外泌体的体内代谢进展（内分泌及代谢疾病常见的症状和体征）

本文目录一览：

• 1、外泌体可以通过哪三种途径发挥作用？
• 2、外泌体多组学01-外泌体初识
• 3、什么是NK细胞外泌体？
• 4、失智、脑损治疗大突破！国卫院：「外泌体」应用比干细胞还好
• 5、外泌体对护肤的作用是什么？

外泌体可以通过哪三种途径发挥作用？

外泌体是生物体内广泛存在的由各类细胞释放的囊泡小体，被磷脂双分子层包裹。里面含有蛋白和RNA等多种成分，在细胞间信息传递中扮演重要角色。具有抗肿瘤免疫、促血管新生等生理功能。在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，特别是有携带肿瘤遗传信息、调节肿瘤微环境、促进肿瘤血管生成等效应。

外泌体多组学01-外泌体初识

这是2020年发表在Science上的一篇综述

其中的一幅图比较频繁的出现在各大会议的PPT中：

外泌体的产生过程涉及质膜内陷和包含腔内囊泡( intraluminal vesicles ，ILVs)的细胞内多囊泡体(intracellular multivesicular bodies，MVBs)的形成。通过MVB与质膜融合和胞吐作用，ILVs最终分泌为外泌体，直径为~40-160nm( 类比大小：一个细胞体积约等于10^6个外泌体)：

参与外泌体的起源和生物发生过程的蛋白有：

此外，外泌体生物发生途径与其他与细胞内囊泡运输相关的其他分子途径的交叉混淆了功能研究的解释：

外泌体产生的速率 ：计算外泌体产生的速率受到与任何给定细胞类型的从头产生和外部外泌体摄取相关的动态过程的挑战

外泌体具有以下异质性特征：所有这些特征的结合将有可能导致外泌体的更高层次的复杂性和异质性

围绕外泌体功能的问题主要集中在理解其成分的命运，以及它们在细胞培养系统中在受体细胞上诱导的表型和分子改变

外泌体摄取和分泌途径可能会交叉，随着时间的推移，任何由内源性和循环外泌体组成的细胞都会导致外泌体混合群体的净产生。

与外泌体摄取相关的独特机制和途径，以及外泌体对某些细胞类型的公认特异性，增加了外泌体在细胞间通信中的功能的复杂性，例子：

为了追踪生理条件下外泌体的细胞间交换，我们探索了在小鼠体内涉及各种遗传策略的体内实验：

化疗等治疗干预也可能影响肿瘤的外泌体摄取和随后的生物学反应：

蛋白质被分类为外泌体，可以选择性地诱导受体细胞中的特定信号，以调节发育、免疫反应和疾病的过程。

人类的生殖、怀孕和胚胎发育需要精确、微调和动态的细胞间通信。精液、羊水、血液和母乳都含有具有公认功能的外泌体

外泌体在免疫反应中的作用已被广泛证明。最近的工程外泌体实验表明，外泌体在诱导适应性和先天免疫反应方面具有一定的作用，支持了它们在治疗开发中的效用，并在协调免疫反应应对感染因子或癌症方面发挥了潜在作用。

来自抗原提呈细胞(APCs)的外泌体携带p-MHC-II具有抗原肽的主要组织相容性复合体II(p)]和共刺激信号，并直接将肽抗原呈递给特定的T细胞以诱导其激活。

外泌体可能在代谢性疾病的出现和心血管健康中发挥作用。研究发现，它们可以转移代谢物，并通过胰腺b细胞、脂肪组织、骨骼肌和小鼠和人类肝脏之间的外泌体miRNA交换来转移代谢物，从而促进细胞间的通信。

这些发现支持了癌细胞来源的外泌体可以改变非癌细胞的代谢，包括脂肪细胞和胰岛细胞，从而在功能上促进恶病质和副肿瘤综合征的发展

外泌体生物发生和神经元细胞分泌囊泡调节之间的交集为外泌体和神经退行性疾病发病机制之间的假定联系提供了新的见解。外泌体可参与错误折叠蛋白的清除，从而发挥解毒和神经保护功能，或参与错误折叠蛋白的繁殖和聚集，有效促进蛋白质聚集物的“感染性”，促进疾病进展。

与外泌体在其他疾病中的作用相比，癌症外泌体的研究进展迅速，外泌体与癌症的几个显著特征相关。外泌体影响肿瘤形成、生长和转移、副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)和治疗耐药性。外泌体在癌症进展中的作用可能是动态的，特定于癌症类型、遗传和阶段。

在大多数研究中，癌细胞来源的外泌体的基质细胞受体是癌相关成纤维细胞(CAFs)和免疫细胞，它们在肿瘤微环境中相互动态调节。

在多种癌症类型中，已经报道了来自癌细胞的外泌体在转移部位引起实质信号应答(parenchymal signaling response)，有效地重塑远处微环境以增强转移, 例如:

从基质到癌细胞的外泌体交换也可以调节癌症的进展和转移：

外泌体也参与了肿瘤微环境的血管生成和细胞外基质重塑，这是肿瘤生长和转移扩散的关键步骤

癌细胞脱落的外泌体可促进对各种化疗药物和抗体的耐药性

外泌体在向病变细胞传递功能性物质方面的特性有利于它们在基础水平和应用水平上作为治疗载体

外泌体存在于所有生物液体中，并由所有细胞分泌，使它们作为微创液体活检具有吸引力，并有可能通过纵向取样来跟踪疾病进展。

外泌体自身或作为药物有效载荷的载体正在积极探索作为治疗药物。与脂质体相比，注射的外泌体可以有效地进入其他细胞，并在外源性给予小鼠时以最小的免疫清除传递功能性货物。

此外，外泌体的治疗应用是有希望的，因为它们已被证明具有良好的耐受性。

什么是NK细胞外泌体？

世界上有成千上万种不同的疾病，不过所有的疾病都可以归因于身体细胞功能出现了故障。 健康并不是一种偶然，而是一种选择 ，我们每个人都可以选择健康！

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，是现代社会典型的“富贵病”之一。 Ⅱ型糖尿病(T2DM) 的病理相对I型糖尿病更为复杂，主要是胰岛β细胞功能障碍和不同程度的胰岛素抵抗，导致无法维持血糖稳态。典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即 “三多一少"症状 ，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍，最终可能发展为慢性并发症。

1、 II型糖尿病与胰岛素抵抗

现代社会物质极大丰富，各种美食不停刺激我们的味蕾，很少有小伙伴能抵挡美食的诱惑。然而随之而来的是 肥胖症 的发病率迅速升高，据统计，中国已成为肥胖人口最多的国家。而 肥胖则是Ⅱ型糖尿病的重要危险因素 。体内过多脂肪导致的游离脂肪酸会引起胰岛素抵抗，使脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性降低，并导致胰岛素信号传导失调和葡萄糖、脂肪和蛋白质的代谢紊乱 ； 随之而来的高血糖症又促使胰腺不得不分泌更多胰岛素，导致高胰岛素血症。这些因素叠加起来，最终可能导致Ⅱ型糖尿病的发生。

2、 NK细胞与胰岛素抵抗的关系

胰岛 素抵 抗 是由肥胖所引发的严重的并发症，最终会导致Ⅱ型糖尿病。肥胖引起胰岛素抵抗的一个重要原因是起源于内脏脂肪组织（visceraladiposetissue,VAT）的慢性系统性炎症。VAT炎症与促进炎症巨噬细胞在脂肪组织的积累相关，但是诱发巨噬细胞积累的免疫信号仍然未知。

来自克罗地亚里耶卡大学的研究团队发现脂肪组织内的不同表型的自然杀伤细胞（naturalkiller,NK）在肥胖应激及胰岛素抵抗过程中发挥着重要作用。研究人员对两组实验小鼠分别给与普通饮食和高脂肪饮食，发现高脂肪的饮食组的脂肪组织里有NK和干扰素γ（Interferon-γ,IFN-γ）的产生，这表明 NK在肥 胖引发的 脂肪应激和VAT炎症之间存在着关键的联系 。

研究结果表明：肥胖引起脂肪细胞中NK细胞激活受体1（NKcell-activatingreceptor1,NCR1）的配体上调；这刺激NK细胞增殖，刺激IFN-γ产生，进而引起促炎巨噬细胞的分化，产生胰岛素抵抗。NK细胞缺失，NCR1或者IFN-γ能阻止促炎巨噬细胞在VAT的积累，这会大大改善胰岛素敏感。

因此NK细胞是在响应肥胖引起的脂肪应激过程中巨噬细胞分化和胰岛素抵抗的 关键调控子 。此项研究提供了重要的理论依据，证明脂肪组织中的NK细胞及巨噬细胞，可作为治疗代谢综合症病人，及 降低Ⅱ型糖尿病进展风险的新靶点 。

3、 NK细胞外泌体：潜在新策略

自然杀伤(NK)细胞 被认为通过调节全身炎症与Ⅱ型糖尿病相关。然而，NK细胞调节胰岛素敏感性的机制仍然未知。

2021年11月30日，中国药科大学徐寒梅团队在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=18.19）在线发表题为“Naturalkillercell-derivedexosomalmiR-1249-3pattenuatesinsulinresistanceandinflammationinmousemodelsoftype2diabetes”的研究论文，该研究发现来自 瘦小鼠的NK衍生外泌体减轻了肥胖诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗和炎症。此外，瘦NK衍生的外泌体可增强胰岛素敏感性并缓解脂肪细胞和肝细胞的炎症 。MiR-1249-3p在瘦NK衍生的外泌体中显著上调，可以通过外泌体从NK细胞转移到脂肪细胞和肝细胞。 NK衍生的外泌体miR-1249-3p显著诱导细胞胰岛素敏感性并缓解炎症 。

从机制上讲，外泌体miR-1249-3p直接靶向SKOR1以调节三元复合物SMAD6/MYD88/SMURF1的形成，其通过抑制TLR4/NF-κB信号通路介导葡萄糖稳态。该研究揭示了NK衍生的外泌体miR-1249-3p在缓解胰岛素抵抗中的新作用，并为Ⅱ型糖尿病提供了一系列潜在的治疗靶点。

Ⅱ型糖尿病是代谢性糖尿病的最常见形式，特征是 高血糖（也称为高血糖症）和胰岛素抵抗 。遵循高脂肪饮食的个体特别容易患肥胖症，这显然是人类胰岛素抵抗的最常见原因。胰岛素抵抗的症状包括脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性降低，以及失调的胰岛素信号和葡萄糖、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，最终导致Ⅱ型糖尿病的平行上升。Ⅱ型糖尿病患者总是伴随着亚临床全身性低度炎症反应和脂肪组织、肝脏、胰岛、下丘脑、心脏组织和其他组织的功能障碍，最终发展为慢性并发症。

先前的研究表明， 免疫系统调节全身的代谢器官 。各种免疫细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞和NK细胞，在Ⅱ型糖尿病中起着至关重要的作用。肥胖诱导炎症，其特征是巨噬细胞浸润增加，并与巨噬细胞群从抗炎M2巨噬细胞转变为促炎M1巨噬细胞相关，在很大程度上导致肥胖引起的胰岛素抵抗。 NK细胞和巨噬细胞可以合作调节炎症 。此外，脂肪细胞上调肥胖中NK细胞激活受体(NCR1)的配体，这会触发NK细胞的增殖。事实上，NK细胞在肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗中起着关键作用。然而，NK细胞在肥胖引起的炎症中的作用和机制尚不清楚。 

外泌体是直径约30-150nm的囊泡状体 ，是细胞内体膜向内出芽形成的多囊泡，与细胞膜融合后释放到细胞外环境中。外泌体由各种类型的细胞产生，并通过运输信息货物作为细胞间通讯的介质，例如蛋白质、脂质和RNA（miRNA、mRNA、lncRNA和circRNA），在外泌体中稳定并转移。此外，外泌体可以由胰岛β细胞、干细胞和胰岛素敏感组织分泌，然后转移到代谢器官、免疫细胞和内皮细胞以维持葡萄糖稳态或通过免疫反应、氧化应激和血管生成加重胰岛素抵抗。然而，脾脏NK细胞衍生的外泌体在Ⅱ型糖尿病的发生和发展中的参与尚不清楚。

NK细胞通过控制炎症因子的释放在小鼠体内发挥抗抑郁样作用。 NK细胞衍生的外泌体miR-207减少促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α)的释放并减轻小鼠的抑郁样症状 。在这项研究中，揭示了 NK衍生的外泌体在缓解胰岛素抵抗中的新作用，并为Ⅱ型糖尿病提供了潜在的治疗靶点 。

失智、脑损治疗大突破！国卫院：「外泌体」应用比干细胞还好

脑损伤与神经退化疾病就目前科学所知是不可逆的症状，而多数神经退化疾病与脑损伤会引起失智，在台湾估计已经有超过27万的失智人口。近日国卫院使用干细胞的「外泌体」，找到治疗相关疾病的新方法。研究人员指出，外泌体不具有细胞，不会有异体排斥的问题，可说是再生医疗的一大新希望。

近年来，因为高龄、慢性病的原因，脑损伤问题越来越严重。各种程度的碰撞、不正常的生活习惯、高血压、糖尿病、长期的压力及心理疾病等，都是造成脑损伤或退化的可能因素。

不过国卫院细胞与系统医学研究所李华容副研究员团队研究发现，若对大脑受损的小鼠注射干细胞的「外泌体」，观察到受损的神经细胞可以长出突触，神经细胞的数量可以恢复到原本的6成。也就是说，这项技术颠覆了以前「神经受损无法治来喔」的困境。

有生医界贾伯斯之称的维克森林再生医学研究所所长(the Wake Forest Institute for Regenerative Medicine) Dr. Anthony Atala对这项研究表示高度期许：「期待看到这项技术在治疗脑损伤和神经退化疾病的成功发展」。

外泌体 3 大优势，再生效果不输干细胞

什么是外泌体？阳明大学生化所博士张薏雯解释，在培养干细胞的过程中，科学家就在培养基中发现了许多的外泌体在其中，就像是小泡泡一样充满在其中。

过去以为是外泌体只是细胞代谢的废弃物，不过张薏雯表示，外泌体其实有3大好处。

分子小：外泌体的平均大小，大约是在 30 ~ 100nm，属于柰米等级，因为分子小，所以有容易被吸收的特性。 脂质双层：因具有脂质双层的构造，所以与其他细胞容易相容，可对身体带来一些再生修复的作用。 传递细胞间的讯息：外泌体存在的最大功能，就是传递细胞与细胞之间的传令者，举例来说，像是当皮肤细胞出现异常情形时，就会释出外泌体，去跟其他的细胞传达需要救援的讯息，让健康的细胞到有问题的地方进行再生修复的作业。 外泌体不是细胞，好保存、不怕「异体移植」

李华容表示，近年来虽然已经有很多研究指出，干细胞有希望能修复神经系统损伤，但是根据目前的《特管办法》，病人只能用自己的细胞治疗，而且治疗方式要透过手术，还要担心身体对植入的细胞有排斥的问题。

「不过外泌体不是细胞，所以就可以避免身体排斥细胞的风险。」李华容指出。而且，细胞不容易保存，外泌体在这方面更具有优势。

外泌体是对抗发炎利器，未来有望治疗多种「不治之症」

李华容表示，身体的过度发炎反应导致身体损害，不过「抗发炎」就是外泌体的专长。这个研究显示干细胞外泌体较间质干细胞更具有促进组织再生的能力，又能避免细胞植入手术的风险及副作用，对再生医疗带来新的突破。

此系列研究已分别于2019、2020年发表于国际再生医学权威期刊《STEM CELLS Translational Medicine》，并获得国外媒体专栏报导。

李华容表示，目前干细胞外泌体的研究范围虽然仅限于治疗神经相关疾病，但未来可望用于治疗退化性疾病、组织或器官损伤、细胞缺陷、神经退化性疾病、脑与脊髓创伤、中风、学习障碍、巴金森氏症、心肌梗塞、肌肉萎缩症等疾病。

外泌体对护肤的作用是什么？

外泌体是细胞所分泌的直径为30~150nm的双层磷脂囊泡，其中含有多种miRNA、蛋白质和细胞调控因子；经研究发现，外泌体可以在细胞间进行通讯，传递生物信息和蛋白质，起到调节受体胞的作用。

通俗点来说，外泌体就像是带着由原细胞所发出的各种任务信息的“通信兵”，如“加快生产”~促进细胞新生和胶原合成；“降低成本”~降低炎症因子，修复细胞和组织老化损伤；“消除隐患”~降低皮肤基质降解，维持皮肤紧实弹性等各种信息，当外泌体将信息传递到受体细胞的时候，受体细胞就会接收这些信息并按照要求快速地行动起来，从而实现我们对受体细胞的调节和改善。

理论上任何种类的细胞都可以分泌外泌体；不过，目前在护肤领域展开研究的外泌体主要是来自人类多能诱导干细胞（IPSC）、骨髓间充质干细胞（MSC）和人真皮成纤维细胞（HDF）。

2019年8月，在美国北卡罗来纳大学所做的多项最新研究中证实：外泌体具有显著的皮肤抗老效果。