结直肠癌免疫治疗（结直肠癌免疫治疗手术案例）

本文目录一览：

• 1、结直肠癌能保守治疗吗？癌症的6种治疗方式，如何选择正确的方式？
• 2、结直肠癌晚期，什么治疗方式比较好？最近比较火的免疫治疗，可以治愈吗？
• 3、转移性结直肠癌的精准治疗
• 4、肠癌的免疫治疗好吗？
• 5、结肠癌怎么治疗？

结直肠癌能保守治疗吗？癌症的6种治疗方式，如何选择正确的方式？

随着癌症发病率和死亡率的不断增长，最近关于癌症的科研投入也在不断增加，最近几年新的癌症药物以及新的癌症治疗方法不断涌现，癌症新老治疗方法并存的时代，很多结直肠癌的病人，对于如何选择正确的治疗方法，还是存在很多疑问的。

就目前而言，对于结直肠癌的治疗方法主要简单概况为：手术治疗、放射治疗、化学治疗、靶向药物治疗、生物免疫治疗、介入治疗、中医中药治疗等。其中，手术、放射和化学治疗依然是治疗癌症的三把斧。

结直肠癌治疗方式

1，手术治疗适合小部分结直肠癌病人

手术治疗是很多癌症的首选方法，但是一般针对于早期的癌症而已。对于早期结直肠癌的治疗，依然首选手术治疗，因为早期的肿瘤还比较小而且侵犯范围比较局限，一般通过手术切除肿瘤就能得到治疗效果。但是，如果肿瘤继续浸润的话，则有可能需要将部分结直肠切除或者是切除全部的直肠系膜。

手术治疗方法可以分为根治性和姑息性两种方式，不过每个结直肠癌病人的具体手术措施还是因人而异的，取决于肿瘤的部位以及浸润范围，然后由医生和病人进行沟通后决定。

2，放化疗辅助治疗结直肠癌

放化疗治疗方法是临床上常见的癌症治疗手段，也是目前治疗结直肠癌常见的辅助治疗手段。

放疗常用于辅助治疗或者是姑息治疗当中，对于一些不耐受手术或者有强烈保肛意向的结直肠癌病人，可以尝试根治性放疗或放化疗的治疗方法。

而化疗则可以贯穿手术前中后的三个阶段作为辅助治疗，提高手术的效果，并且可以预防转移以及复发。

3，靶向药物在临床上最为常见

靶向治疗因为毒副作用低、服用方便等特别，目前在临床上的使用比较频繁，主要是针对肿瘤靶点并进行杀灭癌症细胞的一种手段。

4，新型治疗方法：生物免疫治疗

生物免疫治疗是最近比较“火”的一种治疗手段，也有不少针对性的免疫药物开始上市，所谓的生物免疫治疗，其实就是药物通过增强或者是“唤醒”结直肠癌病人的免疫机能，从而抑制或者杀伤肿瘤细胞的一种新型的治疗方法。

5，介入治疗存在局限

介入治疗的选择就目前而言，还是具有一定的局限性，对于发生了肝脏转移的结直肠癌，可以选择射频消融、微波治疗、冷冻治疗等方法。

6，中医中药辅助治疗

中医中药在临床上的使用并没有得到广泛的普及，但是中医中药是可以在结直肠癌的治疗当中起到整体调节作用的，能与其它的治疗方法联合，从而起到协同作用。

虽然目前治疗结直肠癌的方法有多种，能够选择的药物也有不少，但是每个结直肠癌病人的治疗方案还是有一定的个体化差异的，所以每个病人应该如何治疗，还是应该由专业人士根据病人的具体情况，针对性的制定合理的治疗方案。

结直肠癌晚期，什么治疗方式比较好？最近比较火的免疫治疗，可以治愈吗？

晚期结直肠癌主要是指那些肿瘤较大周围侵犯或者有远处转移而不能进行根治性手术的患者。对于晚期结直肠癌的治疗方法是要根据具体情况来说的，那些没有合并出血、梗阻、穿孔等并发症的晚期结直肠癌患者，应该考虑进行化疗、放疗以及靶向药物等综合治疗，以期能够缩小肿瘤、延缓肿瘤的进展，一些效果比较好的可能还能转化为可根治性切除。而对于那些合并有梗阻、穿孔或出血的情况的话，还是应该进行手术治疗，将肿瘤姑息性的切除，然后行肠吻合或造瘘术，术后再进行化疗、放疗等辅助治疗。

而对于那些体质比较差的晚期结直肠癌病人，因不能耐受手术或放化疗，可能仅能够进行姑息性的对症治疗，如进行营养支持的治疗，对于疼痛比较明显的进行止痛治疗。晚期结直肠癌患者的预后都不好，我们能做的就是尽量的减轻患者的痛苦，提高患者最后生存期的生活质量。所以我们对结直肠癌患者应尽量做到早发现、早治疗，尽量改善患者的预后。

转移性结直肠癌的精准治疗

引言

在全球范围内，结直肠癌发病率位居第三位，死亡率位居第二位。

在我国，结直肠癌发病率已跃升至第二位，死亡率位居第五位。

自1960年代至今，5-FU（5-氟尿嘧啶）联合奥沙利铂或伊利替康的化疗方案，一直是转移性结直肠癌治疗的基石。

近些年，抑制血管新生的药物（如抗VEGF单抗，贝伐珠单抗），抗EGFR单抗（如西妥昔单抗），逐渐获批与化疗联合，用于转移性结直肠的一线和二线治疗。

此外，三氟尿苷/替吡拉西（TAS-102）、瑞格菲尼、呋奎替尼用于三线治疗和挽救治疗。

如何根据结直肠癌的分子生物学特征、肿瘤位置、既往治疗、患者状态等因素进行精准治疗，对转移性结直肠癌的治疗至关重要。

下面，我们一起来了解一下结直肠癌如何精准治疗，使患者获益最大化。

01 手术治疗

对于发生肝转移或肺转移的结直肠癌患者，经外科评估后，如果可以手术切除，进行手术切除。

对于潜在可手术切除的转移性结直肠癌患者，进行转化治疗（conversion therapy）后，约40%的患者可以进行手术。然而，手术后仍有75%的复发率。

转化治疗没有明确的标准治疗方案，通常是：

A. 对于RAS 基因野生型患者，双药化疗（FOLFOX/FOLFIRI）+ EGFR抗体（西妥昔单抗）。

B. 对于RAS基因突变和右半结肠癌患者，双联或三联化疗（FOLFOXIRI）+VEGF单抗（贝伐单抗）。

02 一线治疗

大多数转移性结直肠癌的标准一线治疗方案，是两种不同组合的双药化疗：

A. 氟嘧啶（5-FU/亚叶酸）+ 伊立替康，即FOLFIRI组合

B. 5-FU/亚叶酸或卡培他滨 + 奥沙利铂，即FOLFOX或CapOX

两种化疗的疗效相当，只是不良反应有所不同。联合伊利替康的化疗组合胃肠道不良反应发生率更高，而联合奥沙利铂的化疗组合易导致严重的周围神经病变。

化疗3药联用，比如 FOLFOXIRI，可能比2药联用疗效更好，但副作用也更大。适用于没有严重合并疾病，或急需缩小肿瘤体积的患者。

在转移性结直肠癌的一线治疗中，为了更进一步增强疗效，化疗常与EGFR单抗，如西妥昔单抗，或VEGF单抗，如贝伐单抗，联合治疗。

EGFR单抗用于RAS 基因和BRAF基因均为野生型的左半结肠癌患者，方案为：化疗双联（FOLFOX/FOLFIRI）+ EGFR单抗（西妥昔单抗）。

VEGF单抗没有生物标志物作为用药指导，通常用于RAS基因突变患者，方案为：双联或三联化疗（FOLFOXIRI）+VEGF单抗（贝伐单抗）。

另外，病变的发生位置对治疗方案的选择也有影响。

位于右半结肠（盲肠、升结肠和横结肠）的结直肠癌通常具有特定的组织学和分子特征： 低分化、高粘蛋白表达、BRAF突变和MSI，总体预后相对较差 。

由于EGFR单抗对右半结肠癌患者未显示获益， 无论是否伴RAS突变，右半结肠癌患者的一线治疗不联合使用EGFR单抗，而是使用VEGF单抗 。

03 维持治疗

如表1所示，在一线诱导治疗后，由于化疗毒性较大，对治疗有反应但不能进行切除的患者，通常在4-6个月内转为维持治疗。

与停药相比，5-FU联合贝伐单抗的维持治疗，患者能够获得PFS（无进展生存）获益。

04 二线治疗

一线治疗疾病进展后，大部分患者不得不接受二线治疗，以延长生存期。

二线治疗方案的选择，取决于病人和疾病情况，以及一线治疗的方案。

关于单抗治疗，一线接受过EGFR单抗治疗的患者，通常在二线转为抗血管生成药物---贝伐单抗。

在一线治疗中使用贝伐单抗，二线治疗更换化疗方案后，仍可以继续与贝伐单抗联用。

对于RAS野生型的患者，二线治疗中应用抗EGFR单抗单药或与化疗联合都有治疗作用。然而，如果一线已经使用EGFR单抗，二线治疗不建议继续使用，而是改用贝伐单抗。

另外，与一线治疗的建议一致，右半结肠癌患者在二线治疗不建议使用抗EGFR单抗进行治疗。

05 三线和四线治疗

二线进展后的三线和四线治疗，主要包括核苷类药物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）、多酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼和呋奎替尼。

有临床研究显示，TAS-102与贝伐单抗联合使患者获益，因此也可以考虑在后线治疗中二者联用。

06 免疫治疗

在化疗和靶向治疗之外，免疫治疗已经成为转移性结直肠癌治疗的第三个重要选择。

约5%的转移性结直肠癌患者携带MSI-H/dMMR的患者。这部分患者可以选择PD-1单抗治疗。

研究显示，PD-1单抗帕博丽珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）的治疗反应率（ORR）分别达到40%和31%。

当CTLA-4单抗（伊匹木单抗，尚未在中国获批上市）与纳武单抗联用，疗效进一步改善，治疗反应率（ORR）达到55%，疾病控制率（DCR）80%，12个月生存率85%。

基于以上数据，FDA已批准CTLA-4单抗联合PD-1单抗用于携带MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线和后线治疗。

对于大部分（95%）不携带MSI-H/dMMR的患者，仅仅使用免疫检查点抑制剂的疗效不显著。对这部分患者，不少临床研究正在尝试免疫检查点抑制剂与其他药物的联合治疗。

不同的联合方式如下图：

07 EGF/MAPK通路小分子抑制剂

结直肠癌EGF/MAPK通路分子发生突变很常见。最常见的突变分子是KRAS、NRAS和BRAF。

下图是针对MAPK信号通路突变的单抗药物和小分子药物。

下图中的一部分药物，如ADC药物（T-DXd和T-DM1）、MEK抑制剂（Binimetinib和Trametinib）、PI3K抑制剂（Alpelisib）等尚未获批用于晚期结直肠癌的治疗，目前处于临床试验阶段，或理论上对晚期结直肠癌有潜在治疗作用。

（1）靶向HER2过表达的治疗

据报道，HER2过度表达的频率在乳腺癌中为20-25%，在胃食管腺癌中为10-15%，但只存在于约3-5%的结直肠癌患者。

在有条件的情况下，对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态检测。

靶向HER2（ERBB2）的单抗和小分子药物对于乳腺癌和胃癌已经是标准治疗的一部分。目前正在逐渐扩展至结直肠癌的治疗。

RAS野生型-HER2过度表达的结直肠癌患者预后不良，且对EGFR抗体治疗有耐药性。这就为靶向HER2过表达结直肠癌的治疗提出了必要性。

一项II期临床试验，探索了曲妥珠单抗（Trastuzumab，靶向HER2的单抗）联合拉帕替尼（lapatinib，小分子HER2抑制剂），对标准治疗（包括西妥昔单抗）耐药结直肠癌患者的疗效。HER2激活（扩增、过表达、激活性突变）亚组患者的治疗反应率（ORR）达到38%，无进展生存期（PFS）5.6个月。说明针对HER2激活的靶向治疗能使患者临床获益。

目前，靶向HER2过表达的ADC（antibody-drug conjugate，抗体偶联药物）药物，如图2中的T-DXd和T-DM1，也初步显示能使结直肠癌患者获益。

因此，靶向HER2治疗，对标准治疗无效的RAS野生型结直肠癌是一种可行的治疗选择。

（2）靶向BRAF突变的治疗

BRAF突变发生在5-10%结直肠癌，主要是V600E型。

BRAF V600E突变结直肠癌的典型特征是： 右结直肠癌、肿瘤分化不良、腹膜转移和DNA高甲基化和微卫星不稳定（MSI） 。

由于BRAF V600E突变结直肠癌的治疗反应性差，且预后不良，一线治疗通常采用3药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐单抗。

在二线治疗，BRAF V600E突变常与MSI-H并存。如果检测到存在MSI-H，优先使用免疫检查点抑制剂进行治疗。

对于无MSI-H的BRAF-V600E突变患者，欧盟药监局批准康奈非尼（Encorafenib）联合西妥昔单抗作为二线治疗方案。

（3）其他突变抑制剂

NTRK基因融合在结直肠癌非常罕见，发生率约为0.35%。

对于一线和二线标准治疗后进展，经检测发现NTRK基因融合突变的患者，可以使用靶向NTRK的拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼（ entrectinib）进行治疗。

RAS突变和TP53突变虽然在结直肠癌更常见，但由于二者分子结构和功能特性的特殊性，开发抑制剂药物难度很大。

目前有两种针对KRAS G12 C突变的抑制剂：Sotorasib和Adagrasib，早期临床试验显示对晚期结直肠癌的治疗反应率（ORR）分别为7.1%和22%。

总结

近年来，转移性结直肠癌的治疗有了很大的改善。

采用最新化疗和靶向治疗方案进行转化治疗，一部分转移性结直肠癌患者获得手术切除转移灶的机会，甚至被治愈。

对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者，根据基因突变（RAS/RAF/MSI）类型和临床特征（病灶处于右半结肠还是左半结肠，以及患者身体状况）选择不同的治疗方案，明显优化了治疗效果。

对生物标记物，如dMMR/MSI-H、HER2扩增、BRAF V600E突变和NTRK 融合，进行检测，进一步使患者获得精准治疗的机会，从相应的免疫治疗或靶向治疗中获益（表2）。

然而，转移性结直肠癌的精准治疗还有很大的提升空间，还需要开发出更多的生物标记物和对应的精准治疗药物。

参考文献

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[2] Landscape of Immunotherapy Options for Colorectal Cancer: Current Knowledge and Future Perspectives beyond Immune Checkpoint Blockade. Life 2022, 12, 229.

[3] HER2 targeted therapy in colorectal cancer: New horizons. Cancer Treat Rev.2022 Feb 22;105:102363.

[4] CSCO 结直肠癌诊疗指南 2020

肠癌的免疫治疗好吗？

肿瘤免疫治疗是一种创新的癌症治疗方式，并不直接攻击癌细胞，而是通过人体自身免疫系统来抗击肿瘤。在结直肠癌领域中，目前最热门的免疫治疗药物的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂，他们通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，重新开启人体自身免疫系统来对抗癌症。此外，在治疗结直肠癌时，临床上还常用胸腺法新，也就是胸腺肽α1，这是一种免疫调节剂，是通过激活人体T细胞、NK细胞和DC细胞，提升机体的主动免疫力，杀灭肿瘤细胞和病原体，可以帮助肠癌患者以及所有肿瘤患者，激活机体免疫力，对肿瘤和抵御感染性疾病都有很好的治疗作用。

结肠癌怎么治疗？

1.手术治疗：是根治结、最佳的结肠癌的治疗方法，凡适合手术的患者，应及早行手术切除治疗。

2.化学药物治疗：大肠癌根治术后，仍有50%的病例复发和转移，因此术前、术后化疗有可能提高根治术后5年生存率。抗癌药物首选氟脲嘧啶，其次为丝裂霉素和阿霉素。

3.放射治疗：术前放疗，可缩小肿瘤，提高切除率，术后放疗，可杀死残留的肿瘤细胞。单纯放疗，仅用于晚期直肠癌病例，有止血，镇痛、延长存活期的作用，这就是结肠癌的治疗方法。

4.内镜下治疗：对于早期粘膜层癌，可内镜下切除，晚期肿瘤，可在内镜下放置支架，以防狭窄及梗阻。

5.中医中药治疗：可作为辅助及支持结肠癌的治疗方法，改善症状，延长生存期。