非小细胞肺癌免疫治疗原理（非小细胞肺癌免疫治疗的效果）

本文目录一览：

• 1、肺癌，免疫治疗怎么治
• 2、肿瘤免疫治疗的介绍
• 3、什么是免疫治疗？可以治疗癌症吗
• 4、非小细胞肺癌怎么治疗？

肺癌，免疫治疗怎么治

你说的是生物免疫疗法吧，肯定可以了。

所有癌症治疗方法中的免疫疗法是最无隐患的，免疫疗法是提高人体内的免疫机制来对抗肿瘤细胞，目前较有进展的就是能量激活元免疫抗癌生物疗法，免疫细胞疗法是近年来最新发展的治疗技术。

虽然这种疗法很好，然而却要根据病人的情况来决定能不能用这种方法了，不然适得其反就不好了。其实除了这种方式，还有{liu 坚持到底 癌之征程 }的方式也是可以用用的

肿瘤免疫治疗的介绍

癌症免疫疗法，是通过增强自身免疫功能以清除肿瘤细胞的技术。癌症免疫疗法可以分为四个主要类别：非特异性免疫增强剂、疫苗、过继疗法和免疫检查点抑制剂。

非特异性免疫增强剂

非特异性免疫增强剂并不专一性地针对肿瘤细胞，而是通过整体上调机体的免疫功能来获得对癌症更好的作用效果。作为最早的癌症免疫疗法，非特异性免疫增强剂早在上个世纪90年代便被应用于临床。最为常见的非特异性免疫增强剂包括白介素（Interleukins）和干扰素（Interferons）等。由于人体免疫系统扮演着识别“敌我”的功能，非特异性地上调其功能往往会造成对机体的误伤从而产生较为严重的副作用如流感样症状、皮疹、白细胞减少等，因此非特异性免疫增强剂的使用受到了局限，更多的情况下作为辅助用药与其他免疫疗法或化疗联合应用。

而癌症疫苗和过继疗法、免疫检查点抑制剂作为新兴癌症免疫疗法的代表，更为受到研究者与市场的关注。在这个领域内技术迭代日新月异，不断出现的参与者逐渐形成了群雄割据的局面，资本疯狂涌入，共同构筑起人类与癌症战场的最前线。

疫苗

目前经美国FDA（食品药品监督管理局）批准用于癌症治疗的疫苗共有四种，分别是用于预防宫颈癌的Gardasil与 Cervarix、用于预防肝癌的乙肝疫苗和用于治疗晚期前列腺癌的Provenge。

人乳头瘤病毒HPV被认为是90%以上的宫颈癌的诱因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七类亚型可通过接种九价HPV疫苗进行预防。同样地，在中国90%以上的原发性肝癌患者均为HBsAg阳性的乙肝患者，通过接种乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

与通过预防癌症相关病毒感染而“曲线救国”的预防性癌症疫苗不同，治疗性癌症疫苗Provenge是第一款真正意义上的癌症疫苗。这款疫苗通过分离患者的树突状细胞并在体外与特异性高表达于前列腺癌细胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培养，使得树突状细胞“耳濡目染”地学会识别这一特异性抗原。在输回患者体内后，树突状细胞将PAP抗原处理并呈递给T细胞，后者则找到体内表达有PAP的前列腺癌细胞并进行扑灭。

除了常规的癌症疫苗外，有部分研究者也将溶瘤病毒归为癌症免疫疗法的一个分支。原本“无恶不作”的病毒经基因改造后能够特异性地感染肿瘤细胞，通过在细胞内大量复制杀伤肿瘤，这一过程中释放出的肿瘤细胞抗原则能够引起免疫反应来强化溶瘤病毒的治疗效果。溶瘤病毒应用上最大的障碍在于其本身也是免疫系统的目标之一，因此往往需要采用瘤内注射或联合免疫抑制剂使用。而在一些处于临床早期的溶瘤病毒产品中，已经开始尝试着采用静脉注射这一常规给药途径，希望能够进一步拓展溶瘤病毒的应用前景。

过继细胞疗法

1984年，Linda Taylor来到美国国家癌症研究院，寻求治疗她所罹患的晚期转移性恶性黑色素瘤的方法。癌症免疫学家Steven Rosenberg接待了她。在分离了一部分Taylor的淋巴细胞后，研究人员将大剂量的IL-2用于刺激淋巴细胞，并把得到的淋巴因子活化杀伤细胞（LAK cell）输回到她体内。Taylor的病情逐渐稳定并恢复。

近30年来，历史也见证了过继细胞疗法从第一代的LAK疗法，经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术变革。Juno Therapeutics的CAR-T候选疗法JCAR015的I期临床结果显示，有91%的成年急性淋巴细胞白血病患者经JCAR015治疗后获得了完全缓解，尽管总生存期的延长并不显著，但所有人都对这种结合了基因工程和细胞疗法的崭新技术给予了厚望。

T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别依赖于T细胞受体TCR与肿瘤细胞表面MHC-抗原复合物的结合，而许多肿瘤细胞在不断的“进化”过程中形成了通过降低MHC表达等手段逃避T细胞识别的能力。针对这一困境，研究者们一方面通过基因突变和筛选寄希望于找到与MHC-抗原复合物具有高亲和力的基因工程TCR，另一方面试图通过让T细胞表达能绕过MHC直接结合肿瘤细胞表面抗原的受体来将T细胞“锚定”在肿瘤细胞上。这两种不同的研究方向分别催生了TCR-T和CAR-T的诞生。

TCR-T技术作为传统过继细胞疗法技术的延伸，其识别肿瘤抗原的能力依赖于表达于抗原呈递细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC），这在一定程度上限制了它在不同人群间的应用广度和整体效果。但TCR-T最大的优势在于其不但识别肿瘤细胞表面抗原，对于肿瘤细胞内的抗原同样能够通过MHC的提递而进行识别，这使得其针对的肿瘤类型相对于CAR-T要广得多。

第五代过继细胞疗法的光芒虽然耀目，但就目前而言它依然无法撼动手术、化疗和放疗在肿瘤治疗领域的统治地位。在临床试验中CAR-T同样暴露出了许多亟需改善的问题和症结，如不明原因的疾病复发、致命的细胞因子风暴等等。

单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。

PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

近年来，已有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab还被FDA批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个III期临床研究中，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。

数个临床前研究发现，阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制率提高，据此研发了抗CTLA-4 的特异性单克隆抗体。

目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗， 而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。

其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。

2014年末，Science杂志对2015年科技的重要突破做出了预测，联合免疫疗法也在其中。早在上个世纪人们就意识到，癌症远远不是源自正常细胞一个基因、一个蛋白的改变，联合疗法才是癌症治疗的关键。上海敦复医院是上海第一批开展肿瘤免疫治疗的医院，目前已经为2500人次提供了肿瘤免疫治疗，如果你有肿瘤免疫治疗需求，请联 系我 们

医药学发展的基石是生命科学，随着对肿瘤生成发展现象的研究不断深入和突破，疾病治疗手段将更加丰富多样。在不远的未来，针对高效低毒的新型肿瘤靶点的药物研发、细胞疗法的安全性和经济性改造、克服耐药性的联合用药方案以及以预防和早期发现为主的精准医疗将是癌症治疗领域最为引人关注的方向。而免疫治疗恰恰是最为有希望的关键点！

什么是免疫治疗？可以治疗癌症吗

免疫疗法有一个非常重要的问题，那就是你愿意花多少钱买一个月的命，花多少钱买一年的命 。

肿瘤免疫的定义是动员病人自体的免疫系统，去杀死肿瘤细胞从而达到治疗癌症的作用。目前应用在临床上并取得了很好效果的是如下三个方向的免疫疗法：免疫检查点阻断，CAR-T细胞治疗，肿瘤疫苗。

1）免疫检查点阻断：通过阻断免疫抑制通路，激活免疫细胞。主要靶点是PD1/PDL1通路，CTLA4通路。基本使用阻断抗体。目前最多的临床试验方案就是各种找CP，各种联用，一线使用。只要有响应的病人，获益一般超过化疗。

最大的问题，响应率不够。除了几种高响应率的疾病：霍奇金淋巴瘤（87%），黑色素瘤（40-70%），Merkel细胞瘤（56%），高MSI癌症（53%）。剩下的响应率都十分感人，非小细胞肺癌（20%），头颈癌，胃癌，膀胱及尿道癌（15%），肾癌（25%）。为什么响应率不高？不知道。有没有响应率的Biomarker？没有。这两点是亟待解决的。

小分子免疫抑制剂或者免疫调控剂的研究，今年凉了一个IDO抑制剂，和PD1抗体联用治疗黑色素瘤三期临床失败。但也不能把IDO一棒子打死，毕竟一期二期数据惊艳。可能换个适应症和给药方式结果就不一样了。靶向PD-L1和VISTA的口服小分子抑制剂CA170还在临床试验，等待三期结果。

免疫检查点抑制作用机理

2）Car-T细胞治疗。这个我之前做过详细总结，可以移步这个答案（Cool Ape：CAR-T免疫疗法是否预示着癌症将被彻底攻克？）。总而言之，Car-T的临床进展就是血液瘤，尤其是B细胞恶性肿瘤的响应率极高，很多患者能得到完全缓解。两个靶向CD19的Car-T已经上市，多个中国Car-T项目申请临床。

目前存在问题：对于血液瘤：1，一次治疗后产生耐药，解决方法多靶点Car-T；2，部分患者的T细胞扩增失败，解决方法是开发通用型Car-T，把所有TCR都敲除干净。

对于实体瘤：1，免疫抑制微环境影响了Car-T的疗效，影响T细胞扩增。现在的研究方向是和各种免疫激活疗法联用，很多公司尝试在Car-T上表达可溶性PD1之类；2，on tumor, off target毒性，现在的解决方法是开发多特异Car-T，或者装载各种开关。

3）肿瘤疫苗

HPV疫苗已经广泛应用了，这个就不说了。另外肿瘤疫苗未来最大的潜力在于应用于个体化治疗。肿瘤一个重要特征就是遗传改变的积累， 这些突变产生的肿瘤抗原多肽，可以被自体T细胞识别，是很好的肿瘤疫苗靶点。每种肿瘤都有非常特异的突变，而且每个病人之间的突变也非常不一样。所以肿瘤疫苗有可能能够成为第一个真正意义上的个体化治疗手段。已经有三个恶性黑色素瘤的个体化疫苗治疗临床试验正在进行（我个人觉得恶黑会是第一个被彻底治愈的实体瘤），前期结果证实了药效及安全性。

个体化肿瘤疫苗的治疗方案

4）其他

除了上面三个进展比较好的免疫疗法，还有很多其他尝试，比如微生物组学。肠道微生物领域这两年火到吃屎疗法都有人研究，但这并不是没有道理。除了疾病状态人体微生物组和健康差异巨大，微生物组和肿瘤免疫治疗的效果有非常明显的关系，抗生素可以很明显的降低PD1疗法的疗效，而特定的肠道微生物组的存在，预示着非常好的PD1疗效。未来微生物组在免疫疗法里面的应用，不管是诊断还是治疗，都是很有潜力的。

还有针对肿瘤相关巨噬细胞的疗法，巨噬细胞可塑性非常强，可以是抗癌的M1型，也可以是促进癌症抑制免疫的M2型，遗憾的是，肿瘤微环境中，巨噬细胞基本都是M2型。靶向肿瘤相关巨噬细胞最知名的例子应该是靶向并阻断CD47/SIRPa通路，从而促进巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬的尝试。CD47高表达在肿瘤细胞上，通过结合肿瘤浸润巨噬细胞的SIRPa，告诉巨噬细胞，“别吃我，友军”。通过CD47中和抗体阻断了之后，巨噬细胞开始攻击吞噬肿瘤细胞。最早的两个临床一期试验（实体瘤和淋巴瘤）今年应该会公布数据，根据去年年底的结果，安全性没有问题。另外一个靶向Macrophage的尝试是直接清除M2 Macrophage，比如使用CSF1R的阻断抗体，可以直接杀死M2巨噬细胞，和PD1疗法联用，临床前效果极好。临床试验还没有结论。但有报道说，清除了巨噬细胞，反而有免疫抑制性更强的mdsc细胞替代巨噬细胞浸润到肿瘤里，这就很尴尬了。

除此之外还有林林总总很多临床前的尝试，我们拭目以待。

上面我总结了几个肿瘤免疫疗法目前存在的问题，但免疫疗法其实还有一个非常重要的问题，那就是你愿意花多少钱买一个月的命，花多少钱买一年的命。免疫检查点抑制剂一年15万美金，大部分癌症只有20%响应率。诺华Car-T一个疗程47万美金，相当概率复发。1995年，使用抗癌药物延续一年寿命的成本是54000美金，到现在，这个数字是25万美金。这个问题的解决也许依赖于突破性的技术，也许依赖于整个产业链的进步，但肯定不是一朝一夕的。

非小细胞肺癌怎么治疗？

非小细胞肺癌的治疗主要包括局部治疗、化疗和药物靶向治疗的结合。但在就诊时70%左右的患者因病灶进展或因年迈等原因不能接受手术治疗，因此，要根据个体化差异综合治疗。根据传统的治疗理念，早期肺癌应该首选手术切除，手术治疗后患者的五年生存率仅为50—70%，还有30—50%的患者在五年之内会死于肺癌。

随着影像学技术的发展，包括对于病灶早期确认和周围正常组织器官的充分显示，同时随着现代放疗技术的进展，很多早期肺癌治疗的数据也在变，包括美国、日本、中国、欧洲都有大量的临床数据显示，早期肺癌因为各种原因不能接受手术治疗而选择放射治疗，结果与手术等同（五年生存率）。实际上，现代放疗除了作为不适合手术的晚期患者的无奈之选，它的优势更在于根治那些可以手术的早期癌种！正如全军肿瘤放疗中心主任，夏廷毅教授所讲，采用立体定向放疗不能手术的早期非小细胞肺癌，I期患者的3年局控率达96%，总生存率达91%；II期患者的3年局控率达93%，总生存率达64%。