终导致肿瘤进展和转移。

①、TAMs 可以促进肿瘤血管生成。TAMs的含量与肿瘤血管的数量和密度呈正相关，分泌各种促血管生成因子，如 血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF) 和基质金属肽酶 9 (MMP-9)， 参与肿瘤血管生成过程。

②、TAM 还可以 通过以下方式 介导免疫抑制与各种免疫效应细胞相互作用。目前有报道称，TAMs 表达程序性死亡 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4) 的配体受体，可抑制 T 细胞的活化。TAMs 不仅可以产生免疫抑制性细胞因子（ IL-10 和转化生长因子 -β （TGF-  β ） ），还可以产生 CCL5、CCL20 和 CCL22 等趋化因子，将 调节性 T 细胞 募集到肿瘤组织中。

③、TAMs 通过增加血管外渗、促进转移细胞的存活和生长以及抑制效应 T 细胞来支持肿瘤细胞的 侵袭和转移 。最终，在巨噬细胞的帮助下，在特定转移器官的远处部位建立了转移前生态位。

（略）

骨肉瘤微环境中的炎症被认为具有抗肿瘤作用。Coley's Toxins 含有热灭活的细菌或细菌产物，在 19 世纪后期被用于治疗骨肉瘤。炎症可能通过增加浸润巨噬细胞和分泌细胞因子的水平来增强抗肿瘤作用。

一项基于慢性细菌性骨髓炎小鼠模型的研究表明，感染 通过 调节巨噬细胞引发的先天免疫反应，增加了 TAM 的数量并抑制了小鼠肿瘤的生长。此外，巨噬细胞的消耗逆转了这些抗肿瘤反应。此外，感染上调炎性巨噬细胞的细胞因子分泌，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素 -γ （IFN-  γ ），并重新激活免疫系统对抗肿瘤反应以减轻骨肉瘤诱导的免疫抑制。虽然这些模型不能精确模拟骨肉瘤的局部炎症微环境，但这些临床前研究与上述临床数据一起，为巨噬细胞在骨肉瘤中的作用和炎症反应提供了新的认识。

首先，TAM 可以通过分泌细胞因子、生长因子和外泌体来维持细胞存活 。这些因素可能有助于激活抗凋亡程序和调节 CSC 活动。还发现巨噬细胞通过表达组织蛋白酶 B 和 S 部分地保护免受紫杉醇诱导的肿瘤细胞死亡。

其次，巨噬细胞诱导的免疫抑制也与肿瘤的化疗耐受性有关。德纳多等人。发现 CSF1R 拮抗剂 对巨噬细胞的抑制通过 CD8 + T 细胞依赖性机制提高了荷乳腺肿瘤小鼠对紫杉醇的存活率。此外，Ruffell 等人。证实 M2 型巨噬细胞分泌的 IL-10 抑制树突细胞表达 IL-12 ，从而 阻断 CD8 + T 细胞的反应 。

第三，巨噬细胞也可能影响血管化，间接调节肿瘤对化疗的敏感性。巨噬细胞中 VEGF-A 的清除导致血管生长正常化，并增强了肺癌肿瘤对环磷酰胺和顺铂等细胞毒性药物的敏感性 。

新辅助化疗反应不佳的骨肉瘤患者的肿瘤组织中浸润的 CD68 +细胞较高。此外，在化疗药物治疗后，巨噬细胞分泌IL-1β，可激活下游癌症信号通路，降低骨肉瘤对化疗药物的敏感性。

 M2 型 TAM 分泌的 CCL18 促进骨肉瘤的增殖和转移,这些效应归因于 lncRNA UCA1/Wnt/β-catenin 通路的上调。M2 巨噬细胞通过分泌基质金属蛋白酶 12（MMP-12）促进骨肉瘤的转移，基质金属蛋白酶 12 已被公认为转移相关因子并参与降解细胞外基质。TAMs促进骨肉瘤细胞环氧化酶2（COX-2）的表达，激活COX-2/STAT3轴和上皮间质转化（EMT），促进骨肉瘤侵袭和肺转移。

人类骨肉瘤细胞产生的趋化因子配体 5 (CCL5) 的增加促进了巨噬细胞的募集。骨肉瘤表达的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，也称 CCL2 ） 通过以下途径 参与巨噬细胞募集和浸润的调控MCP-1/CCR2 轴。

 M2 巨噬细胞相关细胞因子，如 IL10 和转化生长因子-β2 (TGFB2) ，并将巨噬细胞调节为促肿瘤 M2 表型。

CD47 被认为是一种“不要吃我”的信号，它与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α (SIRP α )结合，导致吞噬作用逃逸和细胞死亡 

Mifamurtide     激活巨噬细胞和单核细胞，增强杀瘤活性，抑制肿瘤生长和转移。可溶性细胞因子如 TNF-α 和 IL1-β 的诱导在 L-MTP-PE 对巨噬细胞的作用机制中起作用。

许多因素将 TAM 重新极化为 M1 样表型，例如 IFN-γ、IL-12，导致 STAT 信号通路的激活 。TLR 是抗原呈递细胞（包括巨噬细胞）表达的重要病原体识别受体。的TLR激动剂诱导M2转化为M1表型引发抗肿瘤作用。除了细胞因子和 TLR 激动剂外，还使用 抗 CSF1 和抗 CD40 等抗体来改变 TAM 极化

吉非替尼是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂， 通过 抑制巨噬细胞受体相互作用蛋白激酶 2 (RIPK2)改变肺巨噬细胞表型以阻止骨肉瘤侵袭并减少转移负担。